替格瑞洛中国临床证据
不同剂量替格瑞洛在心肌梗死患者PCI术后的应用进展[1]
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不同剂量替格瑞洛在心肌梗死患者PCI术后的应用进展[1]摘要：心肌梗死是临床常见的心血管疾病，若不及时治疗患者可因此死亡。
经皮冠状动脉介入治疗是治疗心肌梗死的重要手段，但患者术后可能会出现血管壁损伤与炎症反应，一旦发生极有可能诱发心血管不良事件。
替格瑞洛是临床常用抗血小板药物，具有降低PCI术后血栓性心血管事件发生率的作用。
但使用剂量存在一定争议。
本文拟对心肌梗死患者PCI术后采用不同剂量替格瑞洛治疗的临床研究进展进行阐述，为该病患者的治疗、后续并发症的预防提供相应理论支持。
关键词：不同剂量；替格瑞洛；心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗心肌梗死患者接受PCI治疗后虽可获得显著的临床疗效，但术后可因凝血功能出现反跳性亢进，造成血管内皮损伤，不仅对目标血管再通造成影响，还可造成严重的心血管不良件。
所以，患者在PCI围术期内给予相关药物防止血小板异常变化是提高治疗效果与促进患者预后的主要方式。
替格瑞洛是一种高效的抗血小板药物，具有良好的抗血小板治疗效果，但其实际用药剂量存在较大争议。
替格瑞洛在PCI术后给予患者服用可保障其冠脉血流重组，减少炎症反应，降低血小板活化，防止心肌细胞凋亡，减少PCI造成的内皮损伤，促进患者康复。
研究[1]表明，亚洲黄种人群体采用替格瑞洛进行治疗后效果明显优于白种人，因此亚洲各国学者对替格瑞洛的应用剂量开始进行分析研究。
基于此，本文主要对近年来不同剂量替格瑞洛治疗心肌梗死患者PCI术后的研究进行综述，以期为该病患者的治疗康复提供帮助。
1替格瑞洛的药理机制1.1替格瑞洛的药理特性替格瑞洛是一种全新的、直接的、可逆的口服P2Y12受体拮抗剂药物。
这主要是替格瑞洛对二磷酸腺苷诱导的血管平滑肌细胞收缩具有良好的抑制作用，可帮助栓塞的血管痉挛实现通畅，同时有利于栓塞时心肌的再灌注。
替格瑞洛可防止红细胞对腺苷的大量摄取，避免因腺苷缺乏造成心律失常、心肌损伤等现象[2]。
1.2替格瑞洛的药物动力学与药效学特点在我国健康人群中，该药物的平均达峰时间为2h，半衰期为10.9~14.9h，活性代谢物为AR-C12910X。
替格瑞洛片评估报告
替格瑞洛片评估报告前言血小板活化的复杂机制为急性冠脉综合征(ACS)患者的药物治疗提供了最佳靶标。
当前临床中常用的抗血小板药物，除了阿司匹林之外，还包括噻吩并吡啶类药物，即氯吡格雷和普拉格雷(国内未上市)，但是这类药物在临床使用过程中均存在一些局限性。
作为新一代抗血小板药，替格瑞洛从上市之初就获得广泛的关注。
原研公司阿斯利康也对其投入了极大的精力，不断去拓展和摸索其新的用法用量。
随着替格瑞洛核心专利保护期临近，本品到了最佳开发时间。
本文将对本品从临床和市场两个不同的角度对本品进行分析。
临床部分1.氯吡格雷/替格瑞洛基础信息差异比较2. 临床试验结果概述该章节概述了三项由原研公司开展的研究：ONSET/OFFSET、PLATO和PEGASUS-TIMI54。
2.1 ONSET/OFFSET研究比较替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板作用的起效和停药后消退广泛特性的研究-ONSET / OFFSET研究：共纳入稳定性冠心病患者123例，均接受ASA治疗，随机分为替格瑞洛(180mg负荷，90mg一天2次维持)、氯吡格雷(600mg负荷，75mg/天维持)或安慰剂组，治疗6周。
通过血小板功能检测观察2种药物的起效特点，结果显示：服药后30分钟，替格瑞洛的血小板聚集抑制率(IPA)显著高于氯吡格雷(41％vs.8％)，与600mg氯吡格雷服药后2小时的IPA相当。
提示替格瑞洛起效更快，这也为替格瑞洛较氯吡格雷更适用于急诊提供了循证医学证据。
2.2 PLATO研究头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性冠脉综合征(ACS)中应用的研究-PLATO(抑制血小板与患者转归)研究：在有或没有ST段抬高的ACS病人中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率(12个月后9.8％vs.11.7％，P<0.001)，而不增加总的严重出血发生率，但增加非操作相关性的出血发生率，而且文献报道指出该试验中氯吡格雷的致命性颅内出血风险仅为替格瑞洛的1/10，即替格瑞洛较氯吡格雷更加有效但出血风险更高。
替格瑞洛的临床合理应用
前言/PREFACE
冠心病可引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死，是一种猝死 率高、危害严重的心血管疾病。规范的冠心病管理是改善预后和降低死亡率的基 础，而抗血小板治疗是冠心病管理的关键。
替格瑞洛是一种新型抗血小板药，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研 究表明，替格瑞洛可显著改善急性冠脉综合征（ACS）患者的预后，已被多国推 荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物。
替格瑞洛的作用特点
12
临床用药监护
警惕服药期间尤其是联用一种或多种可引起心动过缓药物的患者引起缓慢性心律失常的风险。 替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，患者（尤其是年龄≥75岁、中度/重度肾损害和联用 ACEI/ARB治疗的患者）需在治疗一个月后进行肾功能检查。 对既往有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应警惕其可能引起的尿酸升高、痛风发作风险。
替格瑞洛的作用特点
7
药理作用及机制
替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶类化合物，替格瑞洛不经代谢本身就 有抗血小板活性，且其主要代谢产物也能可逆性地与血小板P2Y12 受体相互作用，抑制ADP阻断信号传导和血小板活化，共同起到抗 血小板聚集的作用。 服用负荷剂量替格瑞洛2小时后即可出现最大血小板抑制作用，并 可持续至少8小时。
中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会. 替格瑞洛临床应用中国专家共识. 中华心血管病杂志, 2016, 44(2):112-120.
替格瑞洛的临床应用建议
15
非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者
NSTE-ACS包括不稳定性心绞痛和NSTEMI，两者发病机制和临床表现相似，而严重程度有所 不同。对于此类患者，应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略。 临床应用建议： 对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入诊治的患者，应尽快给予替格瑞洛(负荷剂量180mg， 维持剂量90mg，2次/d)； 对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛(负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d)； 替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，能够抑制凝血酶的活性，从而降低血栓形成的风险。
近年来，替格瑞洛在临床应用中得到了越来越广泛的关注，本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行综述。
一、替格瑞洛的药理学特点替格瑞洛是一种口服抗凝药物，属于凝血酶抑制剂。
它是由葡萄糖酰胺合成的小分子化合物，能够与凝血酶结合并抑制其活性。
替格瑞洛的作用机制与华法林等传统口服抗凝药物不同，它不需要反复监测凝血酶时间，也不容易产生出血等副作用，因此更容易被患者接受。
二、替格瑞洛在急性冠脉综合征中的应用急性冠脉综合征是指冠状动脉血流动力学障碍所导致的急性心肌缺血，包括心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。
替格瑞洛可以作为急性冠脉综合征的治疗药物，可以起到抗凝、抗血小板和溶栓的作用，从而减少心肌梗死和死亡的风险。
一项名为ATLAS ACS 2-TIMI 51的大型随机对照试验显示，替格瑞洛能够显著降低急性冠脉综合征患者的死亡率、心肌梗死率和缺血再发症的风险。
与安慰剂相比，替格瑞洛治疗组的死亡率降低16%，心肌梗死率降低25%，缺血再发症率降低35%。
因此，替格瑞洛已经被美国FDA批准用于急性冠脉综合征的治疗。
房颤是一种常见的心律失常，容易导致栓塞和卒中等严重后果。
替格瑞洛可以作为房颤的治疗药物，通过抑制凝血酶的活性来降低患者的血栓形成风险。
名为ARISTOTLE的大型随机对照试验显示，替格瑞洛能够与华法林相比，在预防房颤患者中的血栓形成和卒中方面具有更好的效果，并降低了出血风险。
因此，替格瑞洛已经被美国FDA批准用于预防房颤患者的中风。
五、替格瑞洛的不良反应尽管替格瑞洛在临床应用中效果显著，但仍然会产生不良反应。
最常见的不良反应是出血，特别是消化道出血。
其他不良反应包括头晕、恶心、胃肠道不适、皮疹等。
六、替格瑞洛的注意事项替格瑞洛是一种处方药物，需要在医生的指导下使用。
患者在使用替格瑞洛期间应该定期进行血常规和肝功能等检查，以便及时发现不良反应。
中医辨证治疗替格瑞洛致呼吸困难2例报道
中医辨证治疗替格瑞洛致呼吸困难2例报道替格瑞洛是一种用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支气管哮喘的药物，能够缓解呼吸困难、咳嗽和胸闷等症状。
有些患者在服用替格瑞洛后仍然出现呼吸困难等不适症状。
中医辨证治疗在这些情况下能起到很好的辅助作用。
下面将介绍两例患者在中医辨证治疗下取得的显著疗效。
患者1，男，68岁，因慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴有急性发作入院。
主要症状为咳嗽、咳痰、气促，加重时出现呼吸困难，特别是在活动或夜间加重。
经体格检查及相关检查诊断为COPD急性加重期。
患者自知病情后，在医生的指导下长期口服替格瑞洛缓释片治疗，但是在平时活动和夜间仍然出现明显呼吸困难，影响睡眠和日常生活。
在中医辨证治疗下，患者被诊断为肺气虚证。
中医认为肺主呼吸，气为生命之源，肺气虚会引起气虚不足，导致呼吸不畅，气促等症状。
针对患者的症状特点，中医医师给予了补肺益气、清热化痰的中药治疗，配合针灸调理。
经过两周的中医辨证治疗，患者的症状明显改善，呼吸困难减轻，咳嗽、咳痰明显减少。
在继续服用替格瑞洛的情况下，患者的生活质量得到了显著提高，不再受到呼吸困难的困扰。
患者2，女，54岁，因支气管哮喘急性发作入院。
主要症状为哮鸣音、胸闷、呼吸困难，严重时出现气促甚至发绀。
患者在平时出现气促症状，特别是在运动或情绪激动时更为严重。
患者已经长期口服替格瑞洛治疗，但是症状仍然未能得到有效控制。
中医辨证治疗发现患者为痰瘀阻肺证。
中医认为痰液滞留在肺部会导致呼吸道阻塞，出现呼吸困难等症状。
中医医师给予了化痰平喘、活血化瘀的中药治疗，配合中药艾灸疗法。
通过以上两例患者的治疗经过，我们可以看出，在替格瑞洛治疗期间，中医辨证治疗能够显著改善患者的呼吸困难症状，提高患者的生活质量。
中医辨证治疗以其独特的理论和疗法，为现代医学提供了一种有益的辅助治疗方式。
希望通过更多的临床实践和科学研究，能够为更多患者提供中医辨证治疗的机会，使患者能够获得更加全面和有效的治疗。
替格瑞洛中国临床证据(20161120)
治疗24h后患者血小板反应情况
250
P<0.05
200
212.58
150
100
50
44.38
0
高剂量氯吡格雷 替格瑞洛
治疗24h后血小板高反应性患者比 例
100
62.5%
50
0
0
高剂量氯吡格雷 替格瑞洛
P2Y12反应单位 （PRU）
血小板高反应性 患者比例（%）
Pan Li,et al. Scientific Reports,2015 Sep 9;5:13789. doi: 10.1038/srep13789
CIT 2016
研究结果：PLATO-定义的出血事件发生率
出血严重程度
总体主要出血
• 威胁生命/致死
致死 威胁生命
• 其他主要出血
主要 & 小出血
• 小出血
主要 & 小出血 & 轻微出血
• 轻微出血
CIT 2016
出血患者数
出血事件数
27 (1.3%)
• 17 (0.8%)
4 (0.2%) 13 (0.6%)
CIT 2016
全部事件
68(3.4%) 2(0.1%) 0.4% 2.3% 0.1%
主要心血管事件
终点
CV死亡/ MI / 卒中(主要心血管事件) CV死亡 MI 卒中
发生事件的患者数 总体事件数
85(4.2%)
94
50 (2.5%)
50
19 (0.9%)
21
23 (1.1%)
23
CIT 2016
2014年心血管疾病住院总费用
133.75亿元 年均增长32.02%
P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的临床应用
P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的临床应用丁玲岩;马志芳【摘要】替格瑞洛是新型P2Y12受体抑制剂.与氯吡格雷相比,替格瑞洛抗血小板作用更快速、强效及可逆,且血小板抑制作用不受肝脏CYP2C19基因多态性的影响.对于氯吡格雷无反应或低反应的患者,替格瑞洛能够更有效地防止不良事件的发生.替格瑞洛应用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者安全有效.该文主要介绍替格瑞洛的临床应用背景、药效学和药动学、临床效应及临床应用的进展.【期刊名称】《国际心血管病杂志》【年(卷),期】2016(043)001【总页数】4页(P35-38)【关键词】P2Y12受体抑制剂;替格瑞洛;冠心病【作者】丁玲岩;马志芳【作者单位】251700 滨州市中心医院心血管内科;251700 滨州市中心医院心血管内科【正文语种】中文作者单位：251700 滨州市中心医院心血管内科血小板的激活和聚集在动脉粥样硬化斑块破裂后的血栓形成及进展中起重要作用[1-2]。
阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前及术后抗血小板的指南性治疗。
然而，氯吡格雷起效慢，在急诊PCI中应用受限。
氯吡格雷对血小板活性的抑制效应个体差异大，研究显示4%~38%的患者存在氯吡格雷抵抗。
1/3的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不达标。
氯吡格雷与P2Y12受体的结合呈不可逆性，停药后需待新的血小板生成后才能恢复血小板功能。
血小板活性持续增高与冠心病再缺血事件风险增加和不良临床预后相关[6-7]。
替格瑞洛为新型P2Y12受体抑制剂。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛有以下特点：(1)结构上不是非噻吩吡啶类，而是环戊基三唑并嘧啶化合物；(2)本身具有活性，可直接与P2Y12受体结合，且呈可逆性。
替格瑞洛是一种非前体药物，本身即为活性状态，直接作用于P2Y12受体，起效迅速。
口服后经血液循环到达肝脏，在肝脏细胞色素酶CYP3A4及CYP3A5的作用下转化生成代谢产物AR-C124910XX和AR-C133913XX。
替格瑞洛——药物特点及重要研究概述
PAR-1抑制剂 • Vorapaxar • Atopaxar
凝血血酶
P2Y1受体抑
制剂 • A2P5P • A3P5P • MRS2179 • MRS2279 • MRS2500
P2Y12受体抑制剂 • 噻氯匹定 • 氯吡格雷 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格雷洛 • Elinogrel
血血栓素A2 TPα-R
氯吡格雷：抗血血小小板作用用变异大大， 受多种因素影响
• 氯吡格雷治疗的患者中，25% (高高达50%)患者存在治疗中血血小小板
高高反应性(HTRP) • 氯吡格雷反应变异性与多种因素相
关，包括临床因素、基因多态
性、药物相互作用用
临床因素
• 年龄 • 糖尿病 • ACS • BMI • LVF降低 • 肾衰 • 炎症
*
40
* 41%
38%
20
8% 0
0 0.5 1 2 4 8 24
起效时间(小小时)
末次维持剂量 90mg bid 75mg qd
**
*
替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷 (n=50) 安慰剂 (n=12)
*P<0.0001 †P<0.005 ‡P<0.05
‡
6周 维持
0 2 4 8 24 48 72 120 160 240 失效时间(小小时)
FDA Plavix PRESCRIBING INFORMATION 2013.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
替格瑞洛 vs. 氯吡格雷 抗血血小小板作用用更快更强
血血小小板聚集抑制 (IPA, %)
100
负荷剂量 80 180mg
600mg 60
替格瑞洛相关的呼吸困难
研究纳入上海交大附属新华医院1200例行PCI的患者，分为氯吡格雷组600例和替格瑞洛组600例，观察口服负荷剂 量药物后2、24、48h 血小板聚集抑制情况
张志华, 等. 中国介入心脏病学杂志，2015；8（23）：45-49
替格瑞洛具有 抑制P2Y12受体和腺苷摄取的双重作用机制
红细胞
ENT-1 腺苷
• 而PLATO亚组分析的结果指出，出现替格 瑞洛相关呼吸困难的患者同样可以从替格 瑞洛的治疗中获益，不会影响患者预后。
替格瑞洛相关呼吸困难的诊断
• 呼吸困难是ACS患者的常见症状，患者也 可能因心力衰竭、肺部感染或β受体阻滞剂 的不良反应等引起呼吸困难加重。
• 因此，替格瑞洛相关呼吸困难的诊断为排 除性诊断，只有在排除了各种引起呼吸困 难的原因，并且确认与服用替格瑞洛有明 确的因果关系后才能做出诊断。
血小板聚集抑制率（%）
中国ACS患者后羿研究：与氯吡格雷相比， 替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集
替格瑞洛组 IPA为氯吡格
雷的4.9倍
P<0.0001
P=0.0021
68.4
P<0.0001
78.0
P<0.0001
79.4
替格瑞洛（n=28）
P=0.0396
8.0
48.2
25.0
27.4
26.0
5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012; 17:164-172. 6.Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010; 104:609-617. 7.Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61:723-727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013; 19:5121-5126. 9. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志， 2016；44（2）：1-9
替格瑞洛治疗急性冠脉综合征时引起缓慢性心律失常患者的临床进展分析
综述与进展替格瑞洛治疗急性冠脉综合征时引起缓慢性心律失常患者的临床进展分析韦联章，韩国桥，龙超温，邹梅，罗莉芳，刘春秀 （广西凤山县人民医院，广西凤山 547699）摘要：替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，被国内外多个指南推荐为冠心病一线治疗药物，该药物治疗效果和安全性已得到血小板抑制研究的证实，故广泛用于治疗急性冠脉综合征。
随着药物的不断应用，临床发现急性冠脉综合征患者使用替格瑞洛治疗时出现缓慢性心律失常不良反应，虽发生率低，但若出现缓慢性心律失常可增加患者病死风险。
对此，文章对近年来有关替格瑞洛治疗急性冠脉综合征患者引起缓慢性心律失常的相关研究进展进行总结，从患者缓慢性心律失常发生率、发生机制、危险因素、治疗干预及预后等方面进行阐述。
关键词：替格瑞洛；急性冠脉综合征；缓慢性心律失常急性冠状动脉综合征是临床常见的一种冠心病，以冠状动脉粥样硬化斑块破裂作为病理基础，伴继发不完全或完全闭塞性血栓形成。
急性冠状动脉综合征病情严重，多见于老年人或具有慢性疾病患者，该疾病临床为胸闷、发作性胸痛等，可导致心力衰竭、心律失常，甚至猝死。
对急性冠状动脉综合征患者，临床主要采用抗血小板药物治疗，替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，不需要经肝脏代谢激活，起效快，相比于氯吡格雷，该药物显著降低急性冠脉综合征患者猝死率[1]。
欧洲心脏病协会指南指出，在不能接受替格瑞洛治疗的情况下才能使用氯吡格雷。
替格瑞洛治疗过程中也会出现不良反应，常见有鼻出血、呼吸困难、尿酸升高、心动过缓等，其中缓慢性心律失常发生率较低，若发生缓慢性心律失常很可能造成患者死亡，有研究[2]指出，缓慢性心律失常是冠心病患者服用替格瑞洛治疗早期停药的主要原因。
1缓慢性心律失常发病机制1.1 自主神经功能紊乱替格瑞洛治疗急性冠脉综合征过程中可快速移植二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，但也影响腺苷水平，通过促进三磷酸腺苷释放，使细胞外腺苷浓度增高，而腺苷浓度高低会引发机体生物学效应，增加不良反应发生风险[3]。
文献阅读报告-替格瑞洛临床应用研究
替格瑞洛临床应用研究一、前言替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO 研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后[1]，自2011年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物。
替格瑞洛于2012年11月在中国获批，并得到中国非ST段抬高ACS(non ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)诊断和治疗指南的推荐。
二、研究替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)2C19基因型的影响，平均绝对生物利用度36%。
在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2 h，半衰期为10.9～14.9 h，与白种人的数据类似[2]。
与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对在中国ACS患者中进行的后羿研究显示：替格瑞洛较氯吡格雷显著提高0.5、2、8、24 h及6周时的IPA，替格瑞洛组2 h 的IPA为氯吡格雷组的4.9倍(48.2%比9.8%)，24 h的P2Y12反应单位(P2Y12 reaction unit，PRU)<240的患者比例为100%，而氯吡格雷组为75.9%[3]。
此外，替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合，起效快、失效也快[4]，可能有利于减少出血风险以及出血的处理。
替格瑞洛除抑制P2Y12受体以外，还具有生物多效性，其机制可能与影响腺苷代谢有关。
替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度[5]，导致额外的血小板抑制，并增加冠状动脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死(myocardial infarction, MI)面积、抑制动脉内膜增生。
替格瑞洛临床应用中国专家共识（上）
替格瑞洛临床应用中国专家共识（上）•专家替格瑞洛临床应用中国共识作者：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会中华医学会心血管病学分会介入学组中华心血管病杂志编辑委员会文章来源：中华心血管病杂志,2016,44(02)冠心病是一种猝死率高、危害严重的常见疾病，规范冠心病管理是改善预后、降低死亡率的关键，无论采取药物或介入治疗，抗血小板治疗均是冠心病管理的基石。
双联抗血小板，即阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)和(或)经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)患者的标准治疗。
替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS 患者的预后，自2011年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物。
替格瑞洛于2012年11月在中国获批，虽然已得到中国非ST段抬高ACS(non ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)诊断和治疗指南的推荐，但临床使用经验相对不足。
为帮助我国广大临床工作者合理、规范地使用替格瑞洛，特编写本专家共识。
一、作用机制替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)2C19基因型的影响，平均绝对生物利用度36%。
在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2 h，半衰期为10.9～14.9 h，与白种人的数据类似。
替格瑞洛药理特性见表1。
替格瑞洛治疗心肌梗死合并糖尿病的临床效果论文
治疗组术后１年支架内再狭窄发生率
（１２．６％，１５／１１９）显著低于对照组（２５．２％，１５／１１９），治疗组呼吸困难发生率（１５．１％，１８／１１９）高于对照组（５．０％，
６／１１９），差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；两组其他指标比较差异未见统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论替格瑞洛治 疗后可降低患者支架内再狭窄、支架内血栓与心血管事件的发生率，改善预后，不良反应轻，值得临床推广应用。 【关键词】
注：ＣＫ．ＭＢ：肌酸激酶同工酶
２．３不良事件：术后１年支架内再狭窄发生率治疗组 显著低于对照组，治疗组呼吸困难发生率高于对照组， 差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见表２。
表２两组行经皮冠状动脉介入治疗患者的不良事件［例（％）］
血，但两组比较差异未见统计学意义，替格瑞洛有增加 患者出血风险的趋势，这与Ｍｒｄｏｖｉｃ等∞ｏ研究一致。 虽然治疗组的呼吸困难发生率显著高于对照组，但患 者普遍症状轻微，未进行特殊处理即行缓解。 ＳｒＩＥＭＩ合并糖尿病患者通常存在显著的氯吡格雷 抵抗，这种现象增加了术后发生心血管事件的风险。 总之，替格瑞洛治疗后可降低支架内再狭窄、支架内血 栓与心血管事件的发生率，改善预后，不良反应较轻。
ｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｍｇ阿司匹林，每日１次。术中根据冠状动脉血流 与血栓负荷决定是否注射替罗非班（远大医药，批准 文号０５４２０１１６Ｈ）。术后根据病情应用Ｂ－受体阻滞 剂、他汀类、低分子肝素类药物治疗，术后１ ｄ行冠状 动脉造影复查。 １．３检查指标：患者服药５ ｄ后抽取晨起空腹静脉血
３
ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）的ＳＴＥＭＩ合并眨ＤＭ患
（本文编辑：马艳丽）
万方数据
用替格瑞洛后ＡＤＰ诱导的血小板抑制率的变化［Ｊ］．岭南心血
替格瑞洛
挽救性PCI或延迟PCI时，P2Y12抑制剂的应用与直接PCI相同
1. 2. 3. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志, 2012,40(5):353-367. 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组. 中华心血管病杂志, 2012, 40(4):271-277. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志, 2015, 43(5):380-393.
Parodi G,et al. JAMA. 2011;306(11):1215-1223
PLATO：替格瑞洛降低心血管事件的同时 没有增加主要出血风险
NS 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 11.6 11.2 NS 7.9 7.7 累积发生率(% ,每年) (K-M评估) NS 8.9 8.9 NS 5.8 5.8 替格瑞洛 (n=9,235) 氯吡格雷(n=9,186)
Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320
国内多项指南同样对替格瑞洛进行了推荐
2012 非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南1
• 接受PCI治疗（尤其是置入药物洗脱支架）的NSTE-ACS 患者，术后给予：氯吡格雷75mg/d、普拉格雷10mg/d或 替格瑞洛90mg，2次/d，并维持治疗至少12个月
I
B
出血高风险者，药物洗脱支架(DES)置入术后，可考虑应用P2Y12受体抑制剂3-6个月治疗。
P2Y12 inhibitor administration for a shorter duration of 3 –6 months after DES implantation may be considered in patients deemed at high bleeding risk.
替格瑞洛我国临床证据共42页文档
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71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
替格瑞洛我国临床证据
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。ห้องสมุดไป่ตู้38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
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目录
ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛能否给中国患者带来改变？疑惑和探索 中国临床指南更新
替格瑞洛中国上市，专家对其应用的疑惑
• PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低 ACS患者1年心血管事件和死亡风险，同时不增加出血1
陈韵岱等2015年发表在《International Journal of Cardiology》杂志
随机、开放标签、多中心研究
ACS入院患者 随机 n=60
替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg bid 维持剂量） +阿司匹林（300mg负荷剂量,100mg qd 维持剂量）
氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg qd 维持剂量） +阿司匹林（300mg负荷剂量,100mg qd 维持剂量）
• 主要终点：首剂量后2h 血小板抑制率 IPA； • 次要终点：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA
IPቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ：血小板聚集抑制率
Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545–546
陈韵岱, 主任医师,博士生导师,现任301心内科主任
替格瑞洛血小板抑制率约为氯吡格雷5倍
6周 替格瑞洛抑制率为79.4%，而氯吡格雷仅为26%
Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545–546
后羿研究： 与氯吡格雷相比，替格瑞洛一致抑制血小板聚集
24h 替格瑞洛 vs 氯吡格雷P2Y12反应单位（PRU）>240患者比例
患者比例（%）
24.1%
替格瑞洛
氯吡格雷
P2Y12反应单位（PRU）：较低的 PRU 值说明P2Y12 受体抑制程度较强，血小板聚集的概率较低；而较高的 PRU 说明 P2Y12 受体抑制水平较低，血小板激活和聚集的机会更高
Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545–546
EPICOR-Asia研究：ACS患者出院后氯吡格雷双抗 使用率较高，死亡和心血管事件发生率高
接受氯吡格雷双抗使用率高
中国亚组： 出院后2年死亡和心血管事件发生率高
患者比例（%） 发生率（%）
死亡
冠状动 死亡/心梗/缺 脉事件 血性卒中
EPICOR Asia研究为前瞻性、多中心真实世界研究，入选来自亚洲8个国家及地区、219个中心12,922例年龄≥18岁；症状出现的48小时内因ACS住院；出院时存活 且最终诊断STEMI、NSTEMI或UA的患者，其中大部分为中国患者（63.6%），评估亚洲不同国家和地区短期和长期ACS管理。
2014年心血管疾病住院总费用
133.75亿元 年均增长32.02%
133,75
207.07亿元 年均增长18.90%
207,07
急性心肌梗塞
颅内出血
470.35亿元 年均增长24.96%
470,35
脑梗死
China-PEACE研究： STEMI患者急性期氯吡格雷双联治疗率大幅增加
China-PEACE研究：大型回顾性分析，共纳入2001、2006、2011年我国162家医院13,815 例STEMI入院患者资料，以评估2001-2011年我国STEMI患者特征、治疗和预后趋势。
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目录
ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛中国上市能否带来改变？疑惑和探索 中国临床指南更新
我国心血管疾病负担严重
2014年中国心血管病（CVD）死亡率 仍居疾病死亡构成的首位
12,97% 8,34% 12,07%
44,60%
22,02%
心血管病 肿瘤 呼吸疾病 损伤/中毒 其他
Ptrend<0.0001
Ptrend<0.0001
急性期接受抗血小板治 疗的患者比例（%）
Jing Li,et al. Lancet. 2015;385(9966):441-51
China PEACE：我国STEMI患者院内治疗结局无明显 改善
院内死亡 院内死亡或放弃治疗 院内并发症
Jing Li, et al. Lancet 2015; 385: 441–51
ACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高心肌梗死；UA：心绞痛 Jie Jiang,Huo Y,et al. presented at American College of Cardiolody Congress.2016 poster
思考：如何进一步降低死亡率，改善预后？
长海医院研究： 替格瑞洛较高剂量氯吡格雷显著抑制血小板聚集
• 前瞻性、随机、单中心单盲研究
• 入选我国102例AMI或冠脉支架内再梗患者，接受标准氯吡格雷75mg/d治疗，且经VerifyNow法测定为治 疗中血小板高反应性（HTPR）的患者（P2Y12反应单位>208为血小板高反应性）
13,16% 6,13% 12,03%
26,17%
42,51%
中国农村居民主要疾病死因构成
中国城市居民主要疾病死因构成
3
《中国心血管病报告 2015》国家心血管病中心官网（/）
心血管疾病的经济负担重
自1980年以来，我国心血管病患者出院人次不断增加，且心脑血管住院总费 用也迅速走高，2004年至2014年，年均增长速度远高于国内生产总值（GDP） 增速。
后羿研究：替格瑞洛快速、强效抑制血小板聚集
P<0.0001 P=0.0021
P<0.0001
P<0.0001
替格瑞洛(n=28)
血小板聚集抑制率（%）
P=0.0396
-4.4
氯吡格雷(n=29)
6周
0.5h 2h
ACS急性期血小板处于高反应性状态，即使给予高剂量氯吡格雷，仍未 能抑制血小板聚集，替格瑞洛起效快速，30分钟即可抑制血小板聚集
• 替格瑞洛中国上市，专家对其有哪些疑惑？ • 抗血小板效果如何？ • 安全性如何？ • 疗效如何？
1. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057
后羿研究（HOUYI study）：比较替格瑞洛 vs 氯 吡格雷在中国ACS患者中的抗血小板作用