基于片断的药物设计

配体效率(ligand efficiency, LE) 配体效率
分子大小影响物化和药代性质。 分子大小影响物化和药代性质。 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。 配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的 质量的参数，表征化合物的活性效率。 质量的参数，表征化合物的活性效率。 系指配体(苗头 先导物、优化物等)中每个原子对结 苗头、 系指配体 苗头、先导物、优化物等 中每个原子对结 合能的贡献， 合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的 指标。 指标。 计算方法：首先是将复合物结合常数K 计算方法：首先是将复合物结合常数 d转换为在温度 300K的结合的自由能 的结合的自由能(G) 。 的结合的自由能 G ＝-RT.lnKd = 1.37 pKd G除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即 除以非氢原子数， 除以非氢原子数 配体效率，用下式表示： 配体效率，用下式表示： LE = G/N非氢原子
相邻差值 － 0.0232 0.0287 0.0318 0.0276 0.0282 0.0264 0.0245 0.0228 0.0195 0.0205 0.0178 0.0167 0.0152 0.0149 0.0131 0.0121 0.0113 0.0106 0.0097 0.0093
基于片断的药物设计： 基于片断的药物设计： 方法的整合性
Congreve M et al. J Med Chem, 2008, 51: 3661
契合质 量
在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大， 在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体效率却 变化不大，甚至减小。 变化不大，甚至减小。以致不能反映和揭示优化过程的实际状 态。 Reynolds等提出了配体的契合质量的概念 等提出了配体的契合质量的概念(fit quality, FQ)， 等提出了配体的契合质量的概念 ， 以消除因分子量加大， 的变化被掩饰和拉平的效应 的变化被掩饰和拉平的效应。 以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效应。 计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化， 计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得到相应的 LE-Scale，分子中不同原子数，LE-Scale值不同，按如下定义： 值不同， ，分子中不同原子数， 值不同 按如下定义： LE-Scale ＝ －0.064 + 0.873×e(-0.026×HA) 或将幂式展开： 或将幂式展开：LE-Scale ＝ 0.0715 + (7.5382/HA) + (25.7079/HA2) + (361.4722/HA3) 配体的契合质量FQ按照如下计算 按照如下计算： 配体的契合质量 按照如下计算： FQ = LE/LE-Scale FQ将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。 将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。 将上述的非线性标准化
LE scale 0.7204 0.6972 0.6685 0.6367 0.6091 0.5809 0.5545 0.5300 0.5072 0.4877 0.4672 0.4494 0.4331 0.4179 0.4039 0.3908 0.3787 0.3674 0.3568 0.3471 0.3378
O O N S N N H
O N H
OH H3C O O
N NH CH3
N
片断分子分别筛选与组合库比较
片断连接 受体结合部位 片断分子
6 X 6片断组合库 片断组合库
Andrews P et al. Med. Chem.1984, 27, 1648
FBDD的背景 的背景2 的背景
Kuntz等分析了 等分析了150个含有 个含有1~67个原子构成的离子或化 等分析了 个含有 个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数， 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系 统自由能变化的关系， 统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡 献。 G结合 = G复合物 －G参比态 = －RTlnK 当非氢原子数在15个以内， 当非氢原子数在 个以内，结合能随原子数的增加而线 个以内 性增高，平均每个原子的贡献为1.5 kcal/mol；超过 性增高，平均每个原子的贡献为 ；超过15 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化， 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这 种现象归因为非热力学因素。 种现象归因为非热力学因素。 Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础 的研究为配体效率概念奠定了基础。 和 的研究为配体效率概念奠定了基础
基于片断的药物设计
Fragment-based drug discovery
郭宗儒 2009-10-16
对靶标认识水平不同的药物分子设计
对 靶 标 的 认 识 程 度
有蛋白质晶体结构 基于结构的设计
只有药效团特征
基于药效团的设计
只有相关蛋白质组
有目标的化合物库
什么都不知道
多样性化合物库
化合物的多样性
高通量筛选的不足
发现苗头的概率很低。理论计算，含有 个 、 、 发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、 O、S原子的化合物有 60种，而高通量筛选的化 原子的化合物有10 、 原子的化合物有 合物数即使以百万计(10 ，筛选也只占很少部分。 合物数即使以百万计 6)，筛选也只占很少部分。 化合物分子量比较大，亲脂性强， 化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难 度大。组合化学库尤甚。 度大。组合化学库尤甚。 分子量<160的含上述院子化合物数为 7，筛选 的含上述院子化合物数为10 分子量 的含上述院子化合物数为 发现苗头的几率高。 的分子为103~104 个。发现苗头的几率高。 的分子为 公司之间的化合物的结构类型相似， 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相 易有知识产权之纠葛。 同，易有知识产权之纠葛。
N NH
O N H
O S N
O CH3
COOH
COOH
OH N NH2
HOOC N O Br
OH
HO
NH2
H N
HO
CN
O
HO CN
HO
O
O
HO
N H
CH3
COOH
COOH
Cl
CH3 N CH3
Cl N H
O N H
N
N
O
CH3
H3C
O
N
OH OH
OCH3
Cl
CH3
H N N
OCH3 NH2 H3CO HO N H N Cl N H2N
是
复合物单晶结构
计算机辅助设计
否
药物化学合成
达到规定活性
是
确定先导物
片断化合物举例
NH N N H N N H N NH2 NH2 H3C O F N N H OH COOH COOH
O NH2 COOH HO Br OH O CH3 H3C O N N N H N N N H3C N H N H O O O H N O N H H3C N CF3 N NH2
带电荷基团 功能基 N+ PO2-4－ CO2－ 10.0 8.2 CO 3.4 OH 2.5 极性基团 卤素 1.3 N 1.2 O,S醚 醚 1.1 非极性基团 C(sp3) 0.8 C(sp2) 0.7
结合能* 11.5 结合能 * kcal/mol
带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团， 带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极 性基团又强于非极性基团。 性基团又强于非极性基团。
片断及其特征
片断是比类药分子小的化合物， 片断是比类药分子小的化合物，分子量或 非氢原子数低于类药性化合物。 非氢原子数低于类药性化合物。 化学结构比类药分子简单。 化学结构比类药分子简单。 片断应易溶于水， 片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈 现与靶标的结合信号。 现与靶标的结合信号。 结构上有可以延伸的位置、原子或基团。 结构上有可以延伸的位置、原子或基团。 没有化学活泼的反应基团。 没有化学活泼的反应基团。
O NH H7C3 N NH2
O COOH NH N NH2 N N O S O N S COOH O N O S CH3
O OCH3
N H
OH NH2 N O Cl N H
Cl N HN
O NH2 HO
O COOH O O S N H3C COOH N N H
O
O
H N
N N H NH2
N
NH2 N H2N N N S CH3
From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446
苗头和先导物的发现途径
天然活性物质 基于结构的分子设计 随机筛选 虚拟筛选
问题的出现
Bembenek SD et al. Drug Discov Today. 2009, 14: 278
契合质量
pIC50
配 体 效 率
非氢原子数 非氢原子数
当非氢原子低于20时 当非氢原子低于 时，最大 亲和力与原子数成线性关系； 亲和力与原子数成线性关系； 超过20后活性趋于不变或下 超过 后活性趋于不变或下 降。
以靶标为核心的新药研发， 以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法 评价活性活性。 评价活性活性。 苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hit多以活性强度为衡量标准。 苗头化合物 多以活性强度为衡量标准 to-lead和先导物优化 大都加入或变换基团， to-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以 和先导物优化， 增加与靶标结合的机会和强度。 增加与靶标结合的机会和强度。 一般“不敢”去除基团或片断， 一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结 合的原子或基团(即药效团 即药效团)。 合的原子或基团 即药效团 。 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的 高通量筛选的化合物过于“成熟” 结构变换的余地小，导致投入-产出比低 产出比低。 结构变换的余地小，导致投入 产出比低。
片断化合物库(约 片断化合物库 约1000-2000个 个 化合物) 化合物 体外活性筛选 结构生物学：复合物X-线晶体 结构生物学：复合物 线晶体 学或 NMR或MS 或 计算机分子设计辅助 药物设计和化学合成 活性评价 结构生物学或分子对接 构效分析 确定先导物
片断化合物库 否
体外筛选评价
达到规定活性
Congreve M et al. Drug Discov Today. 2003, 8: 876。
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 分子量 氢键给体 氢键接受体 非氢原子数 苗头物均值 174.1 1.7 2.9 12.8 先导物均值 382.8 1.7 5.6 28.5 增量 207.7 0 2.7 15.7
若以非氢原子数与配体效率 作图，原子数在10～ 的 作图，原子数在 ～25的 化合物配体效率呈线性变化。 化合物配体效率呈线性变化。
Reynolds CH, BMCL. 2007, 17: 4258
非氢原子数 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
配体亲脂性效率
配体效率是将化合物的活性在分子大小的尺度 上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、 上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、 物化性质和成药性程度的一个指标。 物化性质和成药性程度的一个指标。 还可用配体-亲脂性效率指数 还可用配体 亲脂性效率指数(ligand亲脂性效率指数 lipophilicity efficiency, LLE)表征先导物和优 表征先导物和优 化的质量。 化的质量。LLE 的定义是 pIC50 (或pKi) 或 cLogP (或 LogD) 或
增量大
由先导物发展成药物的性质变化
参数 分子量 氢键给体 氢键接受体 先导物均值 272.0 0.8 2.2 1.9 19 成药后均值 314.0 0.8 2.5 2.4 22 增量 42.0 0 0.3 0.5 3
Clog P
非氢ຫໍສະໝຸດ Baidu子数
增量小
FBDD的背景 的背景1 的背景
Andrews分析了 分析了200个药物和抑制剂的结合常数与 分析了 个药物和抑制剂的结合常数与 结构的关系，得出了10 结构的关系，得出了 个常见功能基和原子对结合 能的贡献均值。 能的贡献均值