晚期乳腺癌的化疗进展

【作者简介】朱珍（１９８４一），女，上海人，在读硕士研究生，主要从
事肿瘤化疗治疗的研究。
【通讯作者】张风春（１９５７一），男，吉林长春人，主任，教授，博士生
导师，丰＝要从事肿瘤综合治疗的临床和研究工作，侧 重恶性肿瘤术后微转移的检较单药和联合使用紫杉类药物的临床试验开始进 行。 紫杉类与不同种类的化疗药进行联合化疗的研究有很 多。但是大部分试验在比较各种方案下总生存期这方面的 数据结果还相对不足。仅有－－ｄ，部分试验牵涉到这方面的 交叉对比。Ｐｉｃｃａｒｔ ＭＪ【Ｉ纠发表的一篇ｍｅｔａ分析针对１２项临 床试验，分别对４２５６个晚期乳腺癌患者使用紫杉类单药化 疗或紫杉类联合蒽环类作为一线化疗方案，比较使用各方案 的病人的有效率、无进展期、总生存期。紫杉类或蒽环类单 药化疗的ＨＲ比值及无进展期（ＨＲ＝１．１９可信区间［ＣＩ］＝ １．０４—１．３６。Ｐ＝Ｏ．０１），总生存期为１．０１（ＣＩ＝０．８８—１．１６， Ｐ＝０．９０）。使用含紫杉类的联合化疗方案的患者，其有效率 及无进展生存期有明显提高和延长。 ５含抗代谢类的化疗方案 卡培他滨（希罗达），一种口服的５一氟尿嘧啶类抗代谢 物类化疗药，针对晚期乳腺癌有很好的疗效¨引。美国食品 和药品监督管理部门（ＦＤＡ）批准的用法用晟为：１２５０
，每周； ｅｎａｘａｒｂＡ２进ｍ／无ｇｍ ｄｏｃｅｔａ更ｘｅ能ｌ长０ 延１
，每３周）。比起使用多西 展期。紫杉醇每周疗法的
他，赛８，１５，使用４ ７展望
疗效和Ａｂｒａｘａｎｅ每周疗法的疗效还没有进行试验比较。 当前，乳腺癌的治疗已进入到蒽环类、诺维本、紫杉类和 健择为主导的时代，尤其对Ｃ—ｅｒｂＢ一２阳性患者，对于一些 偏晚期乳腺癌新辅助化疗、新辅助内分泌治疗将成为常规进 入临床，当然，这些措施至少目前还不能说就是最终的治疗 手段，而只是在现有的情况下不得不使用而已。利用疗效预 测分子进行靶向选用化疗方案将是选择最佳化疗方案的一 个有效方法，或者同时利用体外药物敏感试验或通过新兴的 影象学手段筛选化疗药物也将大大提高疗效。晚期乳腺癌
疗法还不明确。 目前，更多实验数据显示紫杉类联合蒽环类用于晚期转 移性乳腺癌可以提高疗效。Ｓｌｅｄｇｅ一１领导的实验小组在一项 试验数据中得出：紫杉类联合蒽环类，可以大大提高有效率， 对无进展生存期及总生存期都有所延长。在对７３９个患晚 期乳腺癌的分组调查研究实验Ｅ１１９３中显示，联合使用紫杉 醇和阿霉素，无论在有效率还是无病生存期方面都要比单药 使用有所提高或延长。进一步研究显示：联合使用紫杉醇和 阿霉素与单药使用相比，其交叉耐药和总生存期是相当 的¨“。这些实验数据结果将紫杉类推向一线用药，而且更
ｗｅｅｋｓ
ｖｓ
ｍ２，每日两次，连续服用自第１日至第１４日，每三周一个疗 程。主要的副作用包括：粒细胞减少、恶心、呕吐、手足综合 征以及疲劳ⅢＪ。临床上一般使用更低剂量。 由于卡培他滨疗效高、安全性高，而且使用简单方便，所 以通常被用于和其他化疗方案联合使用。Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ Ｊ 在一项研究中，将５１１个病人被随机分为两组，一组给予卡 培他滨（１２５０ｍｇ／ｍ２，ｐｏ，ｂｉｄ，ｄｌ。）联合多西他赛（７５ｍｇ／ｍ２） 化疗，另一组给予多西他赛（１００ ｍｇ／ｍ２）单药化疗，比较两组 所得到的试验数据显示：无进展期（ＨＲ＝０．６５２，Ｐ＝０．００１）， 总生存期（ＨＲ＝０．７７，Ｐ＝０．０１２６），总有效率（４２％Ｖ８
・１１７９・
晚期乳腺癌的化疗进展
朱珍，张凤春
【关键词】晚期乳腺癌；化疗；埃坡霉素 【中图分类号】Ｒ７３７．９ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０６—１１７９—０４ 最近，出现了多柔比星脂质体产品。在一项研究数据中 显示，使用多柔比星脂质体四周疗法（每周予５０ ｍｇ／ｍ２），比 起使用阿霉素三周疗法（每周予６０ ｍｇ／ｍ２），有效率是相当 的，但是药物不良相对要小得多＂－ｓ］。Ｓｌｅｄｇｅ等人一１在一项 研究中得出：多柔比星脂质体比起阿霉素，不仅可以减少药 物不良，而且可以提高总生存率和中位无进展生存期。 ４含紫杉类的化疗方案 由于阿霉素的毒性以及累积剂量的限制性，许多临床医 生更青睐于选择紫杉类药物。紫杉醇分离自太平洋红豆杉。 多两他赛分离自欧洲红豆杉。这两种药于上世纪九十年代 投入ｌ临床抗肿瘤使用。多两他赛和紫杉醇使用于未使用过 蒽环类药物、使用过小剂量葸环类药物以及蒽环类药物治疗 失败的晚期乳腺癌患者。 多项实验比较ｒ紫杉醇方案三周疗法以及一周疗法的 疗效。癌症和白血病Ｂ组（ＣＡＬＢＧ）在一项研究中，对９８４０ 例肿瘤患者使用含紫杉醇的化疗方案进行化疗后，作了多方 面的比较。在不考虑ＨＥＲ２状态的情况下，比较一周疗法与 三周疗法的有效率。同时，在ＨＥＲ２正常表达的患者中，比 较紫杉醇单药方案与紫杉醇联合曲妥珠单抗的疗效¨０１。在 ＨＥＲ２正常表达的患者中，联合使用曲妥珠单抗对疗效几乎 没有任何影响。而紫杉醇方案一周疗法疗效优于三周疗法。 显然，从ＣＡＬＧＢ的９３４２例肿瘤患者可以得知，更高剂量的 紫杉醇其实不能提高转移性乳腺癌患者的化疗疗效【１１１。因 此，正确的紫杉醇化疗方案应该选用一周疗法。 近来许多专家进行了多项实验来比较紫杉类药物的疗 效。行多西他赛三周疗法较紫杉醇三周疗法要有优势，无论 是在总生存期（１５．４个月ｖＢ １２．７个月，相对危险比［ＨＲ］＝ １．４１，Ｐ＝０．０３）还是无病进展期（５．７个月ｖ８ ３．６个月，ＨＲ ＝１．６４，Ｐ＜０．０００１）方面前者都要比后者有所延长。但是在 使用多西他赛治疗晚期乳腺癌患者的研究中发现多西他赛 的血液系统毒性和非血液系统毒性较大¨“。众所周知，早 期以及晚期转移性乳腺癌患者使用紫杉醇一周疗法优于三 周疗法¨ｏ’”Ｊ。但是，多西他赛三周疗法是否优于紫杉醇一周 【收稿日期】２００８—０５—２０ 【修回日期】２００８—０７一ｏｌ 【作者单位】
ｍｓ／
中埃坡霉素（Ｉｘｅｍｐｒａ／Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）是一种全新的大环内酯Ｂ 类抗癌抗生素，与紫杉类抗癌药物有相类似的机制，为微管 稳定剂，对于耐药的转移性乳腺癌仍有效ⅢＪ。其与紫杉类 药物无交叉耐药性，故紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者可 试用。第一个临床试验中包括了恶性乳腺癌的病例，尽管这 些病人同时接受着阿霉素、紫杉醇、卡倍他滨治疗，但是病情 仍未有效控制，且有所进展。对于这些高度难治性人群，ｋ－ ａｂｅｐｉｌｏｎｅ单独用药，客观反应率能够达到１８％。Ｒｏｃｈｅ Ｈ所 在的研究小组以及其他多个研究小组在一些Ⅱ期临床实验 中将埃坡霉素用于乳腺癌的一线治疗瞄埘１以及紫杉类治疗 失败的乳腺癌患者口７－２ｓ］。试验数据显示埃坡霉素具有较好 的疗效。在进一步试验中，首次联合使用了埃坡霉素和卡培 他滨，结果显示联合用药可以提高总的有效率，延长无进展 期，但同时毒性增加，而对于总生存期的影响也未披露。对 于雌激素受体、孕激素受体和ＨＥＲ２三项全部阴性的病人亚 群，部分反应率达到２３％。百时美施贵宝公司进行了一项临 床ＩＩ期试验，对接受Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ和卡倍他滨联合治疗的６２ 名病人进行了药物的耐受性评价，外周神经病的问题尤为突 出。２级的外周神经病发生率为３１％，３级外周神经病发生 率为２１％，但是９４％病例的神经病变得到缓解，中位缓解时 间为２．６周。有６３％报告有手足症状综合症，主要是２级和 ３级。有２７％的病人由于不良反应停止了治疗。主要的血 液学异常为ｌ一３级的白细胞减少和中性粒细胞减少，４级的 白细胞减少和中性粒细胞减少在病人中的发生率分别为 １２％和２６％。埃坡霉素最近已通过美国ＦＤＡ批准，作为一 线药物治疗晚期乳腺癌。 新的紫杉醇类药物包括纳米白蛋白结合紫杉醇（Ａｂｒａｘ・ ａｎｅ／ｎａｂ—ｐａｅｌｉｔａｘｅｌ），是利用专利纳米技术，把Ａｂｒａｘａｎｅ的 活性成分紫杉醇（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）和只有红细胞ｌ％大小的纳米白 蛋白颗粒结合在一起，不易溶解。Ａｂｒａｘａｎｅ是第一个非溶解 纳米白蛋白结合化疗药物，可以有效的利用白蛋白受体内在 途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁。 Ａｂｒａｘａｎｅ比起同类的其他紫杉醇类药物，有更多优势。 Ａｂｒａｘａｎｅ与单纯紫杉醇相比，其作用时间更长，副作用更小， 更安全。Ｗｉｌｌｉａｍ ｒ ｏ领导的一项三期临床试验数据显示：比 起紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌，Ａｂｒａｘａｎｅ更能提高有效率 （３３％ｖｓｌ９％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ；Ｐ＝０．００１），延长无进展期（２３．Ｏ
１６．９
ｗｅｅｋｓ。ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ；ＨＲ＝０．７５；Ｐ＝０．００６），而
其比紫杉醇用药更安全，毒性更小。Ｇｒａｄｉｓｈａｒ Ｗ等人¨４１在 一项试验中将晚期乳腺癌病人随机分成三组，分别予Ａｂｒａｘ－ ａｎｅ（３００ｒａｇ／ｍ２，每３周；Ａｂｒａｘａｎｅｌ００ｍｇ／ｍ２或１５０ｍｇ／ｍｚ，
ｄ，
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科，上海
２００１１４
早期乳腺癌患者的无病生存期和总生存期已经有了明 显的提高，经合理治疗，９０％以上可获长期生存…。系统的 治疗对晚期转移性乳腺癌患者收效甚微，所以，怎样制定更 合理的治疗政策，是近年来许多肿瘤学者的研究焦点和有待 攻克的研究难题，更优化的治疗方案已使晚期转移性乳腺癌 的有效率从加％一４０％提高到６０％一８０％，完全缓解（ｃａ） 率从０提高到１５％Ｌ２］。在本篇文章中，我们将综述最新的晚 期转移性乳腺癌的化疗进展。 １化疗指征 根据２００７年的ＮＣＣＮ指南，可归纳于以下几项：①初次 治疗为保乳手术＋放疗的局部复发患者，经过全乳切除后。 ②初次治疗为全乳切除的局部复发患者，可先行全身化疗， 后行手术和放疗。③激素受体阳性的全身病变患者经内分 泌治疗失败后。④激素受体阴性的全身病变患者。 ２用药原则 转移性乳腺癌的化疗药物有：蒽环类、紫杉醇类、烷化剂 类、抗代谢物类。这些药可以单独使用，也町以联合使用。 单药使用时有效率在２０％一８０％之间¨１。 是使用单药还是联合用药要根据疾病本身：包括病灶位 置、复发时间等等。虽然联合用药可以提高有效率和延长无 病生存期，但是联合用药对总牛存期影响不大，并不能明显 延长Ｈ】。两个或两个以卜联合用药通常会增加不良，也可能 增加治疗相关的不利冈素。而且，大多数比较单药与联合用 药的实验中，一般没有交叉设计，即联合用药中不包含所要 做比较的单药。 ３含蒽环类的化疗方案 环磷酰胺是烷化剂里研究最广泛的，也是最早被使用在 乳腺癌非激素治疗中。随着上世纪七十年代的开始使用，含 蒽环类药物比起其它不含总环类药物的化疗方案来说，能更 加提高反应率、中位持续反应时间、中位持续疾病控制时间。 国际上多项随机临床试验及其ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ发现：含蒽环 类药物的化疗方案优于ＣＭＦ化疗方案。
３０％，
Ｐ＝Ｏ．００６），揭示卡培他滨联合多西他赛明显优于单药使用 多西他赛。但是，实验数据同时显示出在化疗毒副作用方 面，联合用药的三级副作用和四级副作用均比单药使用时强 烈，分另０为７ｌ％ｖｓ ４９％，３１％ＶＳ ２５％。¨“。 吉西他滨（健择）属于嘧啶类抗代谢类化疗药。Ｓｅｉｄｍａｎ ＡＤ【Ｉ引进行的一项二期临床试验中，吉西他滨单药使用被用 于晚期乳腺癌的一线和两线化疗，并且试验数据显示出较高 的有效率。Ｆｅｈｅｒ Ｏ啪１的一项三期临床试验中，将４１０个病 人分成二组，分别予使用吉西他滨单药化疗和表阿霉素单药 化疗，试验数据显示：在无进展期、总生存期、总有效率等各 方面，吉西他滨不如表阿霉素。（ＰＦＳ：３．４个月和６．１个月， Ｐ＝０．０００１；ＯＳ：１１．８个月和１９．１个月，Ｐ＝０．０００１；ＲＲ： １６．４％和４０．３％。Ｐ＜０．００１）。但是，在联合化疗的数据中， 结果确恰恰相反。Ａｌｂａｉｎ ＫＳ旧１在一项临床试验中，将５２９ 个病人分成二组，一组予吉西他滨（１２５０ ｍｓ／ｍ２，ｄｌ、８）联合 紫杉醇（１７５ ｍｓ／ｍ２，每三周），另一组予紫杉醇单药（１７５ｍｇ／ ｍ２）化疗【２¨，通过比较揭示了前者疗效优于后者（１年生存 率为：７０．７％ｖｓ ６０．９％，尸＝Ｏ．０１９）。这些试验数据支持了目 前将吉西他滨联合紫杉醇作为晚期乳腺癌的一线用药，而将 吉西他滨单药化疗作为二线和三线治疗方案。 诺维本应用于晚期乳腺癌患者也可以得到较高的疗效。 诺维本是三代的半人工合成的长春新碱类抗肿瘤药物。目 前单药或联合多柔比星用于晚期乳腺癌的一线治疗或二线 治疗中‘驯。 ６新药 一些新的抗肿瘤药物正在进行临床Ⅱ、Ⅲ期试验中，其