中药药剂学第20章
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16
外界因素
➢ 微生物 微生物广泛存在于自然界，药物原料本身和药物
制剂生产、储存过程都极易引入微生物，在适宜条件 下微生物生长繁殖会影响药物质量，甚至失去药效， 若微生物代谢产生有毒物质则会引起不良反应，危及 患者生命。
17
三、中药制剂稳定化的方法
➢调节pH值 ➢降低温度 ➢避光 ➢驱氧或加抗氧剂 ➢改变溶剂
4
一、药物的化学降解途径
➢水解 酯类、酰胺类、苷类
化
学 ➢氧化
降
烯醇、多烯、芳胺类、 酚噻嗪类
解 途
➢光化降解 吡啶类噻嗪类喹诺酮类
径
➢其他
异构化聚合脱羧
5
二、影响中药制剂稳定性的因素
处方因素
➢ pH值 ➢ 广义酸碱催化 ➢ 溶剂 ➢ 离子强度 ➢ 表面活性剂
外界因素
➢ 温度 ➢ 光线 ➢ 空气 ➢ 金属离子 ➢ 包装材料 ➢ 微生物
第一节 概述
一、 中药制剂稳定性研究的意义 二、 中药制剂稳定性研究的内容
1
一、中药制剂稳定性研究的意义
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。 药物受各种因素影响会分解、变质，甚至产生 毒性物质危及患者的健康和生命安全 在新药的研发和制备过程中，稳定性研究是 药 品质量控制研究的主要内容之一
2
二、中药制剂稳定性研究的内容
ε为介电常数
9
处方因素
➢ 离子强度的影响 离子强度对降解速度的影响：
lg Klg K 01.0Z 2 A ZB
μ是溶液的 离子强度
K为速度常数 K0是μ=0时的速度常数
ZA，ZB分别为发生 反应的A、B两种离 子所带的电荷
10
处方因素
➢ 表面活性剂的影响 表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“
有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的 酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸 橼酸盐均为广义的酸碱。
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处方因素
➢ 溶剂的影响 非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：
lgKlgKKA ZZB
ZA，ZB分别为发生 反应的A、B两种离子
或药物所带的电荷
K为速度常数
k∞为溶剂ε趋向∞ 时的速度常数
6
处方因素
➢ pH的影响 pH对速度常数K的影响可用下式表示：
K K 0K H H K O H O H
k0表示水分子 的催化速度常数
kH+ 分别表示H+ 的催化速度常数
kOH¯分别表示 OH¯ 的催化速度常数
7
处方因素
➢ 广义酸碱催化
根据
Bronsted-Lowry 酸碱理论
给出质子的物质叫广义的酸； 接受质子的物质叫广义的碱；
20
三、中药制剂稳定化的方法
➢ 改变溶剂
Βιβλιοθήκη Baidu较好的溶解性和分散性、 化学性质稳定、
不影响药效和含量测定、 毒性小
• 在水中很不稳定的药物，可用极性小且介电常数低的溶剂 • 加入适量非水溶剂以延缓药物的水解 • 可用适宜的增溶剂、助溶剂、潜溶剂等改善药物溶解性
21
三、中药制剂稳定化的方法
➢避免光线
对光敏感的中药制剂， 制备过程中要避光操作
硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、 核黄素、叶酸、维生素A、B、
辅酶Q10、硝苯啶
14
外界因素
➢ 金属离子的影响 金属离子对药物的氧化、 光降解有明显的催化作用 金属离子也可以与药物形 成复合物，使其降解
15
外界因素
➢ 包装材料的影响 常用的包装容器材料有玻璃、塑料、橡胶及一些金
属。但同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作 用，如水蒸气和氧气可以透过塑料进入包装内部，内 部的水分和挥发性药物也可能透出。
12
外界因素
➢ 空气的影响 药物制剂受到溶解在水中或者存在于药物容器
空间中的氧的影响，发生缓慢氧化反应。
药物颜色加深或变色 产生不良气味 生成有害物质
13
外界因素
➢ 光线的影响 有些药物分子受光线辐射作用使分子活化而
产生分解的反应叫光化降解(photodegradation) 。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。
胶囊剂的囊材和片剂的包衣材料 中加入遮光剂可减少药物的光化降解
采用棕色玻璃瓶包装或在容器 内衬垫黑纸、避光保存等
22
三、中药制剂稳定化的方法
➢驱逐氧气、添加抗氧剂 将蒸馏水煮沸5分钟应并立即使用
储存在密闭容器中在溶液中，容器 中通入惰性气体如二氧化碳、氮气 添加抗氧剂、协同剂等方法来 降低或消除氧气对药物的影响
23
三、中药制剂稳定化的方法
➢控制微量金属离子 选用纯度较高的原辅料 操作过程中避免与金属器具的接触 加入螯合剂，如依地酸盐、枸橼酸、 酒石酸
24
三、中药制剂稳定化的方法
➢制成固体制剂
应注意固体化过程（中药提取液的 浓缩和干燥）中对有效成分的影响， 尽量采用低温或快速干燥法
屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应使稳定性 的增加。但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而 加快，故须通过实验，正确选用表面活性剂。
11
外界因素
➢ 温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。Arrhenius
方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系：
KAeERT A为频率因子； E为活化能； R为气体常数； T为绝对温度；
➢控制金属离子 ➢制成固体制剂 ➢改进工艺 ➢制成包合物或
微粒给药系统
➢制成衍生物
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三、中药制剂稳定化的方法
➢调节pH值
中药液体制剂pH值的调整要 考虑制剂的稳定性，还要考虑 药物溶解度和药效及人体适应性
药物水解可受到H+和OHˉ的显著影响，通过测定不同 pH下药物降解反应的速率常数，是研究制剂处方首先 要解决的问题。以log k 对pH作图，绘制pH-反应速率曲 线，曲线的转折点就是药物最稳定的pH值，即(pH)m。
19
三、中药制剂稳定化的方法
➢ 降低温度
中药制剂制备过程中，往往需要提取、浓缩、干燥、灭菌 等高温下的操作，这时应注意温度对有效成分稳定性的影 响。
在保证灭菌完全的情况下缩短灭菌时间 或降低灭菌温度
选用不经高温过程的前处理和灭菌工艺， 如超临界CO2萃取技术和辐射灭菌法
针对具体药物，设计适宜剂型，制定合理 的工艺，成品要低温贮藏以保证质量
物理稳定性变化 化学稳定性变化 生物稳定性变化
物理性质的变 化，如混悬剂 中颗粒结块、 乳剂的分层、 破裂等。
药物由于水解、 氧化等化学降 解反应，使药 物含量或效价、 色泽产生变化。
药物制剂由于 受微生物的污 染，而使产品 变质、腐败。
3
第二节 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法
一、 药物的化学降解途径 二、 影响中药制剂稳定性的因素 三、 中药制剂稳定化的方法
外界因素
➢ 微生物 微生物广泛存在于自然界，药物原料本身和药物
制剂生产、储存过程都极易引入微生物，在适宜条件 下微生物生长繁殖会影响药物质量，甚至失去药效， 若微生物代谢产生有毒物质则会引起不良反应，危及 患者生命。
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三、中药制剂稳定化的方法
➢调节pH值 ➢降低温度 ➢避光 ➢驱氧或加抗氧剂 ➢改变溶剂
4
一、药物的化学降解途径
➢水解 酯类、酰胺类、苷类
化
学 ➢氧化
降
烯醇、多烯、芳胺类、 酚噻嗪类
解 途
➢光化降解 吡啶类噻嗪类喹诺酮类
径
➢其他
异构化聚合脱羧
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二、影响中药制剂稳定性的因素
处方因素
➢ pH值 ➢ 广义酸碱催化 ➢ 溶剂 ➢ 离子强度 ➢ 表面活性剂
外界因素
➢ 温度 ➢ 光线 ➢ 空气 ➢ 金属离子 ➢ 包装材料 ➢ 微生物
第一节 概述
一、 中药制剂稳定性研究的意义 二、 中药制剂稳定性研究的内容
1
一、中药制剂稳定性研究的意义
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。 药物受各种因素影响会分解、变质，甚至产生 毒性物质危及患者的健康和生命安全 在新药的研发和制备过程中，稳定性研究是 药 品质量控制研究的主要内容之一
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二、中药制剂稳定性研究的内容
ε为介电常数
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处方因素
➢ 离子强度的影响 离子强度对降解速度的影响：
lg Klg K 01.0Z 2 A ZB
μ是溶液的 离子强度
K为速度常数 K0是μ=0时的速度常数
ZA，ZB分别为发生 反应的A、B两种离 子所带的电荷
10
处方因素
➢ 表面活性剂的影响 表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“
有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的 酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸 橼酸盐均为广义的酸碱。
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处方因素
➢ 溶剂的影响 非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：
lgKlgKKA ZZB
ZA，ZB分别为发生 反应的A、B两种离子
或药物所带的电荷
K为速度常数
k∞为溶剂ε趋向∞ 时的速度常数
6
处方因素
➢ pH的影响 pH对速度常数K的影响可用下式表示：
K K 0K H H K O H O H
k0表示水分子 的催化速度常数
kH+ 分别表示H+ 的催化速度常数
kOH¯分别表示 OH¯ 的催化速度常数
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处方因素
➢ 广义酸碱催化
根据
Bronsted-Lowry 酸碱理论
给出质子的物质叫广义的酸； 接受质子的物质叫广义的碱；
20
三、中药制剂稳定化的方法
➢ 改变溶剂
Βιβλιοθήκη Baidu较好的溶解性和分散性、 化学性质稳定、
不影响药效和含量测定、 毒性小
• 在水中很不稳定的药物，可用极性小且介电常数低的溶剂 • 加入适量非水溶剂以延缓药物的水解 • 可用适宜的增溶剂、助溶剂、潜溶剂等改善药物溶解性
21
三、中药制剂稳定化的方法
➢避免光线
对光敏感的中药制剂， 制备过程中要避光操作
硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、 核黄素、叶酸、维生素A、B、
辅酶Q10、硝苯啶
14
外界因素
➢ 金属离子的影响 金属离子对药物的氧化、 光降解有明显的催化作用 金属离子也可以与药物形 成复合物，使其降解
15
外界因素
➢ 包装材料的影响 常用的包装容器材料有玻璃、塑料、橡胶及一些金
属。但同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作 用，如水蒸气和氧气可以透过塑料进入包装内部，内 部的水分和挥发性药物也可能透出。
12
外界因素
➢ 空气的影响 药物制剂受到溶解在水中或者存在于药物容器
空间中的氧的影响，发生缓慢氧化反应。
药物颜色加深或变色 产生不良气味 生成有害物质
13
外界因素
➢ 光线的影响 有些药物分子受光线辐射作用使分子活化而
产生分解的反应叫光化降解(photodegradation) 。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。
胶囊剂的囊材和片剂的包衣材料 中加入遮光剂可减少药物的光化降解
采用棕色玻璃瓶包装或在容器 内衬垫黑纸、避光保存等
22
三、中药制剂稳定化的方法
➢驱逐氧气、添加抗氧剂 将蒸馏水煮沸5分钟应并立即使用
储存在密闭容器中在溶液中，容器 中通入惰性气体如二氧化碳、氮气 添加抗氧剂、协同剂等方法来 降低或消除氧气对药物的影响
23
三、中药制剂稳定化的方法
➢控制微量金属离子 选用纯度较高的原辅料 操作过程中避免与金属器具的接触 加入螯合剂，如依地酸盐、枸橼酸、 酒石酸
24
三、中药制剂稳定化的方法
➢制成固体制剂
应注意固体化过程（中药提取液的 浓缩和干燥）中对有效成分的影响， 尽量采用低温或快速干燥法
屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应使稳定性 的增加。但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而 加快，故须通过实验，正确选用表面活性剂。
11
外界因素
➢ 温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。Arrhenius
方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系：
KAeERT A为频率因子； E为活化能； R为气体常数； T为绝对温度；
➢控制金属离子 ➢制成固体制剂 ➢改进工艺 ➢制成包合物或
微粒给药系统
➢制成衍生物
18
三、中药制剂稳定化的方法
➢调节pH值
中药液体制剂pH值的调整要 考虑制剂的稳定性，还要考虑 药物溶解度和药效及人体适应性
药物水解可受到H+和OHˉ的显著影响，通过测定不同 pH下药物降解反应的速率常数，是研究制剂处方首先 要解决的问题。以log k 对pH作图，绘制pH-反应速率曲 线，曲线的转折点就是药物最稳定的pH值，即(pH)m。
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三、中药制剂稳定化的方法
➢ 降低温度
中药制剂制备过程中，往往需要提取、浓缩、干燥、灭菌 等高温下的操作，这时应注意温度对有效成分稳定性的影 响。
在保证灭菌完全的情况下缩短灭菌时间 或降低灭菌温度
选用不经高温过程的前处理和灭菌工艺， 如超临界CO2萃取技术和辐射灭菌法
针对具体药物，设计适宜剂型，制定合理 的工艺，成品要低温贮藏以保证质量
物理稳定性变化 化学稳定性变化 生物稳定性变化
物理性质的变 化，如混悬剂 中颗粒结块、 乳剂的分层、 破裂等。
药物由于水解、 氧化等化学降 解反应，使药 物含量或效价、 色泽产生变化。
药物制剂由于 受微生物的污 染，而使产品 变质、腐败。
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第二节 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法
一、 药物的化学降解途径 二、 影响中药制剂稳定性的因素 三、 中药制剂稳定化的方法