基于片断的药物设计
药物设计学考试题库及答案
药物设计学考试题库及答案一选择题1.以下哪个不是生物信息的特征 DA级联反应B网络结构C多样性D不可逆性2.体内信号转导的主体是 AA 蛋白质B 小分子物质C 多糖D 脂质3．凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间物质，称为第一信使，它属于 DA 物理信号B机械力C生物体外信号D化学信号3.下列哪个不是细胞间化学信号分子的特点 BA特异性B持续性C时间效应各异 D 复杂性4.第三信使是下列哪种物质 CA 花生四烯酸B 二十碳酸类C DNA结合蛋白D磷脂酰肌醇5.基于调节第二信使的药物设计不是 AA 维生素D受体配体的药物设计B 调节cAMP和cGMP信号通路的药物设计C 调节激酶系统的药物设计D调节钙的药物设计6.下列哪个是基于调节第三信使的药物设计 AA 过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计B 磷酸二酯酶抑制剂活化受体配体的药物设计C 磷酸二酯酶V的抑制剂活化受体配体的药物设计D 糖原合成激酶-3抑制剂活化受体配体的药物设计7.不是对信号转导系统的药物干预的选项是A 影响信号分子的药物B 影响信号接受系统的药物C 影响信号传输系统的药物D 影响细胞内信号转导系统的药物1.生物体内嘌呤核苷酸的合成除了补救合成外，还有（）A.从头合成B.中间合成C.最后合成D.中间体合成2.（）是嘧啶生物合成的重要中间体A.天冬氨酸B.氨甲酰磷酸C.乳清苷酸D.谷氨酰胺3.既是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子的是（）A.核苷B.磷酸C.戊糖D叶酸4.氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于肿瘤临床治疗的（）还原酶抑制剂A.血清铁蛋白B.黏蛋白C.二氢叶酸D.甲胎蛋白5.（）可以影响IMP、AMP或GMP的形成，从而抑制DNA和RNA 的合成A.次黄嘌呤B.鸟嘌呤C.腺甘酸D.巯嘌呤核苷酸6.下列哪个不是反义药物与传统药物的区别（）A.特异性较强B.信息量较大C.反义药物以核酸为靶点D副作用可能较多1 在目前已知的500多种药物作用靶标中，酶是最重要的一类，约占（）A.25%B.40%C.45%D.50%2. 酶的激活作用不包括以下（）A.酶原的激活B.酶的变构激活C.酶的共价修饰激活D.酶的活性位点激活3. （）定量的描述了稳态条件下酶催化反应的动力学参数。
《药物设计学》深刻复知识题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
合理药物设计综述
合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质的合理药物设计和基于结构的合理药物设计。
通过对药物结构和体内靶点的研究，使药物达到需要的目的。
抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。
本文主要对基于结构的合理药物设计进行综述.基于靶点的合理药物设计基于靶点的合理药物设计就是通过对药物作用的靶点进行研究，找到新的、合适的药物来治疗某些疾病。
发现一个的靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视的。
药物的靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。
以酶为靶点的合理药物设计：血管平滑肌细胞异常的增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要的作用。
表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要的血管平滑肌细胞异常增殖与迁移的刺激因子。
EGF和EGF受体(EGFR)接到的信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要的作用。
因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略的靶点。
藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强的止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。
藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取的有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强的抗癌、抗炎和抑制血管新生的作用。
( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性的优势在肿瘤临床治疗中令人目。
蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗的重要靶点。
《药物设计学》复习题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段的检测技术中,磁共振技术的检测原理与分类。
2、简述酶的激活方式。
3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4、简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5、根据化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法有哪些？6、简述前药设计的目的。
7、基于片段的药物设计中,片段库的建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高的原因。
9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10、引起药物毒性的因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使的基础。
14、试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识,论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有的知识,论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分,能识别周围环境中极微量的某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。
3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4、Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变,具有相似的药理作用,药物结构不受专利的保护,使该类模仿药快速投放市场。
5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
药物设计的原理及方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
药物设计的基本原理和方法
[3] Mayr, L. M.; Bojanic, D. Novel trends in high-throughput screening. Curr Opin Pharmacol 2009,9 (5): 580-588.
周期蛋白依赖激酶(CDK) 1 和 2 在细胞周期和分裂增殖方面发挥着重要作用， 是一个潜在的抗肿瘤靶点。Astex 公司采用 X-单晶衍射技术对约 1000 个类药 性片段进行了筛选，从中发现吲唑片段能够与 CDK2 结合。通过对吲唑片段 进行不断的结构改造，进一步提高整体分子的抗肿瘤活性、选择性和药代动 力学性质。目前优选出AT7517已成了临床 I 期试验，用于治疗多种实体瘤和 淋巴瘤(图 1)。
Abbott 公司对抗肿瘤靶点 Bcl-XL进行了基于核磁共振技术的片段筛选。此前，对 该靶点进行了高通量筛选，并没有发现有价值的先导物。通过基于 NMR技术的 片段筛选，发现四氢萘酚片段和联苯羧酸片段能够结合在 Bcl-XL蛋白的不同活性 口袋表面。以基于结构的药物设计为基础，采用磺酰胺基团将两个片段连接， 并进行结构改造，最终优化出ABT-263进行临床开发。目前ABT-263处于临床试验 II 期，用于口服治疗非小细胞肺癌和其它一些实体瘤(图 2)。
当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点 被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶 点的选择是新药的起点。但如何利用分子生 物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得 十分重要。
Discovery Studio官方教程--药物设计之片段生长
Discovery Studio Grow Scoffold教程Grow Scoffold –活性位点先导化合物优化介绍先导化合物优化是一个复杂过程，为了得到一个临床前候选药物，通常需要对有前景化合物及骨架不断地进行化学结构优化，以提高化合物的活性、选择性、生物利用度、药效及药代动力学性质，并降低毒性。
该过程通常是药物开发过程中的瓶颈。
通过使用实用且有效的先导化合物优化软件，根据可获取的化合物试剂的快速推荐出容易合成的候选化合物的结构。
基于结构的先导化合物优化主要集中于蛋白靶点的活性位点的化合物结构的设计。
Grow Scaffold工具可以根据蛋白靶点活性位点的特点，通过基于化学反应的原位生长（reaction-based in situ enumeration）方法来找出那些能够产生潜在化合物的试剂，并对它们进行打分排序。
p38α是一个典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase）家族。
它在内皮、免疫和炎性细胞中广泛表达，在肿瘤坏死因子和白细胞介素- 1等促炎症细胞因子产生的调控中扮演着重要作用。
实验已经证明，选择性地抑制其中任何一个细胞因子都能够有效治疗各种炎症和免疫疾病，如风湿性关节炎、炎症性肠病,败血性休克,和骨质疏松症。
二芳基脲是p38α的一个先导化合物，BoehringerIngelheim首先对它开展了先导化合物优化，随后Pfizer也开展了相关研究（图1）。
图1 p38α的先导化合物及优化过的先导化合物在本教程中你将使用Grow Scaffold流程来重现BoehringerIngelheim及Pfizer通过结构优化所发现的化合物。
本教程分为两部分：（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物（二）使用自定义反应来产生先导化合物（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物1.执行优化计算图2蛋白质三维结构示意图复合物结构采用PDB号为1KV2的晶体结构，本教程中所采用的该结构文件已经从PDB 库中下载并经过Prepare Protein模块处理。
合理药物设计
合理药物设计合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。
合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。
1.基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。
1.1定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。
该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。
不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。
利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。
第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规 律并对各物理量进行计算。
《药物设计学》课件
01
生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的程度和速率。
02
提高药物的生物利用度可以提高药物的疗效，减少用药剂量和
副作用。
常用的方法包括改善药物的溶解度和渗透性、优化给药途径和
03
剂型等。
降低药物的副作用
1
副作用是指药物在治疗过程中产生的与治疗目的 无关的不适反应。
2
降低药物的副作用可以提高患者的用药依从性和 生活质量。
抑制或杀灭病原体
详细描述
抗生素是用于治疗由细菌或真菌引起的感染 的药物。在药物设计案例中，通过研究病原 体的生长、繁殖和代谢机制，开发出能够抑 制或杀灭病原体的抗生素。这些药物的作用 机制包括干扰病原体的细胞壁合成、破坏其
细胞膜或抑制其核酸合成等。
案例四：抗病毒的药物设计
总结词
抑制病毒复制
详细描述
它涉及到化学、生物学、药理学等多 个学科的知识，是现代药物研究与开 发的重要基础。
药物设计学的研究内容
基于已知的生物活性物质的结构和性质，进行药 物设计和优化。
研究药物与靶点之间的相互作用机制，以及药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
探索药物设计的新理论、新方法和新技术，提高 药物设计的效率和成功率。
与开发提供了新的思路和方法。
02
药物设计的理论基础
药物与机体的相互作用
药物进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物通过各种方式进入机体后，会经过一系列的生理过程，如吸收进入血液循环系统，分布到各个组织器官，代 谢和排泄出体外。
药物与靶点的相互作用
药物在体内的作用主要通过与靶点（如受体、酶、离子通道等）的相互作用实现，这种相互作用决定了药物的疗 效和安全性。
基于片段的虚拟筛选与药物发现
导语自1996 年Shuker等开创了“基于片段的药物发现( fragment-based drug discovery，FBDD) ”方法以来，人们在发现优质先导化合物的数量方面明显超过了高通量筛选( high throughput screening，HTS)方法，提高了大家对于“基于结构的药物设计( struc-ture-based drug design，SBDD) ”的理性认识，加速了新药创制过程。
FBDD 方法通常先测定水溶性好的小分子化合物( 相对分子质量＜ 300，即片段分子) 的亲和力，尽管结合力弱( 通常为几百微摩尔或毫摩尔水平) ，但其结合大都受氢键或盐键等焓因素的驱动，因此化合物的原子利用率高，冗余原子少。
同时辅以结构生物学( X-射线衍射或 2D-NMR) 显示片段在靶蛋白的空间取向和结合特征，在微观结构的指导下，通过片段的增长或连接，提高结合强度，获得高活性和高质量的先导化合物分子。
FBDD 是将化合物活性筛选、结构生物学技术、分子模拟、化学合成和构效关系整合在一起的综合性技术，用小分子与靶蛋白的结合特征指导优质先导物的生成，为成药性的优化预留了较大的化学空间，因而提高了研发效率。
片段对接和片段虚拟筛选实验FBDD仅能筛选数百到数千个片段。
然而，至少有25万个市售的片段，其中大部分仍未经过测试。
计算作为补充方法，通过分子对接的虚拟片段筛选可以测试大部分市售片段。
Carlsson小组对A2A腺苷受体（A2AAR）进行平行的基于NMR的生物物理筛选和基于对接的片段库筛选。
结果强调了生物物理和基于计算的片段筛选之间的互补性，因为从NMR和基于对接的虚拟筛选命中的片段之间没有重叠。
事实上，片段对接已经与实验片段筛选结合用于药物发现。
虚拟片段筛选的主要挑战是片段对接和评分的准确性。
首先，难以确定片段的准确结合姿势和结合模式。
由于片段尺寸小、内部自由度较低；因此在对接计算期间，碎片可能会被蛋白质表面上的许多口袋所容纳，从而导致对接位置的错误。
药物设计学第十一章 基于片段的药物分子设计
一、片段生长法
1.1 基本原理
以受体结合的第一个片断为核心，经过理性设
计，在邻近处逐渐生长成活性强的较大分子
33
1.2 实例—Plexxikon发现PPAR激动剂indeglitazar
Dean R. Artis, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009, 106(1): 262-7.
3. 发现新药可行性高
将高通量筛选得到的先导物优化为候选药物，既
要使活性有较大幅度提高，又要保持分子量基本 不变，难度较大。 而从片段优化至候选药物，分子量和活性同步增 长，更加符合新药发现的一般规律，可行性更强。
12
二、基于片段分子设计的优点
700
600
相 对 分 子 质 量
500 400 300 200 100 0 mM 片断
这种方法得到片段与报告配体结合到药靶相同区
域，避免检测到与药靶非功能区域结合的片段， 有效降低假阳性。
19
2. 检测受体的筛选 TDBS
2.1 先决条件
I. 已知靶蛋白的结构
II. 对靶蛋白进行15N标记
2.2 原理
当小分子与靶蛋白结合后，会改变结合位点局部
的化学环境，通过15N标记蛋白的二维15N-HSQC
增加与靶标结合的机会和强度。一般“不敢”
轻易去除基团或片断，以免丢失参与结合的原 子或基团(即药效团)。 V. 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标 相同，易有知识产权纠葛。
6
2. 应对策略—基于片段的药物设计
设计理念
药靶的活性位点是由多个口袋组成；
寻找能与药靶各个口袋特异性结合的片段； 将上述各个片段用合适的连接子连接起来，组成 高活性的化合物。将片段连接后会引起结合自由 能跳跃式下降，从而导致亲和力大幅度提高。
药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计
2.6 实例—采用二次Tether方法发现高效caspase-3抑制 剂
31
三、X-射线单晶衍射技术
X-射线单晶衍射技术是研究分子结构最有效和最精确
的方法。
结晶筛选 通过共结晶和结晶浸润技术，靶蛋白可以
根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生化，或将作用于不同口袋的片段连接，构建新分子。
15
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.2 操作步骤
I. 普通条件测定小分子化合物的NMR谱； II. 向小分子中加入靶蛋白； III. 向磁共振仪引入一个适当的延时使靶蛋白分子检测
不到，再测一次。
✓ 谱图不变——未结合； ✓ 谱图改变——结合，计算结合率。
16
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.3 优点 I. 不仅可检测纯化合物，也可筛选混合物。因此对天
II. 对于部分药物靶点很难筛选得到理想的化合物， 命中化合物的类药性较差。化合物分子量比较大， 亲脂性强，优化成药的难度大。
4
III. 许多药靶的活性位点是由多个口袋组成。高通量筛选 的化合物过于“成熟”，通常不能与靶蛋白很好地 结合，而对于其中单个片段的优化往往会影响整 个分子，甚至导致结合位置的改变。
26
2. 共价结合—Tether方法 2.2 操作
I. 考察靶蛋白活性口袋附近是否含有内源性半胱氨酸残基， 如果没有，则采用定点突变引入半胱氨酸残基。
II. 将片段库中的片段都连上相同的巯基侧链，将靶蛋白置 入片段的高浓度溶液中。在溶液中片段和靶蛋白的 二硫键的形成和解离达到动态平衡。
III. 片段和靶蛋白结合不仅能形成二硫键，而且片段还 会与附近的活性口袋结合，从而形成更稳定的片段-靶 蛋白共价复合物。
FrontPharmacol｜基于图片段分子表示和深度进化学习的多目标药物设计
FrontPharmacol｜基于图片段分子表示和深度进化学习的多目标药物设计2022年7月4日，加拿大布鲁克大学Yifeng Li团队在Frontiers in Pharmacology期刊上发表一篇题为《Multi-Objective Drug Design Based on Graph-Fragment Molecular Representation and Deep Evolutionary Learning》的论文。
论文将药物设计建模为一个多目标优化问题，将基于片段的连接树变分自编码器这一深度生成模型融入深度进化学习框架中，取得了良好的实验结果。
主要内容整理如下。
1 摘要药物发现是一个具有挑战性的过程，需要探索巨大的分子空间，并恰当地考虑许多药理特性。
在各种药物设计方案中，基于片段的(fragment-based) 药物设计是限制搜索空间和更好地利用生物活性化合物的有效方法。
受对给定的蛋白靶标进行基于片段的药物搜索研究和本领域出现的人工智能方法的启发，本文从两方面推进了计算药物设计：1. 将基于图片段的深度生成模型和一个深度进化学习过程相结合用于大规模的多目标分子优化(multi-objective molecular optimization)；2. 将蛋白-配体结合亲和力(protein-ligand binding affinity)分数和其他需要的物理化学性质一起作为优化目标(即多目标)。
实验表明，所提出的方法可以生成具有更好的性质、更高结合亲和力的新分子。
2 方法本方法的思想是将基于图片段的深度生成模型——连接树变分自编码器(junction tree variational autoencoder, JTVAE)，整合到深度进化学习(deep evolutionary learning, DEL)框架中去，这样JTVAE为多目标进化算法(multi-objective evolutionary, MOEA)提供了一个潜在的表示空间用于搜索，同时每一代MOEA生成的精英样本被用来改进JTVAE的连续性学习。
基于片段的药物设计
Thymidinyl nucleoside library
Creating a Library Using Ugi Chemistry
O O R1 OH R2 NH 2 R3 O H R 4 NC R1 N R2
R3
H N O
R4
Walters, W.P., Stahl, M.T., Murcko, M.A. Drug Discovery Today 1998, 3,160-178
O HN NH HN N H2 N O N H O O HN O
HO O O
O
HN
O NH
Congreve, M. et al. Drug Discov.Today 2003,8, 876-877
What Qualifies Compounds to be Fragments?
Molecular Weight Mr ~300 Da H-bond donors (HBD) <3 H-bond acceptors (HBA) <3
Fragnomics: Fragment Based Drug Design
Conventional HTS approach Fragment based drug design
O HN NH HN N H2 N O N H O O HN O
HO O
O
HN
O O NH
Kd = 6.5
Kd > 100M
Some Common Drug-Based Fragments
Ring system from drug
H N N
Heterocyclic system
H N N
Side chains
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高通量筛选的不足
发现苗头的概率很低。理论计算，含有 个 、 、 发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、 O、S原子的化合物有 60种，而高通量筛选的化 原子的化合物有10 、 原子的化合物有 合物数即使以百万计(10 ，筛选也只占很少部分。 合物数即使以百万计 6)，筛选也只占很少部分。 化合物分子量比较大，亲脂性强， 化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难 度大。组合化学库尤甚。 度大。组合化学库尤甚。 分子量<160的含上述院子化合物数为 7，筛选 的含上述院子化合物数为10 分子量 的含上述院子化合物数为 发现苗头的几率高。 的分子为103~104 个。发现苗头的几率高。 的分子为 公司之间的化合物的结构类型相似， 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相 易有知识产权之纠葛。 同，易有知识产权之纠葛。
LE scale 0.7204 0.6972 0.6685 0.6367 0.6091 0.5809 0.5545 0.5300 0.5072 0.4877 0.4672 0.4494 0.4331 0.4179 0.4039 0.3908 0.3787 0.3674 0.3568 0.3471 0.3378
Andrews P et al. Med. Chem.1984, 27, 1648
FBDD的背景 的背景2 的背景
Kuntz等分析了 等分析了150个含有 个含有1~67个原子构成的离子或化 等分析了 个含有 个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数， 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系 统自由能变化的关系， 统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡 献。 G结合 = G复合物 －G参比态 = －RTlnK 当非氢原子数在15个以内， 当非氢原子数在 个以内，结合能随原子数的增加而线 个以内 性增高，平均每个原子的贡献为1.5 kcal/mol；超过 性增高，平均每个原子的贡献为 ；超过15 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化， 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这 种现象归因为非热力学因素。 种现象归因为非热力学因素。 Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础 的研究为配体效率概念奠定了基础。 和 的研究为配体效率概念奠定了基础
O O N S N N H
O N H
OH H3C O O
N NH CH3
N
片断分子分别筛选与组合库比较
片断连接 受体结合部位 片断分子
6 X 6片断组合库 片断组合库
带电荷基团 功能基 N+ PO2-4－ CO2－ 10.0 8.2 CO 3.4 OH 2.5 极性基团 卤素 1.3 N 1.2 O,S醚 醚 1.1 非极性基团 C(sp3) 0.8 C(sp2) 0.7
结合能* 11.5 结合能 * kcal/mol
带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团， 带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极 性基团又强于非极性基团。 性基团又强于非极性基团。
相邻差值 － 0.0232 0.0287 0.0318 0.0276 0.0282 0.0264 0.0245 0.0228 0.0195 0.0205 0.0178 0.0167 0.0152 0.0149 0.0131 0.0121 0.0113 0.0106 0.0097 0.0093
基于片断的药物设计： 基于片断的药物设计： 方法的整合性
N NH
O N H
O S N
O CH3
COOH
COOH
OH N NH2
HOOC N O Br
OH
HO
NH2
H N
HO
CN
O
HO CN
HO
O
O
HO
N H
CH3
COOH
COOH
Cl
CH3 N CH3
Cl N H
O N H
N
N
O
CH3
H3C
O
N
OH OH
OCH3
Cl
CH3
H N N
OCH3 NH2 H3CO HO N H N Cl N H2N
配体亲脂性效率
配体效率是将化合物的活性在分子大小的尺度 上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、 上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、 物化性质和成药性程度的一个指标。 物化性质和成药性程度的一个指标。 还可用配体-亲脂性效率指数 还可用配体 亲脂性效率指数(ligand亲脂性效率指数 lipophilicity efficiency, LLE)表征先导物和优 表征先导物和优 化的质量。 化的质量。LLE 的定义是 pIC50 (或pKi) 或 cLogP (或 LogD) 或
增量大
由先导物发展成药物的性质变化
参数 分子量 氢键给体 氢键接受体 先导物均值 272.0 0.8 2.2 1.9 19 成药后均值 314.0 0.8 2.5 2.4 22 增量 42.0 0 0.3 0.5 3
Clog P
非氢原子数
增量小
FBDD的背景 的背景1 的背景
Andrews分析了 分析了200个药物和抑制剂的结合常数与 分析了 个药物和抑制剂的结合常数与 结构的关系，得出了10 结构的关系，得出了 个常见功能基和原子对结合 能的贡献均值。 能的贡献均值
配体效率(ligand efficiency, LE) 配体效率
分子大小影响物化和药代性质。 分子大小影响物化和药代性质。 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。 配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的 质量的参数，表征化合物的活性效率。 质量的参数，表征化合物的活性效率。 系指配体(苗头 先导物、优化物等)中每个原子对结 苗头、 系指配体 苗头、先导物、优化物等 中每个原子对结 合能的贡献， 合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的 指标。 指标。 计算方法：首先是将复合物结合常数K 计算方法：首先是将复合物结合常数 d转换为在温度 300K的结合的自由能 的结合的自由能(G) 。 的结合的自由能 G ＝-RT.lnKd = 1.37 pKd G除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即 除以非氢原子数， 除以非氢原子数 配体效率，用下式表示： 配体效率，用下式表示： LE = G/N非氢原子
是
复合物单晶结构
计算机辅助设计
否
药物化学合成
达到规定活性
是
确定先导物
片断化合物举例
NH N N H N N H N NH2 NH2 H3C O F N N H OH COOH COOH
O NH2 COOH HO Br OH O CH3 H3C O N N N H N N N H3C N H N H O O O H N O N H H3C N CF3 N NH2
From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446
苗头和先导物的发现途径
天然活性物质 基于结构的分子设计 随机筛选 虚拟筛选
问题的出现
以靶标为核心的新药研发， 以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法 评价活性活性。 评价活性活性。 苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hit多以活性强度为衡量标准。 苗头化合物 多以活性强度为衡量标准 to-lead和先导物优化 大都加入或变换基团， to-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以 和先导物优化， 增加与靶标结合的机会和强度。 增加与靶标结合的机会和强度。 一般“不敢”去除基团或片断， 一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结 合的原子或基团(即药效团 即药效团)。 合的原子或基团 即药效团 。 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的 高通量筛选的化合物过于“成熟” 结构变换的余地小，导致投入-产出比低 产出比低。 结构变换的余地小，导致投入 产出比低。
Congreve M et al. Drug Discov Today. 2003, 8: 876。
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 分子量 氢键给体 氢键接受体 非氢原子数 苗头物均值 174.1 1.7 2.9 12.8 先导物均值 382.8 1.7 5.6 28.5 增量 207.7 0 2.7 15.7
片断及其特征
片断是比类药分子小的化合物， 片断是比类药分子小的化合物，分子量或 非氢原子数低于类药性化合物。 非氢原子数低于类药性化合物。 化学结构比类药分子简单。 化学结构比类药分子简单。 片断应易溶于水， 片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈 现与靶标的结合信号。 现与靶标的结合信号。 结构上有可以延伸的位置、原子或基团。 结构上有可以延伸的位置、原子或基团。 没有化学活泼的反应基团。 没有化学活泼的反应基团。
若以非氢原子数与配体效率 作图，原子数在10～ 的 作图，原子数在 ～25的 化合物配体效率呈线性变化。 化合物配体效率呈线性变化。
Reynolds CH, BMCL. 2007, 17: 4258
非氢原子数 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
片断化合物库(约 片断化合物库 约1000-2000个 个 化合物) 化合物 体外活性筛选 结构生物学：复合物X-线晶体 结构生物学：复合物 线晶体 学或 NMR或MS 或 计算机分子设计辅助 药物设计和化学合成 活性评价 结构生物学或分子对接 构效分析 确定先导物
片断化合物库 否
体外筛选评价
达到规定活性
Congreve M et al. J Med Chem, 2008, 51: 3661
契合质 量
在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大， 在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体效率却 变化不大，甚至减小。 变化不大，甚至减小。以致不能反映和揭示优化过程的实际状 态。 Reynolds等提出了配体的契合质量的概念 等提出了配体的契合质量的概念(fit quality, FQ)， 等提出了配体的契合质量的概念 ， 以消除因分子量加大， 的变化被掩饰和拉平的效应 的变化被掩饰和拉平的效应。 以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效应。 计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化， 计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得到相应的 LE-Scale，分子中不同原子数，LE-Scale值不同，按如下定义： 值不同， ，分子中不同原子数， 值不同 按如下定义： LE-Scale ＝ －0.064 + 0.873×e(-0.026×HA) 或将幂式展开： 或将幂式展开：LE-Scale ＝ 0.0715 + (7.5382/HA) + (25.7079/HA2) + (361.4722/HA3) 配体的契合质量FQ按照如下计算 按照如下计算： 配体的契合质量 按照如下计算： FQ = LE/LE-Scale FQ将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。 将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。 将上述的非线性标准化