巨噬细胞炎症反应在动脉粥样硬化中的研究进展(全文)

巨噬细胞炎症反应在动脉粥样硬化中的研究进展（全文）

随着世界人口的老龄化以及越来越多的肥胖患者和糖尿病患者的出现，冠状动脉粥样硬化的发病率日益增加，这无疑会对我们的经济及生活质量造成很大负担。冠状动脉粥样硬化主要是由于冠脉管腔严重狭窄和急性血栓形成严重阻断血流时表现出临床症状。研究发现，在人类以及建立的动脉粥样硬化动物模型中，在斑块形成的早期阶段，随着脂质的不断积聚，常伴有各种各样的炎性细胞发生聚集，提示炎症反应是引发冠状动脉血管的粥样硬化病变的关键因素[1, 2]。因此，抑制炎症反应在粥样硬化斑块的形成及进展中具有举足轻重的作用。但目前冠状动脉粥样硬化临床治疗策略中，尚以降脂、抑制动脉壁摄取低密度脂蛋白、钙通道阻滞剂等药物治疗为主，尚缺乏针对抑制血管炎症反应始动环节的治疗方法。

易损斑块是导致冠状动脉斑块破裂的关键因素[3]。易损斑块带有非常薄的纤维帽，其极易发生破裂[4, 5]。已有研究表明，巨噬细胞与易损斑块大小和纤维帽的厚度密切相关[6]。巨噬细胞是炎症反应的主要因素，影响心肌细胞和血管内皮细胞的存活、凋亡、纤维结缔组织代谢等。巨噬细胞入侵血管内膜组织被认为是动脉粥样硬化发生的关键始动因素。当血管组织受到损伤后，血管内皮细胞释放单核细胞趋化蛋白等化学信号，使血流中的单核细胞迁移到血管组织中，在血糖或者血脂升高的前提下单核细胞并分化为巨噬细胞，巨噬细胞浸润到血管内膜组织，吞噬积累的胆固醇脂类导致泡沫细胞的形成并伴随大量炎症因子的释放，而炎症因子又刺激巨

噬细胞使其发生募集，进而导致血管内斑块面积不断增大以及斑块成分发生病变。而其中坏死的巨噬细胞释放脂质物质和组织因子可导致促血栓坏死核心的形成。坏死核心是不稳定斑块的主要成分，它容易导致斑块的破裂和血栓的形成。

目前针对通过调控巨噬细胞降低炎症反应，改善动脉硬化的程度和发展趋势思路，有二种策略可以实现。一是调节M1、M2 型巨噬细胞在损伤血管组织中的比例[7]。巨噬细胞在特定微环境下可分化为M1 型或M2 型。M1 型是促炎型巨噬细胞，在血管损伤的早期分泌IL－1β、IL －6、TNF－α、INF－γ等促进组织炎症反应的细胞因子，降低内皮细胞的功能，加速血管的损伤。M2 型是抗炎型巨噬细胞，在血管损伤的晚期分泌IL－10、TGF－β1、TGF－β3 和基质金属蛋白酶（MMPs）等，提高内皮细胞功能，促进血管增生能力与修复[8]。研究表明：在动脉粥样化的动物模型中，M1型巨噬细胞的含量明显增加，其原因可能是M1巨噬细胞向M2型巨噬细胞的转化障碍[9]。因此，通过调节M1、M2 型巨噬细胞在损伤血管组织中的比例，降低炎症反应，进而抑制粥样硬化斑块的发展是目前研究热点。但由于巨噬细胞表型分化与其所在血管损伤组织微环境有密切关系，其分化机理非常复杂，目前尚未明了，仍亟待研究。二是，抑制巨噬细胞迁入损伤血管组织，减少巨噬细胞浸润到血管组织中的数量，从而减少炎症因子释放，抑制血管动脉粥样硬化的发生。巨噬细胞是通过迁移作用到达损伤血管内膜组织发挥其功能的。血管损伤后释放的多种炎症因子（如MCP－1、VCAM－1、ICAM－1 等）均可与巨噬细

胞膜相应受体结合，通过依赖PI3K－AKT 通路或非依赖AKT 通路[10]，共同活化下游Rho 家族的Rac、Cdc42、Pak1 激酶，形成蛋白复合物转位到细胞膜，活化肌动蛋白形成细胞膜突起的皱褶，并决定巨噬细胞的迁移运动。巨噬细胞胞浆中FLNa、Pak1、Cofilin、Vimentin、Fibronectin、Actin、Src 等蛋白的表达，及其细胞核内PI3K/AKT 的靶蛋白如H3K56、FoxO1、FoxO3 等的磷酸化均与其细胞迁移有关[11]。虽然目前已有大量的文献报道了调控巨噬细胞迁移的相关机制，但对于抑制动脉粥样硬化进程的关键信号等尚未由定论，仍需进一步研究的研究。