培门冬酶方案建议及相关文献
《培门冬酶在成年人急性淋巴细胞白血病及结外NK
㊃共识解读㊃[收稿日期]2023-05-15[作者简介]新疆维吾尔自治区自然科学基金(2022D 01A 09);天津市卫生健康科技项目(Z C 20171);天津市医学重点学科(专科)建设项目(T J Y X Z D X K -009A )[作者简介]郑雅心(1997-),女,河北秦皇岛人,天津医科大学医学硕士研究生,从事血液肿瘤的诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :t i a n c h e n @t jm u c h .c o m ‘培门冬酶在成年人急性淋巴细胞白血病及结外N K /T 细胞淋巴瘤中应用的中国专家共识(2022年版)“解读郑雅心,邢丽静,王美懿,王亚非,田 晨*(天津医科大学肿瘤医院血液科,国家恶性肿瘤临床医学研究中心,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津300060) [摘要] 脂质体门冬酰胺酶由左旋门冬酰胺酶㊁聚乙二醇和磷脂双分子层连接而成,其半衰期长,免疫原性低㊂2009年国家药品监督管理局(N a t i o n a lM e d i c a lP r o d u c t sA d m i n i s t r a t i o n ,NM P A )批准培门冬酶上市,在成人及儿童急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中广泛使用㊂本文对中华医学会血液学分会制定的‘培门冬酶在成年人急性淋巴细胞白血病及结外N K /T 细胞淋巴瘤中应用的中国专家共识(2022年版)“进行解读,旨在阐明其适用范围㊁剂量㊁不良反应以及其在成年急性淋巴细胞白血病与结外鼻型N K /T 细胞淋巴瘤患者中的合理使用㊂ [关键词] 白血病,淋巴样;天冬酰胺酶;淋巴瘤 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2024.03.001 [中图分类号] R 733.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)03-0249-05培门冬酶是一种经聚乙二醇化学偶联修饰后的门冬酰胺酶制剂,较左旋门冬酰胺酶(s p a r a gi n a s e ,L -A s p)具有更长的半衰期及较低的免疫原性[1],目前是临床上治疗急性淋巴细胞白血病(a c u t el y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a ,A L L )和结外鼻型N K /T 细胞淋巴瘤(e x t r a n o d a l N K /T -c e l ll y m p h o m a ,E N K T C L )的基础药物之一[2]㊂大肠杆菌来源的L -A s p在A L L 治疗中已应用多年,在成人及儿童A L L 诱导方案中增加L -A s p 能提高完全缓解(c o m pl e t e r e m i s s i o n ,C R )率㊂但大肠杆菌来源的L -A s p 属于异源蛋白,能够刺激机体抗体的产生并产生过敏反应,严重时甚至危及患者生命[3]㊂脂质体门冬酰胺酶(p e g a s p a r g a s e -a s p a r a gi n a s e ,P E G -A s p )是L -A s p 与门冬酰胺酶共价结合聚乙二醇(p o l y e t h y l e n e g l y c o l ,P E G )及磷脂双分子层连接而成一种长效型制剂,较L -A s p 半衰期明显延长,故能够延长给药间隔,减少使用频率;其免疫原性较低,过敏反应发生较少[4-5]㊂本文对‘培门冬酶在成年人急性淋巴细胞白血病及结外N K /T 细胞淋巴瘤中应用的中国专家共识(2022年版)“[6]进行解读,阐明其适用范围㊁剂量㊁不良反应以及其在成年A L L 及E N K T C L 患者中的合理使用㊂1 研究历史门冬酰胺酶是A L L 联合化疗方案中的一线用药,能改善A L L 患者的无病生存率以及缓解率㊂部分肿瘤细胞中缺少门冬酰胺合成酶,无法将外周血中的门冬氨酸和氨合成门冬酰胺,仅依靠血浆中的门冬酰胺完成蛋白质合成,门冬酰胺酶则消耗血浆中的门冬酰胺,抑制肿瘤细胞蛋白质合成,致其凋亡[7-8]㊂目前获美国食品药品管理局(F o o da n dD r u gA d m i n i s t r a t i o n ,F D A )批准使用的门冬酰胺酶是源自大肠杆菌的P E G 化合物㊁聚乙二醇化天冬酰胺酶㊁源于革兰阴性菌的门冬酰胺酶以及重组欧文菌天冬酰胺酶[9]㊂2006年F D A 批准P E G -A s p 作为AL L 的一线治疗用药,其既保持了抗肿瘤活性,又降低了外源性细菌蛋白质的免疫原性㊂2009年培门冬酶经国家药品监督管理局(N a t i o n a l M e d i c a l P r o d u c t sA d m i n i s t r a t i o n ,NM P A )批准上市㊂研究证明其治疗淋巴肿瘤的临床疗效显著,且不良反应发生情况较少且可控,具有良好的应用前景[10]㊂㊃942㊃第45卷第3期2024年3月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .3M a r . 20242培门冬酶的应用2.1诱导治疗的目标指南认为成年人A L L的诱导治疗,可选择儿童特点方案或以V D P方案(长春新碱㊁柔红霉素和泼尼松)为基础联合环磷酰胺和门冬酰胺酶(L-A s p/P E G-A s p)㊂并可以使用培门冬酶替代L-A s p㊂2.2理化性质㊁作用机制及给药方式指南阐明培门冬酶与L-A s p相比,具有半衰期长㊁低免疫原性的特点㊂培门冬酶是一种天冬氨酸酶,其特点是能够降低血液中的天冬氨酸水平,从而抑制癌细胞的生长和分裂㊂与其他天冬氨酸酶不同的是,培门冬酶被修饰为聚乙二醇化合物,这使得它在体内的半衰期延长,故而药物在到达肿瘤细胞前能够以脂质体的形态存在,避免被蛋白酶分解,因此可以更长时间地发挥作用㊂培门冬酶的另一个特点是免疫原性相对L-A s p 更低,过敏反应明显减少㊂因为它是一种外源性蛋白质,不同于人体自身产生的蛋白质,并且被修饰为聚乙二醇化合物,可降低其被免疫系统识别和攻击的可能性㊂由此可见培门冬酶相比L-A s p,具有更强的抗肿瘤能力和更低的致不良反应发生率㊂部分肿瘤细胞(如E N K T C L)中缺少门冬酰胺合成酶,无法合成门冬酰胺,而门冬酰胺酶则通过消耗血浆中的门冬酰胺,抑制肿瘤细胞的蛋白质合成㊂人体正常细胞内门冬酰胺合成酶活性正常,可自行合成门冬酰胺以维持自身生理需求,故培门冬酶能选择性杀伤A L L和E N K T C L细胞㊂对于给药方式,指南推荐肌内注射㊂药代动力学研究也表明,单次肌内注射后,其活性在第5天达到峰值[11]㊂2.3在成年人费城染色体阴性(P h-)A L L中的应用指南认为,培门冬酶可用于成年人A L L治疗的不同阶段,包括诱导治疗㊁巩固治疗和早期强化治疗㊂并且主要用于年龄<65岁且无严重并发症的患者㊂其推荐给药剂量为2000U/m2或2500U/m2;给药频率2周1次㊂2.4在青少年和年轻成年人(y o u n g a d u l t s,A Y A)A L L中的应用美国国立综合癌症网络(N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v eC a n c e rN e t w o r k,N C C N)指南和中国成人A L L指南均推荐对A Y A(A d o l e s c e n ta n d Y o u n g A d u l t)患者采用儿童样化疗方案㊂指南指出,培门冬酶是儿童样化疗方案的重要组成部分,能够维持微小残留病(m i n i m a lr e s i d u a ld i s e a s e, M R D)的治疗反应,改善A Y A A L L患者的无事件生存期(e v e n tf r e es u r v i v a l,E F S)和总生存期(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)㊂多项临床研究表明,在青少年及年轻成年患者中应用儿童样方案能获得E F S㊁O S以及无病生存期(d i s e a s e f r e e s u r v i v a l,D F S)的获益[12-14]㊂指南中对于诱导后C R(特别是MR D阴性)的成年P h-A L L患者或无移植机会的患者,优先推荐儿童样方案,从诱导至延迟强化阶段使用培门冬酶㊂C A L G B10403试验证明了使用强化儿科方案治疗40岁以下的A Y A s是可行的,其治疗相关病死率低,结果显著改善㊂使用该治疗方案的患者3年生存率为73%,与早期C A L G B研究中该年龄组3年生存率为55%相比,生存率显著提高㊂这些结果表明更广泛地使用糖皮质激素㊁新碱和培门冬酶并强化和延长中枢神经系统预防可使A Y A sA L L 患者的生存获益[15]㊂2.5在特殊成年A L L患者中的应用对于老年患者,指南推荐在使用门冬酰胺酶时谨慎评估,包括是否合并心脑血管疾病㊁糖尿病和血栓相关事件风险等,并适当调整治疗强度㊂对于肥胖患者,有研究表明,使用培门冬酶治疗过程中,血糖波动㊁肝功能损伤和胰腺炎发生的风险增加[16-17]㊂对于特殊人群,如老年㊁伴有多种合并疾病㊁肥胖或伴有脂肪肝等情况,指南推荐延长给药间隔,降低给药剂量为ɤ2000U/m2㊂2.6在P h+/B C R-A B L+成年人A L L中的应用对于是否在成年人P h+A L L中使用含培门冬酶的化疗方案,结果仍具有争议㊂E WA L L的一项研究中,老年P h+A L L患者采用达沙替尼联合低剂量化疗,在诱导缓解后的巩固治疗阶段加入门冬酰胺酶, 5年O S率可达36%[18]㊂也有研究表明,尽管P E G-A S P能延长天冬酰胺酶活性,但对P h+A L L 患者具有极大的毒性[19]㊂但也有研究证明成年人A L L的Ⅳ期研究初步结果,采用B M F方案为基础的诱导化疗,包括最多8个周期P E G-A s p,122例P h+A L L患者可评估疗效,C R率为95%,3年O S 率为74%[20]㊂指南认为在成年P h+A L L患者,门冬酰胺酶或培门冬酶可用于诱导治疗和巩固治疗,耐受性良好,可提高疗效㊂2.7在复发难治成年人A L L中的应用本指南推荐在复发难治P h-A L L成年患者中使用含培门冬酶的治疗方案,尤其是初次诱导化疗方案㊂成年复发难治A L L患者的标准挽救治疗仍未达成共识,指南认为距首次缓解超过2年的复发A L L患者,可应用含培门冬酶的原诱导方案再诱㊃052㊃河北医科大学学报第45卷第3期导;对于距首次缓解不足2年的复发A L L患者,可换用诱导化疗方案进行再诱导,也可借鉴儿童A L L 的挽救治疗方案㊂一项Ⅱ期A S P-304试验表明,单药或联合其他化疗药物治疗复发性A L L儿童患者C R为47%,P R为11%[21]㊂2.8在E N K T C L中的应用对于E N K T C L患者的治疗方案包括放化疗㊁造血干细胞移植以及靶向治疗㊂与单纯放疗相比,联合模式疗法(c o m b i n e d-m o d a l i t y t h e r a p y,C MT)显著改善了中危/高危患者的O S和无进展存活率(p r o g r e s s i o n-f r e e s u r v i v a l,P F S),但对低危患者没有改善㊂对于这些诱导化疗后C R的患者,在化疗方案3个周期内或之后开始放疗的结果相似㊂对于化疗后无C R的患者,在3个周期内早期开始放疗的P F S明显优于晚期放疗㊂放疗是早期E N K T C L一线C MT的关键组成部分㊂同步放化疗的应用及以门冬酰胺酶为基础的化疗显著改善了E N K T C L患者的生存[22]㊂S M I L E方案(甲氨蝶呤㊁地塞米松㊁异环磷酰胺㊁L-天冬酰胺酶㊁依托泊苷)首次突破传统治疗有效率,但易引起中性粒细胞减少㊂A s p aM e tD e x方案(左旋门冬酰胺酶㊁甲氨蝶呤㊁地塞米松)治疗复发难治E N K T C L,可适用于不耐受S M I L E方案的患者㊂基于L-A s p的方案(如S M I L E和A s p a M e t D e x)治疗E N K T C L的有效率有所提高,但是不良反应比较明显,此外L-A s p需多次给药,临床应用便利性不高㊂因此中国专家提出P-G D P 方案(吉西他滨㊁顺铂㊁地塞米松和培门冬酶)㊁P-G e m o x(培门冬酶㊁吉西他滨㊁奥沙利铂)及D D G P (培门冬酶㊁顺铂㊁吉西他滨㊁地塞米松)方案均认为是治疗预后模型评分较高E N K T C L患者的一线方案㊂也有研究表明,M E D A(甲氨蝶呤㊁依托泊苷㊁地塞米松和培门冬酶)方案治疗晚期和复发/难治性E N K T C L有效,且不良反应可耐受[23]㊂另一项多中心研究证实,使用G E L O X D(吉西他滨㊁奥沙利铂㊁左旋门冬酰胺酶㊁地塞米松)或P-G E MO X D(培门冬酶㊁吉西他滨㊁奥沙利铂㊁左旋门冬酰胺酶㊁地塞米松)方案治疗的新诊断E N K T C L患者,其C R率可达84%,其中3/4级白细胞减少患者43例(23. 4%),主要的非血液学毒性包括恶心(n=117,63. 6%)和呕吐(n=66,35.9%)[24]㊂但目前其在E N K T C L患者中使用的文献较少,应进一步跟进探究其临床应用价值㊂2.9饮食管理建议应用培门冬酶可能引起胰腺炎,用药期间应进行饮食管理㊂指南推荐用药当天至第3天行戒脂饮食:严格控制脂肪摄入;在第4~ 10天采用低脂低胆固醇饮食㊂指南认为第11天可恢复正常饮食,但仍应清淡饮食㊂2.10禁忌证指南指出,有严重过敏史㊁既往使用L-A s p出现胰腺炎以及出现严重出血事件或严重血栓的患者应禁用㊂既往A s p治疗过程中出现过A s p治疗相关不良反应(如过敏㊁胰腺炎㊁出血㊁血栓)且分级1~2级,停用超过4周后,可换用培门冬酶并观察;如再次出现治疗相关不良反应则永久停用㊂3培门冬酶用药安全性管理3.1不良反应发生情况培门冬酶的总体耐受性较好,最常见的不良反应为肝脏不良反应㊁活化部分凝血活酶时间(a c t i v a t e d p a r t i a lt h r o m b o p l a s t i n t i m e,A P T T)延长㊁高三酰甘油血症㊁高血糖和粒细胞缺乏并发热㊂常见的ȡ3级不良反应为肝脏不良反应㊁粒细胞缺乏并发热㊁高三酰甘油血症㊁高血糖㊁胰腺炎㊁凝血功能异常㊁血栓形成和过敏反应[6,11]㊂在一项成年A L L患者的回顾性分析中,培门冬酶组在诱导期的超敏反应㊁3级或4级肝毒性㊁肾功能损害㊁胰腺病变和出血事件的发生率与大肠杆菌L-天冬酰胺酶组差异无统计学意义[25]㊂在整个治疗期间,应监测患者的肝功能㊁血清葡萄糖㊁淀粉酶㊁脂肪酶水平和患者的凝血功能等[11]㊂3.2过敏反应指南认为,培门冬酶使用前可不进行过敏反应预处理,但应将其用在皮质激素或前置化疗后2~3d㊂若使用过程中发生过敏反应,应停药或换药㊂在过敏反应发生后应进行门冬酰胺监测㊂当轻度过敏反应经处理恢复后可再次使用㊂P E G-A s p致的过敏反应一般发生在早期(第2次或第3次给药)[26]㊂表现为速发型过敏反应,症状包括局部肿胀㊁全身皮疹㊁喉头水肿㊁支气管痉挛㊁过敏性休克等㊂发生后应第一时间肌内注射肾上腺素,并予抗组胺药物㊁类固醇类等,密切观察3d以上㊂3.3胰腺炎指南指出A L L患者使用培门冬酶后发生1~2级胰腺炎,经治达C R后可继续应用,但需减量㊂并且为预防胰腺炎的发生,在开始使用时即应控制饮食㊂培门冬酶相关性胰腺炎(a s p a r a g i n a s e-a s s o c i a t e d p a n c r e a t i t i s,A A P)发生率5.7%~7.5%,病死率高,应引起重视[27-28]㊂指南指出,A A P确诊后,在病情许可下应停用,并依据急性胰腺炎指南进行诊治[29]㊂无症状患者可尝试继续使用㊂复用时,㊃152㊃河北医科大学学报第45卷第3期需降低给药剂量(1000U/m2)并至少住院观察2周以密切监测胰腺炎的复发,并可预防性使用奥曲肽㊂3.4出血与血栓指南建议根据出血部位和严重程度采取相应措施㊂若发生中枢神经系统(c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m,C N S)血栓或出血,立即暂停使用;若发生4级不良反应时永久停用㊂非C N S出血或血栓则在对症治疗的同时暂停给药直至症状缓解ɤ1级,再根据患者情况考虑是否继续使用㊂如发生血栓则应用低分子肝素,儿童患者可预防性使用低分子肝素[30],但成年患者是否预防性使用仍有争议㊂3.5肝功能异常肝功能异常是成年A L L患者应用培门冬酶的常见不良反应,多见于接受儿童方案治疗时,表现为胆红素升高与氨基转移酶升高,通常可逆㊂指南建议在诱导期发生培门冬酶相关肝功能异常的患者,在后续治疗中参照C T C A E分级标准进行管理㊂有研究表明,肥胖㊁糖尿病或代谢异常的患者使用时发生肝脏脂肪变性的风险更大[31],因此应密切监测肝功能㊂4总结培门冬酶注射液是我国自主仿制的脂质体门冬酰胺酶,具有半衰期长㊁低免疫原性的特点㊂培门冬酶与L-A s p疗效接近,且不良反应可控㊂培门冬酶在成年人A L L治疗中广泛应用,指南认为在治疗初诊或复发难治成年人A L L中可以替代L-A s p㊂应用时需预防过敏㊁胰腺炎㊁出血及血栓形成等不良反应㊂目前临床上纳入成年复发难治A L L患者使用培门冬酶的研究较少,此类患者的标准挽救治疗仍未达成共识,仍应鼓励开展临床对照实验,以明确其应用潜力㊂[参考文献][1] N u n e s J C F,C r i s t vãoR O,F r e i r eMG,e t a l.R e c e n t s t r a t e g i e sa n d a p p l i c a t i o n s f o r I-a s p a r a g i n a s e c o n f i n e m e n t[J].M o l e c u l e s,2020,25(24):5827.[2]S a l z e r W,S e i b e l N,S m i t h M.E r w i n i a a s p a r a g i n a s e i np e d i a t r i c a c u t e l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a[J].E x p e r tO p i nB i o lT h e r,2012,12(10):1407-1414.[3] P i e t e r sR,H u n g e r S P,B o o s J,e t a l.L-a s p a r a g i n a s 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培门冬酶与门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗中凝血功能的影响
培门冬酶与门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗中凝血功能的影响王西阁;郭怡丹;赵雪莲;任瑞芳【摘要】目的比较培门冬酶(pegaspargase,PEG-Asp)和左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-Asp)对急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)儿童患者凝血功能的影响,为ALL儿童患者化疗方案的选择提供依据,同时对应用二者过程中及时监测凝血功能及采取适当措施提供指导.方法回顾性收集2014年1月-2016年12月小儿血液科收治的分别采用PEG-Asp或L-Asp行诱导缓解方案的81例ALL儿童患者(PEG-Asp组和L-Asp组)的临床资料并进行分析.诱导缓解治疗第33天骨髓象检查结果显示两组儿童患者均处于完全缓解状态.结果 PEG-Asp组纤维蛋白原(FIB)降低50例次,活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长19例次,凝血酶原时间(Pr)延长5例次,凝血酶时间(TT)延长4例次,国际标准化比值(INR)升高者为0例次,L-Asp组纤维蛋白原(FIB)降低25例次,活化的部分凝血活酶时间(APIT)延长2例次,凝血酶原时间(PT)延长0例次,凝血酶时间(TT)延长0例次,国际标准化比值(INR)升高者为0例次.结论培门冬酶与左旋门冬酰胺酶对ALL儿童患者凝血功能影响主要表现为不同程度的FIB下降及APTT延长,且二者对凝血功能的影响有统计学差异.【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2018(035)001【总页数】4页(P18-20,23)【关键词】急性淋巴细胞白血病;培门冬酶;门冬酰胺酶;凝血功能;儿童【作者】王西阁;郭怡丹;赵雪莲;任瑞芳【作者单位】450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科;450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科;450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科;450052 河南郑州,郑州大学第三附属医院儿内科【正文语种】中文【中图分类】R725.5;R733.7门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）在治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）诱导缓解过程中起着重要作用，对儿童患者缓解及改善远期预后起着至关重要的作用，但因其在临床使用过程中易出现过敏、淀粉酶及脂肪酶升高、凝血功能异常及肝功能损害等不良反应［1，2］，且其需反复注射，近年来使其在临床应用受到限制。
培门冬酶致肝脂肪变性1例
培 门冬 酶致肝脂肪变性 １ 例
胡蓉华 孙婉玲 冀冰心 苏力 赵弘 万岁桂 徐娟 夏长青 （ 首都医科大学宣武医院血液科 ， 北京 １ ０ ０ ０ ５ ３ ） 病例： 患者 ， 女， ４ ｌ 岁。因“ 皮肤苍白、 乏力 ５ 个月， 确 诊急性淋 巴细胞 白血病 ２ 个月 ” 于２ ０ １ ０ 年 ｌ ０月 ２ ７日
ｄ ｌ ０ 、 ｄ ２ ８ ＋ 地 塞米松 １ ５ ｍ ｇ ｄ ｌ ～ ｄ ７ 、 强的松 １ ０ ０ ｍ ｇ ｄ ８ ～ ｄ １ ４ 、
一 一
圈ｌ保肝治疗前 图２保肝治疗后
５ ０ ｍｇ ｄ １ ５ ～ ｄ ２ ８ 。 化疗结束后出现了肝功能异常 ， 予保肝 损害 以肝脂肪化为主要 表现 ， 经保肝治疗后 ， 转氨酶水 治疗（ 具体不详 ） ， 好转后评估示完全缓解。 再次以上述方 平 、 血脂水平均降低 ， 肝密度逐渐 回到正常 Ｃ Ｔ值 。 考虑 案巩固化疗 ｌ 疗程 ， 时问为 ２ ０ １ ０ 年 ９月 ２ ５日至 ２ ０ １ ０ 年 到门冬酰胺酶制剂影响脂质代谢 ， 故培门冬酶引起上述 ｌ Ｏ 月２ ２日。 化疗过程中患者出现纳差 、 腹胀 ， 为进一步诊 变化的可能最大 。
疗效 、 不 良反应相似 ， 且前者具有作 用时间长和使用方
便的优点。 它们共 同的主要不 良反应包括 胃肠道反应 、 血常规指标下降 、 可逆性肝功能损害 （ 包括转氨酶升高
Ｌ ＤＬ－ Ｃ ０ ． ８ ６ ｍｍｏ ｌ 。 Ｌ－ ＇ 、 ＡＰ ＯＡ１ Ｏ ． ７ １ ｇ‘ Ｌ － ＇ 、 ＡＰ ＯＢ １ ． ２ ８ ｇ。 Ｌ － １ 。
压（ Ｂ Ｐ ） ｌ ｌ ０ ／ ７ ０ ｍ ｍ Ｈ ｇ ， 贫血貌 ， 巩膜 轻度黄染 ， 浅表淋 巴 制剂 ， 它不仅保留着左旋 门冬酰胺酶的生物活性 ， 并能
培门冬酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效
・2・黑龙江医药科学2022年2月第43卷第9期培门冬酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效①邓梅,左文丽（郑州大学附属肿瘤医院血液内科，河南郑州459002）摘要：目的：探讨培门冬酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效及对患者凝血功能、纤溶指标的影响。
方法：回顾性选取202-01~202-01郑州大学附属肿瘤医院收治的80例成人急性淋巴细胞白血病患者按照治疗方法不同分为参照组38例，研究组42例。
两组均给予化疗，在此基础上参照组采用左旋门冬酰胺酶治疗，研究组采用培门冬酶治疗，两组均治疗3个月。
治疗前后检测两组患者凝血功能、纤溶指标，记录总有效率、不良反应率。
结果：与治疗前相比，两组治疗后凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）均明显延长（P<0.05），研究组APTT、PT、TT均明显低于参照组（P<0.05）；与治疗前相比，两组治疗后纤溶酶原（PLG）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI -1）均明显升高（P<0.05），研究组PLG、t-PA、PAI-1均明显低于参照组（P<0.05）；研究组缓解率明显高于参照组，且不良反应率明显低于参照组，均有统计学意义（P<0.05）o结论:与左旋门冬酰胺酶相比，培门冬酶治疗成人急性淋巴细胞白血病疗效更显著,且对凝血功能和纤溶指标影响较小，不良反应率更低。
关键词：急性淋巴细胞白血病；培门冬酶;凝血功能；纤溶指标中图分类号:R733.7文献标识码：B文章编号：1008-0104（2020）06-002-02急性淋巴白血病是一种恶性增殖的淋巴细胞肿瘤,此疾病受环境、遗传、基因影响，且各个年龄段均有发病可能性，临床可见不同程度的贫血、出血、感染以及肝、脾、淋巴结等部位肿大［~5］。
左旋门冬酰胺酶是一种治疗急性淋巴白血病的经典药物，但临床报道其对凝血功能和纤溶系统影响较大,且还存在过敏、肝功能损伤、发热等不良反应;培门冬酶是治疗急性淋巴白血病细胞新型药物，有研究表明其治疗效果较好，可有效减少过敏反应,但是否显著减轻对成人患者凝血功能和纤溶系统的影响尚存在一定争议［4］。
培门冬酶注射液致过敏性休克1例
左 旋 门冬 酰胺 酶 Ⅲ （ Ｌ — Ａ ｓ ｐ ） 是 儿 童 急性 淋 巴细
恒 瑞 医药 股 份 有 限 公 司 ） ， ５分钟 后 患 儿 前 胸 及 双
胞 白血 病 （ Ａ Ｌ Ｌ ） 的 重要 化 疗 药 物之 一 ， 但 其 不 良反
应多， 有 报道 称 曾 出现 喉 头 水 肿等 危 重 情 况【 ２ Ｊ 。与 Ｌ — Ａ ｓ ｐ比较 ， 培 门冬 酶 （ Ｐ Ｅ Ｇ— Ａｓ ｐ ） 注射液圈 不 良反 应小 、 给 药 间隔 时间 长 ， 可减少 患 儿 注射 次 数 ， 目前
上肢 出现 风 团样 皮疹 ， 口唇发 绀 ， 烦 躁 不安 ， 呼吸 困 难， 大汗淋漓 ， 四肢 冰 凉 ， 血 压监测不 出 ， 脉搏 ７ ６
次／ ａ ｒ ｉ ｎ ， 呼吸 ４ ５次／ ｍｉ ｎ ， Ｓ ｐ Ｏ ８ ３ ％。考虑 为培 门冬
酶注 射 液过 敏 ，立 即予 面 罩氧 气 １ ０ Ｌ ／ ｍ ｉ ｎ吸人 ， 盐 酸 肾上 腺 素注 射 液 ｌ ｍ ｇ静 脉注 射 ，盐 酸 异 丙 嗪注 射液 ２ ５ ｍｇ 肌 肉注 射 ，地塞 米松磷 酸 钠注射 液 ５ ｍｇ 静脉 注 射 ， ０ ． ９ ％氯 化钠 溶液 ２ ５ ０ ｍ Ｌ静脉 滴 注 ， 并予 心 电监护 。 用药 ５分 钟后 ， 患儿 呼 吸 困难 缓解 ， 口唇 微绀 ， 脉搏 ９ ８次／ ｍ ｉ ｎ ， 呼吸 ２ ８次／ ｍ ｉ ｎ ， Ｓ ｐ Ｏ ２ ９ ３ ％， 血压 上升 至 ８ ３ ／ ４ ５ ｍ ｍＨ ｇ ， 予 盐 酸 多 巴胺 注 射 液
培门冬酶联合化疗治疗急性淋巴细胞白血病的不良反应观察及护理对策
·１１５·
培 门冬 酶 联 合化 疗 治疗 急性 淋 巴细 胞 白血病 的不 良反应 观 察及 护 理对 策
张娟 莉 赵 微 张娟 利
摘 要 目的 观 察培 门冬 酶 （ｐｅｇａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ，ＰＥＧ—Ａｓｐ）联 合 化 疗 治 疗 儿 童 和 成 人 初 治 和 复 发 急 性 淋 巴 细 胞 白血 病 （ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏ—
ｌｌ２－ ｌｌ３．
［５］ 陈孝 平 ，汪建平．外科学 ［Ｍ］．第 ８版．北京 ：人 民卫 生 出版
社 ，２０１３：２８２－２８８．
［６］ 张婷 ，权 美丽．王华．质 量反馈 理论对肺癌患者 负性情绪 并 发 症和恢复时间的影 响［Ｊ］．中 国肿 瘤临床 与康 复 ，２０１６，
２３（１１）：１３５３—１３５５． ［７］ 王巍 炜 ．巫 正伟 ，李高峰 ，等．胸腔镜 下肺 癌根 治）的 安 全 性 和 不 良反 应 ，并 应 用 综 合 护 理 措 施 进 行 相 关干 预 ，为提 高患 者 耐 受性 ，顺 利 完 成 治 疗 提 供 支 持 。 方 法
选取 ２０１４年 ４月一２０１７年 ４月西安交通大学第二 附属 医院血液 内科收 治的儿童和成人 初 治和 复发 ＡＬＬ共 ２１例 ，应 用培 门冬酶
、０
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、０
、０
ｐ ≯
影 响 ，有利于满 足患者心理 需求 ，提高治疗 信心及依 从性 ，加之 在 质量反馈理论指导下 ，护理过程中护理服务不断改进并完善 ， 使护理质量得 以有效 提升 ，进而有利于提 高患者满意度 。
综上 ，质量 反馈理论联合整体护理干预 ．可有效降低肺癌根 治患者 围手术期并发症发 生率 ．促进术后恢复 ，有利于缓解患者 负性情绪 ，提高护理满意度 。
培门冬酶应用分享
16岁患者；
既往体健，无食物、药物过敏史；
年1月份因“头晕、乏力10余天。”在我科住 院，查体：贫血貌，胸骨压痛，颈部、腋 窝可触及多个肿大淋巴结，最大约2.5*3cm， 肝肋未触及，脾肋下3cm可触及肿大。
血常规：HGB 52g/L，PLT 36*10^9/L，红细 胞RBC 2.69*10^12/L，WBC 19.99*10^9/L， 幼稚细胞 72%。
其中1例患者使用培门冬酶注射液后凝血功 能如下：
另外1位患者使用培门冬酶后出凝血功能结 果如下：
予CVDLP方案诱导治疗，化疗期间使用门冬酰胺酶静滴治疗，使用约5分钟后出现颜面潮红，自觉呼吸困难，查体：颜面、颈部皮肤潮 红，未见皮疹，呼吸急促，25次/分，两肺未闻及干湿性质啰音，考虑过敏反应，停止使用门冬酰胺酶，使用地塞米松5mg抗过敏治疗 ，病情好转； 其中1例患者使用培门冬酶注射液后凝血功能如下： 85%），主要表现为纤维蛋白原降低及APTT延长，其中2例患者使用培门冬酶注射液后凝血功能结果如下： 结合我科情况，临床中使用培门冬酶及门冬酰胺酶对比，使用培门冬酶患者发生过敏反应有显著降低，其安全性更好。
FISH示未检测到BCR/ABL融合基因。 诊断：Ph-急性T淋巴细胞白血病（T淋巴母
细胞 高危组）
予CVDLP方案诱导治疗，化疗期间使用门冬 酰胺酶静滴治疗，使用约5分钟后出现颜面 潮红，自觉呼吸困难，查体：颜面、颈部 皮肤潮红，未见皮疹，呼吸急促，25次/分， 两肺未闻及干湿性质啰音，考虑过敏反应， 停止使用门冬酰胺酶，使用地塞米松5mg抗 过敏治疗，病情好转；
改用培门冬酶化疗，患者无不适，化疗结 束后复查骨髓提示CR。
诱导植。
曾有报道显示，接受L-Asp治疗的急性过敏 反应发生率可达24%，甚至出现过敏性休克 等危重情况，皮试阴性者也可以发生，特 别是发生在多次用药后。
培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病致过敏性休克1例
·药物与临床·培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病致过敏性休克1例陈迎秋刘双燕戴小忠培门冬酶（PEG-Asp）为新型门冬酰胺酶制剂，为聚乙二醇与门冬酰胺酶的共价结合物，具有免疫原性小，血浆半衰期长等优点，近年来逐渐成为急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的一线用药[1]。
它无须皮试，用药次数少，患者易接受，但仍有极少数发生严重过敏反应。
2016年2月，我科收治的1例ALL患儿在第二次VDLD方案化疗中发生过敏性休克，经积极抢救后好转。
现将经过报道如下：1 病历经过患儿男，4岁，2015年8月13日曾因“发热3天”入住我院。
骨髓常规提示急性淋巴细胞性白血病，倾向于ALL 2型；骨髓免疫分型提示CD10、CD19阳性，HLADR、CD34阳性，骨髓融合基因未见异常，骨髓染色体提示超二倍体。
诊断为急性淋巴细胞性白血病。
8月18日，开始予VDLD方案诱导化疗。
2016年2月15日患儿因行第二次VDLD化疗入院。
入院测耳温：36.7℃，脉搏98次/min，呼吸22次/min，体重20kg，血压90/54mmHg。
患儿神志清，精神可，全身未见出血点，浅表淋巴结未触及肿大，咽无充血，扁桃体无肿大。
两肺呼吸音粗，未闻及啰音，心律齐，心音中等，未闻及病理性杂音。
腹软，无压痛、反跳痛，肝肋下1cm，质软，边缘锐，脾肋下未触及，四肢关节无红肿、触痛。
双侧睾丸等大，阴囊无肿大，无触痛，神经系统检查阴性。
无药物及其他过敏史。
2月18日予VDLD方案化疗：长春地辛（西艾克，VDS）2.3mg第1、8、15天；阿霉素（ADr）19mg 第1、8、15天；培门冬酶注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司研制生产，5ml：3750IU）1955IU第1、15天；地塞米松片3.75mg，每日2次，第1～7天，第15～21天。
当天下午15：25予肌内注射培门冬酶，16：23患儿颜面部、躯干、四肢可见较多红色风团样皮疹，伴有明显瘙痒感，考虑为培门冬酶使用后引起的过敏性皮疹，予以氯雷他定（开瑞坦）抗过敏、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强作者单位：325027 温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院儿童血液内科（陈迎秋、戴小忠），手术室（刘双燕）通信作者：陈迎秋，Email:304263897@ 龙）对症处理。
培门冬酶致重度脂肪肝一例
·临床报道·培门冬酶致重度脂肪肝一例王大芬1陈志炉2关键词重度脂肪肝；培门冬酶；药物性肝损伤；药物性脂肪肝；淋巴瘤培门冬酶是门冬酰胺酶经聚乙二醇化学偶联修饰后形成的一种新型、长效门冬酰胺酶制剂；它不但保留了门冬酰胺酶的生物活性，还显著降低人体免疫系统的识别能力，从而降低药物的过敏反应[1-2]，而且显著延长其在人体的半衰期（长达1周），药物活性可维持约为2周，使其临床用药更安全、更简便[3-4]。
目前以培门冬酶为基础的联合化疗方案已成为NK/T细胞淋巴瘤标准一线治疗方案。
其不良反应主要表现在凝血功能异常和肝功能不全等方面，大都症状轻微，引起重度脂肪肝的情况较少。
本文回顾性分析1例培门冬酶致重度脂肪肝患者诊治情况。
1临床资料患者，女，53岁。
因“确诊韦氏环NK/T细胞淋巴瘤5年余”于2016年6月6日就诊浙江省立同德医院血液科。
患者5年前（2011年2月）因“声音嘶哑，咳嗽咳痰，吞咽困难”行声门活检，确诊为NK/T细胞淋巴瘤（Ⅰ期，B组）；先后接受多次放化疗后，病情稳定。
2016年5月患者再次出现声音嘶哑，咳嗽咳痰，吞咽不适，行声门活检，病理诊断：符合（声门下）NK/T细胞淋巴瘤。
分子病理：EBRE（ISH）（+），免疫组化：CD3（+）、CD5（-）、CD4（-）、CD56（+）、Ki-67（约40%+）、CD8（-）、TIA-1（+）、CD20（-）。
考虑淋巴瘤进展，于2016年6月6日入院。
血常规、血生化、凝血功能等指标未见明显异常；腹部CT示：肝脏边缘光整，肝裂不宽，肝脏实质密度正常；肝/脾CT值比值为1.18（见插页图1）。
排除化疗禁忌后，于2016年6月8日起行CHOP+PEG-ASP方案（环磷酰胺1000mg d1、长春地辛4mg d1、脂质体阿霉素40mg d1、地塞米松15mg d1-4、培门冬酶3000IU d1）化疗。
2016年6月25日（化疗结束2周后）患者出现乏力，食欲不振，上腹部胀满不适，查CT示：肝脏实质密度较前普遍减低，提示肝脏脂肪变性；肝/脾CT值比值为0.52（见插页图2），诊断为中度脂肪肝。
门冬酰胺酶相关急性胰腺炎6例
例号 1 2 3 4 5 6
性别 男 男 女 女 男 男
年龄 （岁） 6.0 9.9 5.6 3.8 5.4 7.2
MSAP MSAP MAP
注： MAP ： 轻症 AAP ； MSAP ： 中重症 AAP ； SAP ： 重症 AAP
doi ： 10.3969/j.issn.1006⁃5725.2017.21.047 作者单位： 330006
李艳红
梁昌达
生长抑素抑制胰酶分泌、 奥美拉唑抑 制胃酸、 同时给予禁食、 抗感染、 补液 等对症支持治疗。 3 例患儿病情进展 迅速， 出现腹胀、 腹肌紧张， 腹部 B 超 显示中、 大量腹水， 及时给予腹腔穿刺 引流， 引流后腹痛、 腹胀缓解， 引流液 逐渐转清、 淀粉酶下降。其中例 1 和 例 4 于 4 ～ 8 周内病情好转， 血淀粉酶、 脂肪降至正常， 但均在 1 个月左右形 成胰腺假性囊肿， 例 1 于 1 年后复查仍 有 8 mm ˑ 6 mm 囊性暗区， 例4于5个 月左右消失。例 2 于 2 周内血淀粉酶、 脂肪降至正常， 1 个 月 后 再 次 使 用 L⁃ ASP （欧文） 后， 再次出现 AAP ， 血淀粉 酶和脂肪酶反复升高， 2 个月时并发胰 腺假性囊肿， 5 个月后复查消失。例 3 病情进展迅速， 3 d 后出现多器官功能 衰竭， 给予鼻空肠管肠内营养， 腹腔穿 刺置管引流等对症支持治疗， 1 个月后 血淀粉酶、 脂肪酶逐渐正常， 2 个月时 复 查 胰 腺 CT 及 B 超 提 示 胰 腺 炎 症 较 前吸收好转。例 5 经治疗后， 3 d 内血 尿淀粉酶降至正常值 3 倍以内， 腹痛 好转， 于 2 个月后换用 L⁃ASP （欧文） ， 未见 AAP 复发。例 6 于 8 周内病情好 转， 血淀粉酶、 脂肪降至正常。例 4 发 生 AAP 后 未 再 使 用 ASP ， 于 6 个月后 骨髓复发， 其余 5 例随访时间超过 1.5 年， 目前均持续缓解。
培门冬酶联合VDCP方案治疗急性淋巴细胞白血病的效果及其对外周血sFas、VEGF等的影响
培门冬酶联合VDCP方案治疗急性淋巴细胞白血病的效果及其对外周血sFas、VEGF等的影响何璇;彭文希【期刊名称】《临床和实验医学杂志》【年(卷),期】2024(23)1【摘要】目的观察培门冬酶联合VDCP方案治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的效果及其对外周血可溶性跨膜蛋白(sFas)、血管内皮生长因子(VEGF)等的影响。
方法前瞻性选取2019年10月至2022年8月四川大学华西医院收治的80例ALL患者为对象,按照随机数字表法分为对照组(n=40)和观察组(n=40)。
对照组给予VDCP 方案(长春新碱+依达比星+环磷酰胺+甲泼尼龙)治疗,观察组给予培门冬酶+VDCP 方案治疗。
比较两组总有效率,检测两组治疗前后sFas、VEGF、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TN F-α)、凝血功能指标[活化部分凝血酶时间(APTT)、血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、D二聚体(D-D)、纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)]、血常规[白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白]的差异,统计两组不良反应发生情况。
结果观察组总有效率为90.00%,高于对照组(72.50%),差异有统计学意义(P<0.05)。
治疗后,两组血清sFas、VEGF、IL-8、TNF-α水平均较治疗前下降,且观察组的血清sFas、VEGF、IL-8、TNF-α水平分别为(4.03±1.06)pg/mL、(114.25±41.08)pg/mL、(12.14±2.05)pg/mL、(3.11±0.84)ng/L,均低于对照组[(5.89±1.41)pg/mL、(138.56±48.41)pg/mL、(15.98±3.23)pg/mL、(4.55±1.15)ng/L],差异均有统计学意义(P<0.05)。
培门冬酶静默失活在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的新进展
-专题论坛•培门冬酶静默失活在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的新进展梁石明文飞球中国医科大学深圳市儿童医院518000通信作者：文飞球，E m a i l:f w e n62@126.c o m【摘要】门冬酰胺酶包括大肠杆菌和欧文菌来源的门冬酰胺酶，以及培门冬酶。
与前二者相比，由于培门冬酶具有体内半衰期更长、免疫原性更低的优势，目前已成为儿童急性淋巴细胞白血病(A L L)的首选治疗药物。
但是，临床应用培门冬酶治疗A L L患儿过程中，可发生培门冬酶静默失活，从而导致A L L患儿治疗无效，并且严重影响其预后。
培门冬酶静默失活虽然属于亚临床超敏反应，但是与超敏反应相比，其具有一定的隐蔽性，临床难以识别。
因此，笔者通过介绍在儿童A L L治疗中培门冬酶静默失活的定义、发生机制、流行病学特征、危害及处理措施等方面的最新研究进展，以期探寻培门冬酶静默失活的有效识别方法及处理措施。
【关键词】前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤；药物疗法；药物过敏；药物监测；培门冬酶；静默失活基金项目：深圳市科技创新委基础研究学科布局项目（JCYJ20170817170110940)D O I：10. 3760/cma. j. cn511693-20200703-00140Advance on silent inactivation of pegasparaginase in treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemiaLiang Shim i n g，Wen FeiqiuDepartment o f Hematologic O ncology»Shenzhen Children' s H o s p ita l»Shenzhen518000,Guangdong Province，ChinaCorresponding a u th o r：Wen Feiqiu •,Em ail：fw e n 62 @126. com【Abstract】Asparaginases include asparaginase derived from c’o/z. or ，andpegasparaginase. Compared with the former two, pegasparaginase has the advantages of longer half-life in vivo and lower immunogenicity, so it has become the first choice for the treatment of acutelymphoblastic leukemia ( ALL ) in children. However，during the clinical application ofpegasparaginase to treat children with ALL» silent inactivation of pegasparaginase may occur, whichleads to ineffective treatment of ALL children, and affects their prognosis seriously. Although thesilent inactivation of pegasparaginase is a subclinical hypersensitivity reaction，compared withhypersensitivity，it has a certain degree of concealment, which is hard to identify. This articleintroduces the latest research progress in the definition, mechanism，epidemiological characteristics,hazards and treatment measures of silent inactivation of pegasparaginase in the treatment of ALL inchildren, in order to find effective methods to identify and treat silent inactivation of pegasparaginase.【Key words】Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ；Drug therapy；Drughypersensitivity；Drug monitoring；Pegasparaginase；Silent inactivationFund program：Basic Research Discipline Layout Project of Shenzhen Science and TechnologyInnovation Committee (JCYJ20170817170110940)DOI: 10. 3760/cma. j. cn511693-20200703-00140急性淋巴细胞白血病（a c u t e l y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a，A L L)是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤之一，其治疗药物包括糖皮质激素、长春新碱和门冬酰胺酶等[1]。
培门冬酶方案建议及相关文献
L-Asp过敏率为26%
静脉给药 疗效相同（高危病人总有效率P=0.9506） 性价比低
依从性低（一天一次，连续七天）
经CFDA批准的国内大型临床试验验证
目录
– 经典药物L-Asp
– 新一代门冬酰胺酶制剂：PEG-Asp发展史
国际临床研究汇总 国内临床研究汇总
– L-Asp及PEG-Asp的药物经济学比较 – PEG-Asp的不良反应及处理 – PEG-Asp在成人急性淋巴细胞白血病中的应用 及病例总结（北京协和医院 血液科）
疗成人恶性淋巴瘤已经有30余年的 历史，近年来更是备受关注1-4。该
类方案明显改善了患者的近期疗效
和远期生存，尤其对于NK/T细胞淋 巴瘤和前体T淋巴母细胞淋巴瘤疗 效显著3。 在2010年，以L-Asp为基础的联合
化疗方案已经成为NCCN指南中
NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗方案5。
1. Ortega JA, et al. Cancer Res. 1977;37(2):535-540. 3. Amylon MD, et al. Leukemia. 1999;13(3):335-342. 5. 2014 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2. Clavell LA, et al. N Engl J Med. 1986;315(11):657-663. 4. Silverman LB, et al. Blood. 2001;97(5):1211-1218．
培门冬酶与左旋门冬酰胺酶治疗ALL的随机对照研究----国际多中心
PEG-Asp：儿童ALL的临床研究
在不同治疗时期PEG-Asp组的抗体发生率更低， 降低过敏反应，增强疗效
培门冬酶化疗方案
培门冬酶化疗方案培门冬酶化疗方案简介培门冬酶（Pemetrexed）是一种抗肿瘤药物，主要用于肺癌和其他恶性肿瘤的化疗治疗。
培门冬酶化疗方案是一种基于培门冬酶的治疗方案，用于治疗某些类型的癌症。
本文将介绍培门冬酶化疗方案的基本信息、适应症、用法用量、药物相互作用、不良反应等内容，以帮助患者和医护人员更好地了解和实施该化疗方案。
基本信息- 通用名称：培门冬酶- 商品名称：培立坦（Pemexted）- 化学名称：N-{4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}glutamic acid- 分子式：C20H21N5O6- 分子量：427.41适应症培门冬酶化疗方案适用于下列恶性肿瘤的治疗：1. 非鳞状非小细胞肺癌（非squamous non-small cell lung cancer，非SQ NSCLC）2. 鳞状非小细胞肺癌（squamous non-small cell lung cancer，SQ NSCLC）4. 食管癌5. 铁皮石斛（mesothelioma）对于非鳞状非小细胞肺癌，培门冬酶可与其他抗肿瘤药物（如顺铂、紫杉醇）联合使用。
对于鳞状非小细胞肺癌，培门冬酶通常与顺铂联合使用。
用法用量培门冬酶化疗方案的用法用量根据患者的具体病情和身体状况来确定，需由医生进行详细评估并给予指导。
**非鳞状非小细胞肺癌（非SQ NSCLC）**1. 第一线治疗方案：每3周给予一次培门冬酶200mg/m²的静脉滴注，与另一种抗肿瘤药物（如顺铂、紫杉醇）联合使用。
2. 维持治疗方案：每3周给予一次培门冬酶500mg/m²的静脉滴注，直至疾病进展或无法耐受。
**鳞状非小细胞肺癌（SQ NSCLC）**每3周给予一次培门冬酶500mg/m²的静脉滴注，与顺铂联合使用。
培门冬酶——精选推荐
培门冬酶Pegaspargase【其它名称】PEG-L-天门冬酰胺酶、培加帕酶、Oncaspar【临床应用】用于治疗急性淋巴细胞白血病(适用于对门冬酰胺酶过敏者)。
国外资料提示可用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
【药理】1．药效学本药为聚乙二醇(PEG)与门冬酰胺酶(Asparaglnase)的共价结合物，其抗肿瘤作用机制与门冬酰胺酶相同。
由于本药经过PEG的修饰，具有很高的底物专一性，克服了门冬酰胺酶的免疫原性和严重过敏反应衙性。
另外，本药具有更长的半衰期，可大大延长给药间隔时间。
2．药动学本药起效慢(急性淋巴细胞白血病肌内注射后14日起效)，可分布于胸水、腹水等渗出液中。
表观分布容积(嘲为2.1L/m2。
其代谢部位与门冬酰胺酶相似：通过血清蛋白酶分解和单核．吞噬细胞系统清除。
清除半衰期为5.73日。
几乎不通过肾脏排泄(静脉给药后4日在尿中未检测出本药)。
【注意事项】1．禁忌症 (1)对本药过敏者。
(2)胰腺炎患者或有胰腺炎病史者。
(3)使用门冬酰胺酶时有明显出血者。
2．慎用 (1)对门冬酰胺酶过敏者。
(2)糖尿病患者或血糖高于正常者。
(3)肝功能不全者。
(4)孕妇及哺乳期妇女。
3．药物对妊娠的影响美国FDA妊娠危险陛分级为c类。
尚不清楚本药对患者生育能力及胎儿的影响，故孕妇用药时应权衡利弊。
4. 药物对哺乳的影响尚不清楚本药能否分泌人人类乳汁。
鉴于很多药物都可从乳汁中分泌，故哺乳妇女用药时应谨慎。
5．用药前后及用药时应当检查或监测血常规、血糖、血淀粉酶、血浆总蛋白及凝血功能、肝肾功能。
治疗中建议连续监测本药的血药浓度。
【不良反应】主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛。
多数患者的凝血酶原时间(PT)和纤维蛋白原出现异常。
此外，尚可见发热、体重减轻、嗜睡、精神错乱、血脂异常、低血钙和氮质血症等。
[国外不良反应参考]1．血液系统有报道，本药可引起血清纤维蛋白原水平降低，抗凝血酶Ⅲ活性降低致血栓形成；也发现有患者用药后出现PT延长、白细胞减少、血小板减少、全血细胞减少等。
培门冬酶在儿童急性淋巴细胞白血病临床应用中的安全性评估
ｏ ｃ ｔ ｌｍ ｈ ｂａｔ ｕ ｅ ａ（ Ｌ ）ｉ ｈｌｒｎ Ｍｅ ｏ ｓ Ａ ｌｈ ａ ｅ ｔｉ ｕ ｕ ｙ ｅｅ ｒａｅ ｆａｕｅ ｙ ｐ ｏ ｌｓｃｌ ｋｍｉ Ａ Ｌ ｎｃ ｉ ｅ ． ｔ ｄ ｌｔｅ ｔ ｎｓ ｎｏ ｒ ｔｄ ｒ ｅｔ ｉ ｅ ｄ ｈ ｐｉ ｓ ｗ ｔ ｄ ｗｔ Ｃ Ｇ ０ ８ ｈ ｄｃｔ ｎ ｆ ｅａｐ ｒａｅｉ： １ ｐ ｓｉｅｓｉ ｓ ｏ — ｓ ；２ ａ ｖｒｅｒａｔ ｎ ｉ Ｃ Ｌ ２ ０ ．Ｔ ｅｉ ｉａ ｏ ｓ ｇｓａｇｓ （ ） ｏｉｖ ｋｎｔ ｔ ｆ Ａ ｐ （ ）ｄ ｅ ｃｉ ｈ ｎ ｉ ｏｐ ｓ ｔ ｅ Ｌ ｓ ｅ ｏ
【 关键词 】 培 门冬酶； 急性淋 巴细胞 白血病 ； 儿童； 安全性
Ｓａ ｅ ｙ ａ ｓ ｓ ｍ ｅ ｆ ｐ ｇ ｓ ｒ ａ ｅ ｎ ｔ ｅ ｃｉ ｃ ｌ ｒ ａ ｍ ｅ ｏ ｃ ｅ ｙ ｐｈｏ ｌ ｓｉ ｅ ｅ ｉ ｉ ｆ ｔ ｓｅ ｓ ｎｔ ｏ ｅ ａ ｐａ ｇ ｓ ｉ ｈ ｌｎｉａ ｔｅ ｔ ｎｔ ｆ ａ ｕｔ ｌｍ ｂ ａ ｔｃ ｌｕｋ ｍ ａ ｎ ｃ ｌｒ ｎ ｈｉｄ ｅ ｙ ，ＸＩ ＡＮ ，ＳＵ ｏ ｇｃ ｕ Ｙ ｎ ｈ ｎ，ＷＥＮ ａ ｈ ｏ，ＧＵ Ｘｉ ｎ ａ ＡＮ ａ ｍｉ Ｘｉ ｎ ｎ，ＸＩ ＡＯ ，ＷＡＮＧ ｕ Ｌｉ Ｙ ｅ，
中国小儿血液 与肿瘤 杂志 ２ １ ０２年 ８月第 ｌ ７卷第 ４期
ＪＣ ｉａＰ ｄａ ｌｏ ａｃｒ Ａ ｇｓ ２ １ Ｖ ｌ ７ Ｎ ． ｈｎ ｅ ｉｒＢｏｄＣ ｎｅ ， ｕｕｔ ０２， ｏ １ ， ｏ４ ｔ Fra bibliotek・１ ７ ・ ５
培门冬酶治疗急性淋巴细胞性白血病护理观察
培门冬酶治疗急性淋巴细胞性白血病护理观察（苏州大学附属第一人民医院周晓红）【摘要】目的：观察探讨培门冬酶治疗急性淋巴细胞性白血病的护理效果。
方法：选取2017年6月~2018年5月期间前来我院治疗的急性淋巴细胞性白血病患儿60例作为本次实验的临床研究样本，回顾性分析对使用培门冬酶治疗急性淋巴细胞性白血病患儿的护理效果。
结果：对使用培门冬酶治疗急性淋巴细胞性白血病患儿实施针对性的护理措施取得了良好疗效。
结论：对急性淋巴细胞性白血病患儿使用培门冬酶治疗实施针对性护理措施，患儿恢复状况良好，不良反应少，具有重要的临床应用意义。
【关键词】培门冬酶；急性淋巴细胞性白血病；护理观察急性淋巴细胞性白血病作为一种进行性恶性疾病，有大量类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞是其特征，在骨髓、淋巴结、血液和其他器官中可发现这些细胞。
培门冬酶是一种水溶性和惰性人工合成的化学聚合体，保留门冬酰胺酶的生物活性同时还能将免疫系统造成的过敏反应等副作用消除降低。
本文通过对该病患儿实施的针对性护理措施及效果展开分析探讨，现将结果报告如下。
1资料和方法1.1一般资料选取2017年6月~2018年5月期间前来我院治疗的急性淋巴细胞性白血病患儿60例作为本次实验的临床研究样本，回顾性分析对使用培门冬酶治疗急性淋巴细胞性白血病患儿的护理效果。
所有患儿年龄5~16岁，平均年龄范围（10.6±0.3）岁。
所有患儿的年龄、性别、药物治疗等临床一般资料比较无明显差异，不具备统计学意义，P＞0.05。
1.2方法1.2.1观察相关不良反应和用药前护理培门冬酶引发的过敏反应表现为Ⅰ型变态反应，患者通常会有胸闷、气促甚至休克等临床表现，严重者甚至会危及生命。
其中包括皮疹、寒颤、喉头水肿、阵发性咳嗽等，器官功能异常，包括血尿淀粉酶、血糖等。
首先将静脉通路建立为急救应用做准备。
检查患儿的血糖、尿糖、肝肾功能正常，B超胰腺正常。
进行培门冬酶注射前将吸痰器、氧气、抢救车在病床旁准备好，将琥珀酸氢化可的松、地塞米松、肾上腺素等抗过敏性休克药品准备好。
培门冬酶在治疗鼻腔NK／T细胞淋巴瘤中的不良反应及护理要点
培门冬酶在治疗鼻腔NK／T细胞淋巴瘤中的不良反应及护理要点目的：观察培门冬酶在鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗中的不良反应及护理要点，方法：0.9%稀释后的培门冬酶药物分左右臀部三个部位肌内注射，使用的剂量为一次2500U/㎡结果：该组患者主要的反应为低蛋白血症和骨髓抑制，但多为I一Ⅱ度，为可逆性，均可耐受。
结论：该药毒副作用少，不良反应轻标签：培门冬酶不良反应护理要点鼻腔NK/T细胞淋巴瘤是临床上较常见的恶性肿瘤，常与EB病毒感染密切相关？，较早发生全身转移。
且该病生存期短，恶性程度较高。
传统的化疗方法采用CHOP方案，现将我科20例患者使用含培门冬酶为主的化疗方案的不良反应及护理心得总结如下1、资料于方法1.1 一般资料20例患者，其中男性患者14例，女性患者6例，年龄15-66岁，所有的患者均经病理学证实为鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的患者。
治疗前均进行必要的检查如血常规，血生化，心电图，凝血功能，全身骨扫描等检查，排除化疗禁忌给予化疗。
1.2 治疗方法1.2. 1.为减轻患者的痛苦，防止化疗药物外渗，所有患者在化疗前均行术PICC置管术或CVC置管术，同时化疗毒副反应按UICC标准进行分级。
1.2 .2 20例患者均采用以培门冬酶为主的POD方案化疗，方案为“培门冬酶+长春新碱+地塞米松”，用NS稀释培门冬酶后分左右臀部三个部位肌内注射，一次2500U/㎡，d1，长春新碱1.5 mg/m2，最大量2mg，静注，d1，d8.；地塞米松lO mg，静滴，qd，dl一7。
21 d为1周期，共行4—6个周期。
化疗期间给予止吐，保胃，营养支持等治疗。
2 不良反应使用该方案后对本组病人进行评价，主要的不良反应总结如下：主要表现为骨髓抑制I°骨髓抑制3例（15%），II°10例（50%），III°骨髓抑制4例（20%），IV°骨髓抑制1例（5%），4例病人有发热反应（20%）。
培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病致过敏一例
培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病致过敏一例李文博【摘要】1例2岁11个月男性患儿,患急性淋巴细胞白血病1个月,行初次诱导方案(VDLP4周)治疗.化疗期间予培门冬酶注射液1 600 IU分3个部位注射后,3min 内发生支气管痉挛、眼睑口唇水肿、荨麻疹等过敏反应,行心电监护,经吸氧+地塞米松+异丙嗪+葡萄糖酸钙注射液+布地奈德氧化雾化等治疗后,4h内逐渐缓解,皮疹反复发作3d后逐渐消退.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2017(020)007【总页数】2页(P861-862)【关键词】培门冬酶;过敏反应;儿童;急性淋巴细胞白血病【作者】李文博【作者单位】兰州军区兰州总医院血液科,兰州730050【正文语种】中文患儿，男，2岁11个月，急性起病，因“间断发热1个月伴乏力、纳差8 d”于2016年2月29日收住我院。
入院时精神尚可，体温正常，自觉乏力、腹部不适。
无头晕、头痛、咽痛、咳嗽、咳痰、恶心、腹泻、黑便、血尿等伴随症状。
查体：生命体征平稳，中度贫血貌，胸骨无明显压痛，颌下及颈部可触及数个轻度肿大淋巴结，质软，活动度可，无压痛。
心肺一般检查无异常。
腹软，无压痛，脾大，肋下1.5 cm。
肝脏未触及。
双下肢无浮肿。
查血常规：WBC 47.63×109/L，Lym95.7%，Hb 56 g/L，PLT 44×109/L。
外周血细胞形态：原始淋巴细胞80个，幼稚淋巴细胞10个，成熟淋巴细胞10个。
骨穿提示：骨髓有核细胞增生明显活跃。
全片以淋巴细胞为主，原淋+幼淋占98%，胞体大小不一，以大为主。
粒系、红系增生受抑，成熟红细胞形态染色基本正常。
巨核细胞及血小板少见。
免疫分型：以CD45设门原始幼稚细胞占87.1%。
其中CD19、CD123、CD20、HLA-DR、CD22、CD10阳性；胞浆内cCD79a、TdT、Cyu、cCD22阳性。
急性淋巴细胞白血病9种常见融合基因筛查结果均为阴性(BCR-ABL、MLL-AF4、E2A-HLF、E2A-PBX1、TEL-AML1、CAML-AF10、SIL-TAL1、HOX11、HOX11L2)。
培门冬酶治疗儿童初发急性淋巴细胞白血病的远期疗效
２５ ‘ ４
中国小儿血液与肿瘤杂志 ２ １ ０ ０年 １ ２月第 １ ５卷第 ６期
ＪＣ ｉａＰｄａｒ １ ｄＣｎ ｅ ｈｎ ｅｉｔＢ。 ａ ｃｒ 。
，
Ｄｅ ｅ ｅ ０１ ｖ ｌ１ Ｎｏ ６ ｃ ｍｂ ｒ２ ０， 。 ５， ．
・
论
著 ・
培 门冬 酶 治疗 儿 童初 发 急 性 淋 巴细胞 白血 病 的远 期 疗 效
Ｌ ｎ － ｒ ｅ ｃｃ ｆ ｏｙｔｙｅ ｅｇｙ ｏ ｃ ｎｕ ａｅ ｓ ａａ ｉａｅ Ｐ Ｇ— ｓ ）ｉ ｅ ｌ ｉｇ ｏｅ ｏ ｇｔ ｍ ｆ ａｙｏ ｌｅ ｌ ｌｃ ｌ ｏｊ ｇ ｔ ａｐ ｒ ｇｎ ｓ （ Ｅ Ａ ｐ ｎ ｎ ｗ ｙｄａ ｎ ｓｄ ｅ ｉ ｐ ｈ ｎ ｄ ｃ ｉ ｈ ｏ ｃ ｔ ｌ ｈ ｂａｔ ｕ ｅ ａ Ａ Ｌ） ｈｌ ｏ ｄａｕｅ ｙ ｄ ｍｐ ｏ ｌｓ ｃｌ ｋ ｍｉ （ Ｌ ｉ ｅ Ｌｕ ｉ ，Ｚ ｕ Ｙ ｏ Ｚ ａ ｇ Ｌ ，Ｃ ｅ ｉｏ ａ ， ｏ ａ ， ｈ ｎ ｉ ｈｎＸ ａ ｕ ｎ ｊ
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刘 芳 邹 尧 张 丽 陈晓娟 王 书春 郭 晔 竺晓凡 陈玉梅
【 摘要 】目的
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类方案明显改善了患者的近期疗效
和远期生存，尤其对于NK/T细胞淋 巴瘤和前体T淋巴母细胞淋巴瘤疗 效显著3。 在2010年，以L-Asp为基础的联合
化疗方案已经成为NCCN指南中
NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗方案5。
1. Ortega JA, et al. Cancer Res. 1977;37(2):535-540. 3. Amylon MD, et al. Leukemia. 1999;13(3):335-342. 5. 2014 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2. Clavell LA, et al. N Engl J Med. 1986;315(11):657-663. 4. Silverman LB, et al. Blood. 2001;97(5):1211-1218．
PEG-Asp治疗初诊ALL的ASP活性较高
临床试验 USCI ALL/NHL BFM95 CCG-1962** 例数（例）/ 年龄（岁） 14 17-52 66 5m-17 118 1-9 26 17-63 25 17-55 85 17-70 197 1-18 剂量IU/m2 给药途径IV 结果 T1/2 7.88d 血清峰浓度0.8U/ml （>0.03U/ml为有效） 1W后0.606U/ml 2W后0.232U/ml T1/2 5.5d Asn耗竭 血清和CSF两组相似 96%的患者>0.1U/ml 77%的患者>0.1U/ml 5例过敏者>0.1U/ml T1/2 7d，100%>0.2 U/ml 血清峰浓度1U/ml 74%患者>0.03 U/ml Asn耗竭与DFS、OS相关 d11，95%的患者≥0.1IU/ml d18，88%的患者>0.1IU/ml d25，7%的患者>0.1IU/ml 文献出处 Douer D, et al Blood,1997 Muller HJ, et al Br J Heamatol, 2000 Avramis VI, et al. Blood, 2002 Rosen O, et al. Br J Heamatol, 2003 Douer D, et al. Blood, 2007 Wetzler M, et al. Blood, 2007 Silverman LB, et al. Blood, 2010
2. Larson RA, et al. Blood. 1995;85(8):2025-2037. 4. Clavell LA, et al. N Engl J Med. 1986;315(11):657-663.
L-ASP在ALL的治疗中发挥了巨大作用
时间
70年代 80年代 VCP VPDL VDxIDL/VP DLC
PEG-Asp替代过敏反应发生率仅为10％，而换用其他门冬酰胺酶制剂，过敏反应发生率高
达32％。 短：其半衰期仅20h，为保持稳定有效的血药浓度，需要多次用药，亦是导致过敏反应发生 的原因之一。 差：依从性差，增加患者痛苦，影响生活质量。
贵：因过敏高、频繁注射不能离院，额外增加因处理不良反应及病人家属住院护理等费用。
培门冬酶与左旋门冬酰胺酶治疗ALL的随机对照研究----国际多中心
PEG-Asp：儿童ALL的临床研究
在不同治疗时期PEG-Asp组的抗体发生率更低， 降低过敏反应，增强疗效
Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al. A Randomized comparison of native Ecoli asp and PEGasp for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a CCG study. Blood，2002, 99:1986-1994.
L-Asp：临床不足
虽然疗效卓越，但L-Asp来自大肠杆菌（E.coli），是一种外源性的细菌蛋白质，常常引发 机体的急性过敏反应及免疫识别记忆，导致血液中抗体产生和酶的快速清除，限制其临床应用。 高：有报道，在非初次用药的患儿中，L-Asp抗体的产生率为58％，而初次用药的儿童和成 人患者急性过敏反应的发生率分别为24％和29％。使用L-Asp发生超敏反应的病例，采用
Avramis VI, et al. Blood. 2002 Mar 15;99(6):1986-94.
PEG-Asp：儿童ALL的临床研究
国际儿童ALL重要文献解读
国外儿童III期随机临床试验
临床试验 例数（例） 年龄（岁） 剂量IU/m2 结果 文献出处
-----疗效及安全性
DFCI91-01
377 0-18
2500×1/im 每2周；共15剂 L-ASP 25000U/m2/im 每周;共30剂
PEG组5年EFS 78% L-ASP组5年EFS 84% PEG组毒性低（25%vs36%) 接受ASP<25周5年EFS73% 接受ASP>26周5年EFS90%
PEG修饰后可逃避免疫系统
延长循环时间 药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态
药物不断向肿瘤组织富集
Serum Proteins
药理毒理
门冬酰胺酶专一性降解外源性门冬酰胺，同时不影响正常细胞的生长，从而 对极其依赖外源门冬酰胺的肿瘤细胞起到致命的杀伤作用，导致肿瘤细胞的 迅速凋亡。
• 药代动力学
– AUC ： 首 次 肌 肉 注 射 2500 IU/m2 培 门 冬 酶 后 ， AUC(0-∞) 为 315±321 IU/(mL·h) ，第二次给药后 AUC(0-∞) 与首次注射相比略有增加（ 381±439
L-Asp：不良反应
骨髓抑制
肝功能损伤 ：转氨酶增高，白蛋白合成下降 凝血功能异常：凝血时间延长，纤维蛋白原下降；血栓
急性胰腺炎
糖代谢异常：血糖增高，低血糖少见 胃肠道反应：恶心、呕吐
脂代谢异常：高脂血症
肾功能损伤 过敏反应：过敏性休克、喉头水肿、气管痉挛
一旦发生过敏不能再用L-Asp
艾阳
目录
– 经典药物L-Asp
– 新一代门冬酰胺酶制剂：PEG-Asp发展史
国际临床研究汇总
国内临床研究汇总
– L-Asp及PEG-Asp的药物经济学比较 – PEG-Asp的不良反应及处理
左旋门冬酰胺酶作用机制
外源L-ASP 耗 竭 门 冬 酰 胺
Asn为 ALL细胞 存活所必需
自身门冬酰胺合成酶缺乏 门 冬 酰 胺 合 成 减 少
IU/(mL·h)），但差异没有统计学意义（P=0.215）。
– T1/2：第二次给药后末端T1/2为5.62 ± 2.42 h，与首次注射后相比（7.08 ± 1.87 h）在数值上有所缩短，但差异没有统计学意义（P=0.094）。
PEG-Asp：药代动力学
多中心的随机对照试验，共纳入 118 例、年龄 1-9 岁、初诊、标危的儿童ALL患者。结果显示：培门 冬酶的半衰期约为门冬酰胺酶的5倍
美国已经不处方L-Asp,而用培门冬酶替代
PEG-Asp：发展史
L-Asp（天然门冬酰胺酶） 1960S
FDA批准门冬过敏使用
FDA批准ALL一线
PEG-Asp（培门冬酶）
1994
2006
中国上市（CFDA）
NCCN推荐
艾阳®（PEG-Asp）
2009 2013
PEG-Asp：结构特点
培门冬酶
85-100 nm
磷脂双分子层 Lipid Membrane
聚乙二醇（PEG）
PEG的结构特点：磷脂双分子层增加酶的稳定性，保护酶不易被水解，延 长酶的作用时间而长效（ 170 ± 45h=7 ± 2d ）。聚乙二醇（ PEG ）包裹， 避免人体免疫系统识别而低过敏。
PEG-Asp：优势
PEG 包裹
Silverman LB et al Blood 2001
CCG-1962
118 1-9
诱导2500×1 DI ASP 6000×9 共6个DI
PEG 组 d7-d14 骨髓白血病细 胞下降更快； 两组3年EFS为80%； 两组不良事件、感染及住院 时间相似
Avramis VI et al. Blood, 2002 Kurre HA et al. J Ped Hematol Oncol,2002
患者连续两次肌肉注射（im）PEG-ASNase 2500 IU /m2后平均血清药物浓度-时间曲线
6
5 半衰期（天） 4 3 2
5.5
1.1 1 0
培门冬酶
门冬酰胺酶
PEG-Asp半衰期显著延长1，两周一次给药更方便2
1. Avramis VI, et al. Blood. 2002 Mar 15;99(6):1986-94. 2. 培门冬酶Ⅱ期临床试验协作组. 中华血液学杂志. 2008;29(1):29-33.
1. Ortega JA, et al. Cancer Res. 1977;37(2):535-540. 3. Rowe JM, et al. Blood. 2005;106(12):3760-3767. 5. Amylon MD, et al. Leukemia. 1999;13(3):335-342.
VDLP作为其一线标准治疗方案。 在儿童和成人ALL诱导方案中添加L-Asp可改善完全缓解率（CR）， 提高ALL的治愈率1-3 。所以L-ASP已成为治疗ALL的最主要药物之一。 在ALL巩固期，L-Asp联合其它化疗药物可显著延长新诊断儿童和成
人ALL的无病生存期4-5。
儿童ALL CRR 成人ALL CRR >95%； 5年OS 70-85%；5年OS 80-90% 30-40%