替格瑞洛：分子及其早期研发
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展【摘要】替格瑞洛是一种广泛应用于临床的药物，其在治疗多种疾病方面有着积极的表现。
本文从临床试验研究进展、药物疗效及安全性评估、替格瑞洛在特定病种中的应用研究、以及在临床实践中的临床应用研究等方面系统总结了替格瑞洛的最新研究进展。
本文还探讨了替格瑞洛的新进展和趋势，分析了替格瑞洛临床应用研究的意义，并展望了未来研究方向和挑战与机遇。
通过本文的阐述，读者可以了解到替格瑞洛在临床应用中的重要作用和未来发展的展望，为相关领域的研究提供了重要的参考依据。
【关键词】替格瑞洛、临床应用、研究进展、试验、疗效、安全性评估、特定病种、临床实践、新进展、趋势、意义、未来研究方向、挑战、机遇1. 引言1.1 替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝血药物，其在临床应用中备受关注。
随着医疗技术的不断发展和病患对治疗效果的要求不断提高，替格瑞洛在临床应用中的研究也日益深入。
替格瑞洛被广泛用于预防和治疗各种血栓性疾病，如心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞等。
它通过抑制凝血因子Xa的活性，有效阻断了凝血过程，从而减少了血栓的形成风险。
目前，临床研究已经证实了替格瑞洛在抗凝治疗中的显著效果，并且相对于传统的抗凝药物，替格瑞洛具有更高的安全性和良好的耐受性。
未来，随着对替格瑞洛研究的深入和进一步实践经验的积累，相信替格瑞洛在临床应用中的地位将更加突出，为临床抗凝治疗提供更好的选择。
2. 正文2.1 临床试验研究进展临床试验研究是评估替格瑞洛在临床应用中的安全性和有效性的重要手段。
随着替格瑞洛在临床中的应用范围不断扩大，越来越多的临床试验项目也得到展开。
针对不同病种和不同严重程度的患者，临床试验研究的范围也在不断扩大。
一些最新的临床试验研究表明，替格瑞洛在治疗某些特定疾病如高血压、心力衰竭和糖尿病等方面取得了显著的疗效，给患者带来了更好的临床预后。
一些临床试验研究还探讨了替格瑞洛与其他药物的联合应用，在治疗难治性疾病和提高治疗效果方面取得了一定的突破。
替格瑞洛从机制到临床课件
P值 0.045 0.0027 0.0037 0.0016 <0.001
4
4.77%
120天
2 HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446 0
180天 360天
0
10
时间 (天)
20
30
Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010
5.5%
7.2%
0.019
6.1%
8.2%
0.01
4.1%
7.9%
0.009
4.7%
9.7%
0.002
ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.
Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283–293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672–684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加
8 前30天 替格瑞洛 (443/9,333) 氯吡格雷 (502/9,291) 6 K-M估计率 (%) 5.43%
随机化后时间 (天) 30天 60天
HR 0.88 0.84 0.86 0.85 0.84
ARR (%) 0.6 1.0 1.1 1.3 1.9
Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195–204.
替格瑞洛：双重作用机制
替格瑞洛 PKPD研究
研究日 3 4
5
6
7
8
随访 末次用药后2-5 日11
X
X X
X X
Xห้องสมุดไป่ตู้
X
X X X X X10 X10 X10 X X X X X X X X X X X
X X
X X
X X
PK PD样本采集时间表
评估 研究第1日 第2日 PK分析所需样 0、0.5、1、2、 24小时和36 本 3、6和12小时 小时 IPA 和P2Y12 （由VerifyNow 测得）分析所需 0、0.5、1、2、 24小时和36 样本 3、6和12小时 小时
研究流程
访视1 评估/研究活动 筛选 第-21至-3 日 知情同意 入选/排除标准 入CPU 相关病史与手术史 人口统计学 生命体征（血压和脉搏） 体格检查2 体重和身高 尿液药物滥用筛选 3 呼气酒精检测 血液学 安全性实验室 血液化学 尿液分析 血清学检查（乙型肝炎表面抗原； 抗HCV IgG；HIV） 凝血试验（PT、TT及aPTT） 12-导联心电图检查 超声心动图 24小时动态心动图5 妊娠试验6 FSH7（女性） 随机筛选 用于IPA和P2Y12评估的血液样本8 PK血液样本8 研究用药给药 （IP）9 依从性/药物核算/ 不良事件监测 合并用药 离开CPU X1 X X X X X X X X X X4 X X X X X X X4 X X X X X X X X X X X 访视2 访视3 -2 -1 1 2
研究人群（3）
3）出血风险增加，包括： 近期（初次研究药物给药前30日内）胃肠道出血 颅内、眼内、腹膜后或脊髓部位的任何出血史 近期（初次研究药物给药前30日内）严重外伤 持续的不能控制的高血压（收缩压[SBP] >180 mmHg 或舒张压 [DBP] >100 mmHg） 可增加出血风险的出血性疾病史，如血友病和血管性血友病（von Willebrand’s） 筛选期无法停止的必须的非甾体类抗炎药（NSAID）的合并治疗。（ 如果目前正在服用，NSAID的洗脱期至少持续7日或5个半衰期，以较 长时间为准。） 患者在筛选期30日内服用过任何口服的或经肠外给药的抗凝血剂， 包括低分子量肝素。 血小板计数小于100,000 mm3或血红蛋白 <10 g/dL
替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展
ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
２０１９年 ４月 ２０日 第 ２８卷第 ８期 Ｖｏｌ．２８牞Ｎｏ．８牞Ａｐｒｉｌ２０牞２０１９
·综述·
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０１９．０８．０３２
替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展
牗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ牞Ｊｉｌｉｎ牞Ｃｈｉｎａ １３００３１牘
Ａｂｓｔｒａｃｔ牶Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒｉｓ ａ ｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔＰ２Ｙ１２ ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ牞ｉｔｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ牗ＡＤＰ牘－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ
腺苷参与肾血流量的调节，与肾脏腺苷受体 Ａ１结 合，参与调节肾脏入球小动脉及出球小动脉的平衡，增 加远曲小管液流量，收缩入球小动脉，减慢血液流速，减 轻肾小管工作负荷。与肾脏腺苷 Ａ２ａ和 Ａ２ｂ受体结合，可 激活 ＡＣ，增加血管平滑肌 ｃＡＭＰ生成，从而增加肾血流 量，扩张血管 犤３犦。腺苷还可参与调节肾小球滤过率，促使 近端小管上皮细胞转运，促进 Ｎａ＋及 Ｃｌ－的重吸收犤４犦。腺 苷对肾脏有保护作用，主要是因为腺苷与腺苷 Ａ１受体 结合，通过减少细胞坏死及减轻炎性反应来减弱肾脏损
中图分类号：Ｒ９６９；Ｒ９７３＋．２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－４９３１牗２０１９牘０８－００９４－０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｏｎ牞ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｆｆｅｃｔａｎｄ ＡｄｖｅｒｓｅＲｅａｃｔｉｏｎｓｏｆＴｉｃａｇｒｅｌｏｒ
替格瑞洛_ticagrelor_
文章编号:1005－0108(2011)檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨殎殎殎殎06－0509－02新药信息替格瑞洛(ticagrelor )替格瑞洛(ticagrelor )是由英国阿斯利康制药公司(AstraZeneca )研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome ，ACS )的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA 批准上市，商品名为Brilinta 。
替格瑞洛通过防止血液中血小板结块的形成来预防血栓，从而有助于减少再次心血管事件的危险。
替格瑞洛的中文化学名称:(1S ，2S ，3R ，5S )-3-(7-((1R ，2S )-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-丙硫基-3H -［1，2，3］三唑［4，5-d ］嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇;英文化学名称:(1S ，2S ，3R ，5S )-3-(7-((1R ，2S )-2-(3，4-difluorophenyl )cyclopropylamino )-5-propylthio-3H -［1，2，3］triazolo ［4，5-d ］pyrimidin-3-yl )-5-(2-hydroxye-thoxy )cyclopentane-1，2-diol ;分子式:C 23H 28F 2N 6O 4S ;分子量:522.574;CAS 登记号:274693-27-5。
文献［1－2］对替格瑞洛的合成路线进行了报道，主要分3个片断分别进行合成:5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇中间体以(S )-2-(叔丁氧基甲酰胺基)丙酸为原料，经过10步反应合成得到;中间体4，6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是以5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4，6-二醇为原料经过3步合成得到;然后将上述两中间体经过3步合成得到5-丙硫基-3氢-［1，2，3］三唑［4，5-d ］嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
替格瑞洛(替卡格雷)市场数据简析
替格瑞洛（替卡格雷）市场数据简析
冠悦医药
替卡格雷是一种新型、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。
本品上市时间不长，虽然市场上抗血小板药已有明星产品氯吡格雷先入为主，但是本品具有可逆性抗血小板作用等临床特点，前景普遍被业界看好，美国、欧洲等国家的一些医学协会已将替格瑞洛作为优先选用药物或者作为氯吡格雷和普拉格雷的替代药物。
随着临床应用不断积累，替格瑞洛全球销量迅速增长，其市场容量也快速扩大。
替格瑞洛全球市场销售情况及预测（2012年VS2018年）
冠悦医药
替格瑞洛2013年在中国获批上市后，医院用药增长极快，随着中国社会人口老龄化程度的加剧、社会经济的发展、人们对健康需求的增加，替格瑞洛极有可能成为和氯吡格雷一个级别的重磅明星产品，并将不断蚕食氯吡格雷的市场份额。
替格瑞洛中国重点城市医院用药情况（2005年-2014年）
冠悦医药
冠悦医药看好替格瑞洛未来十年的市场前景。
毫无疑问原研企业将获得丰厚回报，对于仿制企业来说也必将如此，进入市场的时间先后、与原研产品质量一致性程度、企业的市场推广能力等将是决定其市场份额的关键因素。
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究教学教材
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点
半胱氨酸
PNAS 2006;103(29):11069–11074
11
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体拮抗剂代谢途径
85％
注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血小板药物 Antiplatelets
1，血栓素 A2 抑制剂
阿司匹林(ASA)
2，磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫
西洛他唑
3，ADP-受体P2Y12阻滞剂 氯吡格雷（波立维）
噻氯匹定（抵克力得）
4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、依替巴肽
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
化学结构差异：决定药效学优势
•
氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12 受体是与Gi蛋白偶联的血小
板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
血小板功能恢复
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物的研究进展许香俊【摘要】抗血小板药可抑制血小板聚集，进而抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药物。
随着心脑血管疾病发病率逐年增加，临床对抗血小板药物的应用、疗效和不良反应的研究越来越多。
为获得更好的抗血小板效果，目前临床急需一种抗血小板药物或药物组合，能达到提高抗血小板效果，同时降低药物副作用、减少药物抵抗发生概率、降低术后出血再栓塞风险的目的，以适合更广泛的人群。
按药物作用机制，抗血小板药分为如下几类：①环氧酶抑制剂：代表药物阿司匹林，具有强烈的抗血小板聚集作用；②二磷酸腺苷受体拮抗药（ADPR - A）：代表药物噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷；③血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa 受体抑制剂：代表药物阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班；④磷酸二酯酶抑制剂：代表药物双嘧达莫、西洛他唑，通过激活血小板腺苷环化酶（cAMP）或抑制磷酸二酯酶对 cAMP 的降解作用，使血小板内 cAMP 浓度增高而产生抗血小板作用；⑤5-羟色胺受体拮抗剂：代表药物沙格雷酯，可以特异性地与5- HT2受体结合，抑制血小板的聚集。
本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。
【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2016(028)003【总页数】5页(P66-70)【关键词】血小板;抗血小板药物;受体【作者】许香俊【作者单位】天津中医药大学第二附属医院，天津 300150【正文语种】中文【中图分类】R972+.6动脉、静脉栓塞引发的血栓病发病率与病死率逐年提高，已经成为威胁人类健康和生命的重要疾病。
抗血小板药物可以抑制血栓形成，显著降低急性心肌梗死的发病率、病死率，在预防急性冠状动脉综合征与经皮冠状动脉介入治疗引起的血栓方面也有较好疗效。
因此，临床上抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要策略，同时也是不能服用抗凝药华法林预防静脉血栓患者的替代策略。
本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。
倍林达(替格瑞洛片)说明书
倍林达（替格瑞洛片）说明书【倍林达药品名称】商品名：倍林达通用名：替格瑞洛片英文名：TicagrelorTablets汉语拼音：TiGeRuiLuoPian剂型：片剂【倍林达成份】替格瑞洛Ticagrelor【倍林达性状】倍林达活性成份为替格瑞洛，其化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇。
分子式：C23H28F2N6O4S，分子量：522.57。
性状：倍林达为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【倍林达适应症】倍林达用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，倍林达可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对倍林达与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。
【倍林达用法用量】口服。
倍林达可在饭前或饭后服用。
倍林达起始剂量为单次负荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日2次。
除非有明确禁忌，倍林达应与阿司匹林联合用药。
在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75-100mg。
已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。
治疗中应尽量避免漏服。
如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用1片90mg（患者的下一个剂量）。
倍林达的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止倍林达治疗（见药理毒理）。
倍林达(替格瑞洛片)说明书
倍林达（替格瑞洛片）说明书【倍林达药品名称】商品名：倍林达通用名：替格瑞洛片英文名：TicagrelorTablets汉语拼音：TiGeRuiLuoPian剂型：片剂【倍林达成份】替格瑞洛Ticagrelor【倍林达性状】倍林达活性成份为替格瑞洛，其化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇。
分子式：C23H28F2N6O4S，分子量：522.57。
性状：倍林达为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【倍林达适应症】倍林达用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，倍林达可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对倍林达与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。
【倍林达用法用量】口服。
倍林达可在饭前或饭后服用。
倍林达起始剂量为单次负荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日2次。
除非有明确禁忌，倍林达应与阿司匹林联合用药。
在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75-100mg。
已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。
治疗中应尽量避免漏服。
如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用1片90mg（患者的下一个剂量）。
倍林达的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止倍林达治疗（见药理毒理）。
替格瑞洛分子及其早期研发
15,008.022 -2014/07/15 仅供医疗专业人士参考
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
滚动的 球状血小板
半球状血小板
伸展的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
ADP：二磷酸腺苷 Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
形状改变
Alpha 小体
凝血因子 炎症介质
放大
αβ
x α β IIb 3
IIb 3
纤维蛋白原
聚集 αβ
IIb 3
GP IIb/IIIa 抑制剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
15,008.022 -2014/07/15 仅供医疗专业人士参考
遗传多态性可能导致氯吡格雷应答的变异性
有限的吸收
P-糖蛋白
?
(ABCB1 基因多态性)
肝脏 细胞色素P450
两步转换
肠道
酯酶
吸收
85%
15%
2C19, 1A2, 2B6
*2,*17 PPI
吸烟
R-华法林
遗传多态性，以及药物间相互作用
– ONSET/OFFSET – RESPOND – DISPERSE I和DISPERSE II
15,008.022 -2014/07/15 仅供医疗专业人士参考
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
替格瑞洛——药物特点及重要研究概述
1884,632个4个例国中患家心心者
ACS ：急性冠脉综合征
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
P2Y12在血血小小板功能中的作用用
胶原
血血栓素A2
• P2Y12是一一种ADP受体，在血血小小板 激活发挥关键作用用，招募其他血血小小板 至至受损部位 (继血血小小板粘附后)、增 强其他激动剂 (如凝血血酶、TxA2)导致 的血血小小板活性
P2Y12 受体可增强：
vWF
致密颗粒分泌 ADP
凝血血酶
PAR-1抑制剂 • Vorapaxar • Atopaxar
凝血血酶
P2Y1受体抑
制剂 • A2P5P • A3P5P • MRS2179 • MRS2279 • MRS2500
P2Y12受体抑制剂 • 噻氯匹定 • 氯吡格雷 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格雷洛 • Elinogrel
血血栓素A2 TPα-R
• 携带两个功能缺失等位基因 (*2/*2, *2/*3, *3/*3)
Scott SA, et al. Clin Pharmacol Ther 2013; 94:317-23.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
氯吡格雷黑黑框警告
• 氯吡格雷的疗效取决于其活性代谢物的活性，而而后者主要通过CYP2C19代谢而而成 • 氯吡格雷代谢不良者心心血血管事件发生生率较高高 • CYP2C19基因检测有助于指导治疗决策 • CYP2C19代谢不良者，可考虑换用用其他抗血血小小板药物治疗
刺激P2Y12
增强
致密颗粒分泌 招募血血小小板 增强
至至受损部位 促凝活性
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x
阿司匹林 5HT 胶原 GPVI
5HT ADP ATP P2X 1 致密 小体 ADP ATP ADP 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性 代谢产物
x x
x
PAR-4
TPa
5HT 2A P2Y 1
PAR-1 P2Y 12
VORAPAXAR E5555 血栓形成
血小板活化
x
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
• 从早期研发到3期临床试验的讨论 • 回答关于分子及其作用的任何问题
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
滚动的 球形血小板
半球状血小板
摊开的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
氯吡格雷的潜在局限性
• 中度的总体PD血小板抑制水平
– 平均 IPA ~55%
• 人群中的高度变异性反应
– 25-30%的患者血小板抑制水平极低
• 抗血小板作用起效缓慢
– 急性期需要300-600mg 的负荷剂量
氯吡格雷反应的变异性
1001例患者中600mg氯吡格雷治疗后ADP诱导的血小板功能的抑制
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷
肠道吸收 无活性代 谢产物 经肝脏CYP 经肝脏CYP 代谢 代谢 酯酶 活性代谢 产物 经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活
从负荷剂量后至行导管治疗的时间（h）
20 μmol/L ADP诱导的P选择素 抑制（%）
5μmol/L ADP诱导的最大 血小板聚集（%）
Hochholzer W. Circulation 2005;111:
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414
稳定血小板聚集
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
血小板抑制剂的靶点
肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 凝血 凝血酶 血栓素 A 2
肠道 吸收
有限的吸收 15% 酯酶
85%
P-糖蛋白 (ABCB1 基因多态性)
?
2C19,
*2,*17
1A2,
2B6
肝脏 细胞色素P450
两步转换
吸烟 PPI R-华法林 遗传多态性，以及药物相互作用
*2,*17
PPI
他汀, CCB
2C19,
活性代谢产物生成的变异性
2C9,
3A4,
2B6
广泛的药效反应，无反应 较差的临床结果?
• 从早期研发到3期临床试验的讨论 • 回答关于分子及其作用的任何问题
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
直接P2Y12 抑制剂的发现
• • • • ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP—不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤
– 增加亲和力
替格瑞洛的临床研发
• ONSET/OFFSET –在稳定性 CAD患者中进行的II期研究 (n=123)
替格瑞洛：分子及其早期研发
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
• 从早期研发到3期临床试验的讨论 • 回答关于分子及其作用的任何问题
增加IPA水平?
减少变异性?
氯吡格雷-tmax=4-6小时
图例说明，无真实数据
加速起效时间?
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
PEGASUS ~21,000 例患者 (正在进行中)
PLATO (n = 18,624)
4项2期研究 (n=1380)
• DISPERSE • DISPERSE 2 • ONSET/OFFSET • RESPOND
41 项临床药理学研究
205 项非临床研究
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活
替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物
替格瑞洛
结合
血小板
氯吡格雷
活性复合物 中间代谢产物 前药
CYP-依赖 氧化 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP-依赖 氧化 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6
替格瑞洛 与P2Y12 受体结合
ADP
P2Y12 受体
ADP 与受体结合并激活受体
构象变化，信号传导
替格瑞洛结合在ADP囊袋旁
ADP 可逆性的与受体结合， 但没有构象改变或信号传导
分离后受体完好无损
ADP,二磷酸腺苷
van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
数据来自ONSET/OFFSET 研究 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix [Summary of product characteristics] Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 – 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
• 从早期研发到3期临床试验的讨论
• 回答关于分子及其作用的任何问题
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010.
– 代谢和PK/PD
• 从早期研发到3期临床试验的讨论 • 回答关于分子及其作用的任何问题
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
排泄
药代动力学
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
Husted S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-274; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 [Abstract 562]; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Data on File, Investigator’s Brochure.
替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类 制剂 (CPTP)
• 直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂
– 直接起效; 无需代谢激活 – 较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应
• 第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂
– 给药间期体循环中活性成分持续存在 – 与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
• 取代三磷酸根上, 位上的甲基
– 增加稳定性
半衰期短
CPTP
Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195–204.