胰岛素促分泌剂

诺和龙– 有效降低餐后高血糖
诺和龙 – 降低餐后血糖5.7mmol/l
诺和龙 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 诺和龙 – 降低 HbA1c 1.8%
Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21
HbA1c (%)
各种药物对HbA1c的影 响
(与 安 慰 剂 的 差 别 )
改善胰岛素抵抗：
胰岛素增敏剂；MF；PPARr激动剂(TZDs，L-酪氨酸衍化物)； 受体激活剂(IRA，L-783281)
延缓B细胞功能衰竭：
快速胰岛素促分泌剂: 瑞格列奈；纳格列奈; 格列美脲；NN2211；早期应用胰岛素 (睡前注射基础胰岛素与口服药物合用)模拟正常胰岛素生理性 分泌模式应用胰岛素(RAI/glargine BIAsp-1235,lispro mix25)
4种胰岛素促分泌剂对SUR1和Kir6.2/SUR1的亲和力
SUR1
Kir6.2/SUR1
REP
0.3 M
0.6nM
格列本脲
1.5nM
0.2nM
D860
57 M
6.2 M
NAT
3.6 M
0.3 M
结论：瑞格列奈的高亲和力结合位点形成有赖于SUR1和 Kir6.2共同存在，可能是Kir6.2亚单位引起SUR1亚单位的构象 改变，使其具备瑞格列奈结合的必备条件。而Nateglinide及磺 脲类在Kir6.2共表达仅有轻度改变
0
-0.5
-1
-1.5
a-糖苷酶抑制剂
-2
曲格列酮
-2.5
二甲双胍 诺和龙® 格列吡嗪
Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)
SU等
葡萄糖
KATP通道
SUR1 Kir6.2
GLU2 代谢
高峰滞后及分泌量逐渐减少 出现餐时及餐后血糖进行性增高 随着β细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高
胰岛素早期相分泌降低或消失的影响
Effects of decreased or adsent of insulin early secretory phase
餐后胰高糖素增高 伴随Amylin第一时相↓
强化血糖及血脂控制，减少糖脂毒性
2型糖尿病治疗的新突破
诺 和 龙Ò
安全降低餐后高血糖 有“龙”则灵
诺和龙® (瑞格列奈)的化学
CH3
结构
O
CH
CH3
O CH2
H C
C
Fra Baidu bibliotekNH
CH2
N
C OH
O
CH2
CH3
化学名称 ：(S)-2 乙氧基 - 4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-
丁烷基 ]- 胺基 ]- 2 氧乙基 ] 苯甲酸
瑞格列奈的作用机制
依赖钙离 子的钾通
道
③
葡萄糖
GLUT－2
蛋白质合成 细胞核 代谢
胰岛素 ②
ATP
Ca2+
细胞膜电位
氢离子通道 钠离子通道
胰岛素 电压依赖 的钙通道
ATP敏 感的钾
通道 ①
瑞格列奈
诺和龙® 的结合位点
磺脲类降糖药物 诺和龙结合位点
关闭
磺脲类降糖药物结合位点
ATP K+
K+
ADP
Ca++
降糖作用的评价
Evaluationofeffectof rapidinsulinsecretag
ogue
2型糖尿病发病机制
胰岛素抵抗是IGT和T2D发生的基础 T2D的发生和发展大多尚存在胰岛β细胞对葡
萄糖应答反应的缺陷 ➢遗传性 ➢继发性（糖脂毒性）
β细胞分泌功能的缺陷主要表现为:
糖负荷后胰岛素分泌的第一时相进行性降低
传统SUs的缺点
促使Ins分泌的峰值滞后 Ins非按需不成比例地释放 易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及
体重增加 可进入β细胞干扰α、β及δ细胞的邻分泌(Paracrine)
调节 可能使β细胞过度负荷引起继发失效
T2DM治疗的策略
Therapeutic strategy of T2DM
去极化
Ca++
Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47
诺和龙药代动力学
25
20
诺 和 15 龙 浓 10 度5 (mg/l)
0
0
100 200 300 400
服 药 后 时 间 (分 钟 )
其特点，快速起效 快速代谢
有效控制 整体血糖
起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度 半衰期1h
→胰高糖素释放不受抑
FFA↑(Ox↓,No-Ox↑)
糖异生及肝 糖输出↑
餐后及整体 血糖↑
↓ Ins分泌及靶 器官糖摄取及 利用
脂质的异位沉积 Ectopic deposition of Lipids
NEFA-Ox↓→FFA→再脂化→非脂肪细胞
肝（L）—HGP/HPO↑ 肌（M）—Gn↓，Glut4↓ β细胞（βc）—Ins↓,Lipoapoptosis
KATP通道存在于人体多种组织中， 发挥着不同的生理作用
◆胰岛βC的KATP是由Kir6.2 和SUR1两亚单位组成 与血糖控制直接相关
◆心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2A组成，与心 肌缺血保护有关。
◆平滑肌心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2B组成， 与肌肉张力有关
诺和龙与Kir6.2共表达可显著提高其对SUR1的亲 和力(Hansen AK, et al,2002)
（摘自 Miki T等.Ｊｍol Endo,1999,22:113）
KATP通道基因亚单位的组织分布
（修改自Miki等.J Mol Endo,1999,22:113）
SUR1 SUR2 Kir6.1 Kir6.2
胰岛
脑
＋
心脏
－
骨骼肌
±
注：－检测不到； ±表达水平非常低；＋低水平表达； 中等水平表达； 高水平表达
瑞格列奈药代动力学研究—— 不同的肾功能
单中心，开放，平行分组研究 34例2型糖尿病患者被分为三组：
－肾功能正常组12例 －肾功能轻中度异常12例 －肾功能重度异常10例 服用瑞格列奈5天
S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmacol(2001) 57:147-152
[ATP/ADP]↑
△ [Ca2＋]↑ ATP↑
ψ
Ca2＋
VDCC
胰岛素分泌颗粒
胰岛素
葡萄糖介导和磺脲类药物刺激的胰岛素分泌过程
注：GLU2：葡萄糖转运子2；VDCC：电压依赖的钙离子通道；ψ：细胞去极化
K+通透孔
SUR1
Kir6.2
SUR1
Kir6.2
Kir6.2
SUR1
Kir6.2
SUR1
β细胞KATP通道的模型