变更控制标准操作规程

变更控制标准操作规程

一、目的：为涉及生产产品的任何技术变更提供申请和审批的程序。

二、适用范围：适用于产品生产过程的任何技术变更：涉及包括最终成品在内及其前的生产制造步骤的场所、规模和设备的变更；原料，包装材料、中间体和成品的质量标准/分析方法的变更；涉及从开始到最终成品的生产步骤制造工艺的变更。

三、责任者：QA经理。

四、正文：

1 说明:质量是由生产过程和质量控制程序的一致性来保证的。已建立的制造过程和/或质量控制程序中的任何一点偏差，都会影响产品的质量和/或纯度。因此任何一种变更，不管是为符合外部的要求(如：政府法规的要求，原材料或包装材料的缺乏等)还是为符合内部的要求(如：为提高收率，节约成本，简化操作等)都必须严格控制。

2 变更的分类

2.1重大变更: 是指工艺过程、制造步骤、原料、溶剂、操作程序(如原材料配比的变更)等的变更；对已建立的原辅材料、包装材料、中间体和成品质量标准/分析方法作重大的增补、删除或修改、已列入正式技术文件中的原材料供应商的变更等的变更。

2.2次要变更: 是指非关键工艺条件和参数的变更，加料顺序、批生产规模及仓储条件，仪器校验程序的变化、生产设备清洗后残留量测试程序和标准及标签变更等的变更。

3 变更的类型

3.1 场地、生产规模和设备的变更

场地变更包括公司生产现场地点变更；或转移一个已经存在的制造工序到一个被批准用于进行其他制造工序的设施内。规模变更包括批量的增加或减少。设备变更包括增加或更换新设备。

3.2 质量标准/分析方法的变更：内容包括：

a 提高接受标准。

b 用改进的方法替代现有的分析方法。

c 只是用改善分析方法来改进质量标准。

d 放宽接受标准。

e 去除一项测试。

f 用新的分析方法替代已经存在的分析方法，但并不是改进。

g 供应商或物料，试剂，溶剂的级别变更导致的质量标准的变更。

一般而言，如果质量标准的变更对后续中间体或是对成品的杂质概况或/和物理性能可能产生影响，必须进行评估。评估必须使用挑战质量标准变化的物料。例如，如果起始物料含量接受标准从98-102%放松到90-102%的范围，那么中间体或是成品等同性必须建立在使用起始物料含量最低的物料（例如90%）进行批生产。

一些质量标准的变更明显对下游的中间体或是成品的质量不会有影响，所以不需要等同性评估。例如：删除多余的测试（例如在常规使用了色谱分析含量时去除溶剂的熔点测试）；删除不再需要的测试（例如由于变更了起始物料供应商，某个杂质不再存在了，那么这个杂质的测试方法就不再需要了）；不重要的质量变更（例如试剂浓度的变更，但是在使用的时候需要稀释使用该试剂）。

3.3 制造工艺的变更：例如：

a 工序中的变更（如增加工序、去除工序、工序次序变动、在日常工作中重复一个现有的工序）。

b 增加或去除原料（如溶剂、起始物料）或辅助物料（如加工助剂）。

c 溶剂组份的变更（不是分析程序中的溶剂，那会在规格变更中讨论）。

d 操作条件（如温度、pH、反应物的化学计量、时间）的变更。

制造工艺的变更必须对中间体或成品进行测试，以确定杂质概况和物理性能的等同性。如果成品的杂质概况或物理性能不等同，仍想进行该变更时应考虑进行变更对药品安全性和有效性影响的评估（如杂质的确认、生物等效性研究）。

3.4 多项变更：是指那些涉及到上述描述的变更的各种组合。

4 变更的评估

变更的评估取决于该变更对药品的特性、剂量、质量、纯度和效力有无潜在的不良影响，因为这些因素可能关系到药品的安全性或有效性。制造方法的任何修改会带来造成对产品的物理性能或所出现杂质的量或性质产生不良影响的某些风险。一般认为，在靠近制造工艺的末尾作变更时，这种不良风险要比在工艺开始时的变更大。

对制造工艺中的一个给定的变更，可以通过比较变更前后的物料，并表明变更后的物料与变更前的物料相同（质量相同或更好）来进行充分的评估。若无法表明等同性，应考虑确认杂质、证明生物等效性和稳定性评估的有关测试。

除质量/纯度外，确定产品等同性的两个主要因素是杂质概况和物理性能。

4.1 杂质概况的等同性

制造上的变更对杂质概况的影响是通过测定现有杂质和新杂质的水准来评估的。在评估杂质概况时还应考虑残留溶剂和无机物的水准。一般方法是，制造变更后的可分离中间体在工艺后就必须评价杂质概况。如果可以证明一个可分离中间体的杂质概况在变更后和之前一致，产品的杂质概况可以认为不被变更影响。如果变更一致性不能在这个可分离中间体立刻证明，杂质的研究可以延伸到下个中间体，同样可以重复评估直到达到最终中间体。可能不是都有可能在最终中间体之前或是最终中间体步骤建立一致性。例如，可能没有足够的分析方法，不能开发分析方法，或是一些情况下历史数据不存在。当评价中间体的杂质不可能或是一致性不能在这些阶段建立的时候，可以用产品做测试。

一致性可以在任何一个单一的中间体或是产品的基础上建立。一致性不能建立在多个中间体结合的结果上。用于评估变更的分析程序应验证，并足以对现有和新的杂质在推荐的水平上定量。可能会要求开发新的分析程序。为此目的开发新的分析程序时，应提供验证数据的汇总。在比较变更前后的批号的杂质水准时应采用同样的分析程序。

应当将变更后的三个连续批号与变更前有代表性的三个或更多的批号的历史数据作比较来评价杂质的水平。变更前有代表性的批号是符合质量标准的生产规模的产品批号，或者符合质量标准的一个中间体成功的被用于后续的工序。杂质的评估通常应在制造后就进行。然而，可以用留样作比较，只要任何杂质的含量没有随时间而增加的趋势。

在给定的变更后认为杂质相当的条件是，对变更后连续三批产品作了评估，而且，每一批的测试数据表明：

a 在中间体评估中没有发现大于0.1%的新的杂质。

b 每一个存在的杂质均在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的统计上限以下。

c 总杂质在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的上下统计限度以内。

d 每一个存在的残留溶剂均在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的统计上限以下。

e 产品中新的残留溶剂不高于ICH指南残留溶剂中所推荐的水平。

4.2 物理性能的等同性

原料药一般只有两种物理性能，形态和颗粒度，对评估等同性是至关重要的。

在给定的变更后产品的物理性能可认为等同的条件是，如果变更后的三个连续批号的产品与变更前有代表性的三个以上的批号作了比较，而且每一批的数据表明：与规定形态的接受标准一致，或在没有接受标准时，分离出的同一形态或混合形态在历史数据的范围内，而且与颗粒度分布的历史数据一致。

5 总则

5.1公司内GMP的任何变更，不论次要或重大变更，在变更执行前必须得到质量保证部门的认可。对重大变更必须将批准的变更写入DMF/VMF和COS，报FDA（如果产品出口到美国）或EDQM（如果产品出口到欧洲）。

5.2任何一个技术部门都可提出变更申请，如制造部、质量控制部、工程部等。

5.3 所有提出的变更都必须填写“变更批准表“.

5.4 所提出的变更申请必须附有足够的支持文件和资料，如(并不限于)内部验证资料和有关数据、出版