抗病毒药物的研究进展_刘沛

抗人乳头瘤病毒：
咪喹莫特、西多夫韦
抗病毒治疗存在的问题
• 抗病毒药物的作用有限
至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪 个病毒。
• 抗病毒药物也存在着耐药
抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原 因。
• 清除病毒是机体免疫作用的结果
从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫 状态。
17(32)
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
14(23)
21(26)
21(22)
Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.
HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答
血清HBV DNA消失*
拉米夫定
48-52 周
阿德福韦酯
48周
60-73%
51%
恩替卡韦
48周
90％
ALT复常
60-79%
72%
78%
组织学改善
60-66%
64%
70%
持续应答
＜10%
约5%
na
*PCR检测
非头对头对比研究结果
AASLD Guideline 2007 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539
他宾、泰诺夫韦
抗肝炎病毒药物:
拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定
抗疱疹类病毒药物: 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷
三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷
抗巨细胞病毒药物： 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir
抗流感及呼吸道病毒药物: 利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦
替比夫定
52周
88%
74% 67% na
• 对接受抗HBV治疗的病人必 须进行严格监测
已形成的共识：
防止耐药的发生是取得良 好抗HBV疗效的关键。
抗HBV治疗存在耐药的问题:
现有药物并非特效药；并可能发生耐药、 毒副作用，及停药后复发等
如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样， 需 要 掌 握 抗 HBV 药 物 合 理 应 用 的 原 则 ， 提 高疗效，规避耐药风险
0.84
0.80 0 12 3 45 67 8
生存时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362
9 10 11 12
拉米夫定长期治疗能降低疾病进展
3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾 病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％ (Hazard Ratio 为0.45)
中文名 齐多夫定 去羟肌苷 扎西他滨 司他夫定 拉米夫定 阿巴卡韦 双汰芝（商品名） 三协维（商品名）
非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）
通用名 Nevirapine（NVP）
中文名 奈韦拉平
Delavirdine（DLV） Efavirenz (EFV)
地拉韦啶 依非韦伦
蛋白酶抑制剂(PIs)
▪ 疗效下降 ▪ 后续治疗耐药率高，治疗困难
► 危害公众健康
▪ 耐药病毒的感染传播 ▪ 疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突变
• 对抗HBV的治疗不要期待过高
已形成的共识:
目前临床上应用的抗HBV药物 的疗效是有限的，病毒完全清 除的比率极低。
累积发生率 (%)
核苷类似物长期治疗HBeAg(+)初始患者 HBeAg血清转换率
临床焦点一
抗HBV治疗的现状
现有的抗乙肝病毒的药物
尚无特效的抗病毒药物
-干扰素类 核苷类似物
（拉米夫定、阿德福韦、 恩替卡韦、替比夫定）
“核苷类似物”通过竞争HBV DNA聚合酶 的结合位点，使HBV DNA的合成无法进行
优点： • 口服方便，副作用少，虽长期用药，但
分期付款，月供费用越低，依从性越好 缺点： • 病毒被抑制而非清除，停药后易复发， 故须长期用药 • 病毒通过突变逃避抑制导致耐药， 长期用更易耐药
通用名 Saquinavir(SGC)
(HGC) Indinavie（IDV） Ritonavir（RTV） Nelfinavir（NFV） Amprenavir (APV) Lopinavir/Ritonavir
中文名 沙奎那韦（软胶囊） 沙奎那韦 (硬胶囊) 茚地那韦 利托那韦 奈非那韦 安普那韦 洛匹那韦/利托那韦
抗病毒药物的研究进展
中国医科大学附属第一医院 刘沛
抗病毒药物的研发历史
• 非特异性抗病毒药物
5’-碘-2’-脱氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韦、更昔洛韦
• 特异性抗病毒药物
抗HIV药物 抗HBV药物
按抗病毒谱分类
类别
药
物
抗逆转录酶病毒药物: 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西
低水平HBV DNA
1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8)
生存分布函数
0.88 0.84
高水平HBV DNA
> 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)
0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
生存时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362
其它并发症的发生 ❖ 从而改善生活质量和延长存活时间
• 对慢性HBV病人必须进行严 格管理
已形成的共识：
ALT水平与抗HBV疗效 密切相关。
HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高
第1年
第2年
第3年
第4年
第5年
75
71
65
60
62
54
55
50
45
39 39
40
43
35
30
28
29
25
22
15
13
Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.
《中国指南九》：
慢性乙型肝炎的总体治疗目标
❖ 最大限度地长期抑制或消除HBV ❖ 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 ❖ 延缓和阻止疾病进展 ❖ 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及
Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.
拉米夫定长期治疗能降低肝癌发生率
3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者 发生肝细胞肝癌，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51％ (Hazard Ratio 为0.49)。
慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关
生存分布函数ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1.00 0.96 0.92 0.88
HBV DNA (-)
低水平HBV DNA
1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.5 (0.2-11.8)
高水平HBV DNA
> 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1)
HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素
(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)
Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)
test of trend p<0.01
HCC 病死率与基线HBV病毒载量高度相关
1.00 0.96 0.92
HBV DNA (-)
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）
通用名 Zidovudine (ZDV或AZT) Didanosine (ddI) Zalcitabine (ddC) Stavudine (d4T) Lamivudine (3TC) Abacavir (ABC) Combivir (AZT+3TC) Trizivir (AZT+3TC+ABC)
80
LAM 1 60
47%
40
40%
27%
20 17%
ADV2
ETV3,4
48%
43%
39%
29% 12%
31% 21%
TELB5
30% 22%
0
1 2 34
1 2 34
12 3
12
疗程 (年)
1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,
核苷类药物存在耐药发生率
► 拉米夫定
聚合酶基因序列编码变异≈20%/年。
► 阿德福韦酯
聚合酶基因序列编码变异，1年 0%→5年 29%。
► 恩替卡韦
治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生 病毒学突破。 拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%。
► 替比夫定
治疗52周约４.5%患者发生病毒学突破。
或或
*恩替卡韦病毒反弹需要
L180M 和 M204I/V +
T184, S202 或 M250
足以引起病毒反弹的突变
被选择出来的其它突变位点
耐药的后果
(Liaw et al. 1999. Hepatology 30:567)
► 导致肝脏疾病进展
▪ 可能发生肝脏疾病复发加重 ▪ 可能导致患者死亡
► 影响后续抗病毒治疗的疗效
无效或难 以坚持完 成治疗
干 有扰 效素 类
有效
抗
乙
二 者 均 有 效
核
肝 病
有效苷类似
毒 治 疗
物的
现
状
有的患者 对各种 核苷类似物 均有效
有的患者对各 种核苷类似物 均无效
乙肝患者对不同核苷类似物的 疗效应答存在个体差异
• 对慢性HBV病人必须采取积极 治疗的态度
已形成的共识：
对有适应症者，抗病毒治疗是 首要原则，必须最大限度地长 期抑制或消除HBV
HARRT药物的作用机理
► 核苷类
阻断病毒RNA基因的逆转录 药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长 的DNA链，导致未成熟的DNA链终止。
Lai et al. Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology 2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al. NEJM 2006;351:1001-1010; Lai et al NEJM 2006;354:1011-1020;Lai et al Gastroenterology 2005;129:528-536.
耐药相关变异位点研究显示： 多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立
拉米夫定
恩曲他滨
替比夫定
或 阿德福韦
恩替卡韦
＋
Adapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005 Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:489–494 Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693
16
5
-5
ALT >1xULN
ALT >2xULN
ALT >5xULN
HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性
姚光弼等，肝脏 2007第12卷
核苷类似物治疗HBeAg阳性患者
来自不同研究的数据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平)
HBeA g 血清转换 (消失), %
35
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
▪ 血清HBV DNA转阴 ▪ ALT复常 ▪ HBeAg血清转换
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
▪ 没有明确的治疗终点 ▪ HBsAg血清转换？ ▪ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
临床焦点二
抗HIV治疗现状
HARRT的药物种类
►核苷类 ►非核苷类 ►蛋白酶抑制剂 ►细胞融合抑制剂