丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题

丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题

审评四部审评八室张震许真玉陈海峰

丙泊酚（Propofol）原名双异丙酚，化学名称为2, 6-二异丙酚，是一种烷基酚类静脉用全麻药。该药具有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人接受机械通气时的镇静等。丙泊酚于20世纪80年代后在欧洲40多个国家上市，1996年英国ZENECA公司生产的丙泊酚注射液进口我国，商品名“得普利麻”。目前还有芬兰、德国和美国生产的丙泊酚注射液进口。丙泊酚原料药现已收载入欧洲药典和英国药典。

目前国内外有多家申报单位申报丙泊酚原料药及其制剂丙泊酚注射液。由于本品有其较为突出的特点，而一些研发者在进行这类品种研究时没有认真考虑这些特点，研究工作中存在较多问题。现就本品研发提出以下几点建议。

1、原料药合成

丙泊酚结构相对较为简单，其合成一般多以苯酚为起始原料，使用丙烯或异丙醇作为烃化试剂，在催化剂催化下与丙烯发生傅克烃基化反应即可生成丙泊酚。也可以2-异丙基苯酚为起始原料，与异丙醇在高温下发生醚化反应生成异丙基（2-异丙基苯酚）醚，再在高温高压下发生重排即可生成丙泊酚。

由于本品合成使用的原料苯酚毒性较大，且化工厂生产丙泊酚的工艺较为成熟，因而也有申报单位采用丙泊酚粗品经化学法精制制备药用丙泊酚：将丙泊酚粗品与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸-2, 6-二异丙基苯酯，除去杂质，再经水解、分馏即得纯化的丙泊酚。如采用粗品精制工艺，应提供丙泊酚粗品的生产工艺和合成所用的有机溶剂。

由于本品的合成路线一般皆较短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质，因而如果以苯酚为原料，应严格控制起始原料苯酚的质量，必要时建立苯酚的内控标准。

2、规格、制剂处方和生产工艺

本品为麻醉药，临床一般采用个体化用药，用量比较复杂，因而本品的申报规格应尽可能与已上市产品的规格一致。

丙泊酚极微溶于水，且直接注射时局部刺激性较大，也易引起类过敏反应，因而本品的处方一般皆采用脂肪乳剂，将本品制成制成O/W型的乳剂以避免上述问题的出现。

本品现已收载入Physicians’ Desk Reference(PDR)，可参考PDR设计处方。需要注意的是：处方中所用的辅料大豆油、卵磷脂、甘油等辅料皆应符合注射用要求；如甘油，应采用供注射用的甘油，而不可采用生产甘油栓所用的甘油。

生产工艺过程中，油相、水相的制备温度、高压乳匀次数、产品的pH值、是否充氮等都是比较关键的工艺参数，应通过筛选确定合理的工艺。脂肪乳的稳定性受氧气影响较大，且丙泊酚易氧化，因而建议采用充氮的工艺。此外还应考察常规灭菌工艺对乳剂稳定性的影响。

同时需要关注工艺中对热原的控制。考虑到本品为脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液常规的活性炭吸附处理的工艺，需通过对原辅料分别进行热原控制以实现对终产品的控制。

3、质控要点

3.1、有关物质

有关物质检查是丙泊酚质量控制的重点和难点。由于丙泊酚生产过程中可能会引入多种工艺杂质，在制剂过程和放置过程中还会产生降解产物，而这些杂质皆具有较大的毒性，因而需进行重点研究和控制。检查方法一般可参考EP/BP采用HPLC法。关于有关物质的限定，欧洲药典EP和英国药典BP中对工艺杂质G（O-异丙基-丙泊酚）和降解产物杂质J（2,6-二异丙基-1,4-苯醌）和杂质E（3,3’,5,5’-四异丙基联苯酚）皆进行了单独控制，限度皆非常严格，分别定为杂质J不得过0.05％（杂质对照品法）、杂质G不得过0.04％（自身对照法。因杂质G的相对响应因子为0.2，因而其实际含量为不得过0.2％）、杂质E不得过0.04％（自身对照法。因杂质E的相对响应因子为4.0，因而其实际含量为不得过

0.01％），单个未知杂质不得过0.05％（自身对照法），杂质总量不得过0.3％。

上述已知杂质的限度皆严于ICH的相关要求，由于国外原发厂在研发时皆对已知杂质进行了毒性研究，且本品的同类物质一般皆具有较大的毒性，因而建议参考EP/BP对可能存在的已知杂质和未知杂质进行研究，并考虑结合本品的制备工艺在质量标准中增加对单个杂质的控制。如：采用苯酚和丙烯为起始原料，则可能产生EP中的杂质A、B、C、D、F、H、I；以2-异丙基苯酚和异丙醇为起始原料，则可能产生EP中的杂质A、C、D、F、H等。制剂中也应增加对已知杂质的控制，应对已知的降解产物杂质J、E、单个未知杂质、总杂质进行严格控制。另外，由于不同杂质的保留时间差别较大，因而液相色谱图的记录时间应长于一般品种，如EP/BP中的保留时间为主峰保留时间的6倍。

BP/EP中已知杂质的结构如下：

3.2、其他项目

考虑的本品的特点，制剂中应重点关注游离脂肪酸、过氧化值、粒径的控制。此外，由于本品处方中使用了卵磷脂，而在制剂过程中，卵磷脂可能会降解生成溶血磷脂，故还需关注对溶血磷脂的检查和控制。

游离脂肪酸、过氧化值：由于本品处方中的大豆油和卵磷脂在制剂生产和放置过程中皆可能产生游离脂肪酸，因而需要控制其中的游离脂肪酸含量。另外，结合产品的特点，本品一般还需要进行过氧化值的测定。

粒径与粒径分布：本品为脂肪乳剂，乳剂的粒径可能与本品药效有关，为全面的控制粒度情况，建议严格控制平均粒径与粒径分布、不得检出的最大粒径等。

溶血磷脂：由于在溶液状态下卵磷脂可能会发生部分水解，在放置过程中溶血磷脂的量有可能增加，因而制剂中应研究和控制溶血磷脂的量，以保证临床用药的安全性。

4、贮藏与包装材料

丙泊酚结构中存在酚羟基，易被氧化，应注意避光、充氮、低温条件下保存。

由于丙泊酚脂溶性很高，且常温下为液体，因而所用的包装材料一般不可采用常用的复合膜袋包装，建议采用与该原料药可以相容的包装材料。

5、临床研究

丙泊酚注射液虽然为注册分类6的化药注射剂，但因本品为脂肪乳剂，其乳化剂的来源、制剂的处方工艺、乳滴的粒径等均可影响到药物的分布，从而使药物具有一定的被动靶向性，最终影响到药物的疗效和安全性，而不同企业的制剂难以达到在以上各个方面完全一致，需要进行临床试验或生物等效性研究进一步证实其疗效和安全性。

以上为对丙泊酚及其制剂研发中需要注意问题的几点看法，希望能对本品的研发工作有所参考。