T细胞NK细胞治疗技术管理规范
细胞治疗产品开发流程及管理对策
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2018.03.016·调查与研究·细胞治疗产品开发流程及管理对策于晓雯，曹震，张健，由春娜随着经济发展和社会进步，公众对健康服务的需求日益提高，健康需求已成为驱动未来科学发展的“核心驱力”。
细胞治疗作为国际医学前沿重点发展领域，为恶性肿瘤、严重创伤等许多缺乏有效治疗手段的重症带来了新的希望，具有广阔的应用前景和巨大的市场价值。
目前，细胞治疗已经进入多元化发展阶段，从临床研究和品种布局来看，全球细胞治疗领域都处于相当活跃的状态。
近年来，国内新型生物医药技术加快突破，细胞治疗基础研究不断深入，研究成果大量涌现。
同时，应该清楚地认识到国内细胞治疗的产业化刚刚起步，相关市场尚未成熟，监管体系仍需完善。
1 细胞治疗定义与分类细胞治疗是指将人自体、异体或异基因来源的活细胞经体外操作或处理后，用于患者疾病治疗的过程[1]。
本文就细胞治疗领域内的干细胞治疗和免疫细胞治疗做重点讨论。
干细胞治疗是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（植入）人体，用于疾病治疗的过程[2]。
治疗用的干细胞主要包括胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）、成体干细胞（somatic stem cells，SSCs）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。
ESCs 具有多向分化潜能，但出于伦理考虑，国内外的研究十分有限；iPSCs 没有伦理道德的限制，但其临床应用仍然存在致瘤性等诸多障碍。
相信随着相关研究的不断深入，安全有效的iPSCs 将为更多临床疾病治疗提供新的方向和选择；SSCs 的分化潜能较弱，国内外研究较为成熟，可实现异体化治疗，具有较高的临床应用价值。
免疫细胞治疗是指将免疫细胞经过培养、激活等一系列体外操作后回输到患者体内，用于治疗肿瘤或免疫相关疾病[3]。
基于适应性免疫应答理论，免疫细胞治疗可以分为主动和被动两种。
nk免疫细胞治疗
需要长期观察和研究细胞的植入、增殖和分化情况，以及可能的 致瘤性等。
有效性问题
细胞活性与功能
提高细胞的存活率和功能，以实现更好的治疗效 果。
适应症与疗效
针对不同疾病和个体差异，筛选适宜的适应症， 并进行严格的疗效评估。
联合治疗策略
结合其他治疗方法，如化疗、放疗、靶向治疗等 ，提高整体治疗效果。
nk免疫细胞治 疗
2023-11-10
目录
• nk免疫细胞治疗概述 • nk免疫细胞治疗的作用机制 • nk免疫细胞治疗的适应症与禁忌症 • nk免疫细胞治疗的研究进展 • nk免疫细胞治疗的挑战与解决方案 • nk免疫细胞治疗案例分析
01
CATALOGUE
nk免疫细胞治疗概述
定义与特点
定义
NK免疫细胞治疗是一种利用自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤进行免疫治疗的 方法。NK细胞是人体免疫系统中的一种重要细胞，能够识别并攻击异常细胞 ，如肿瘤细胞和病毒感染细胞。
高治疗效果和安全性。
细胞来源与扩增
研究如何从患者自身或供体获取 高质量的NK免疫细胞，并探索
有效的扩增方法。
研究展望
联合治疗策略
01
探讨将NK免疫细胞治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗、靶向
治疗等）联合应用，以获得更好的疗效。
基因修饰技术
02
研究通过基因修饰技术提高NK免疫细胞的杀伤力和抗肿瘤能力
。
这个机制包括释放抗体、细胞因子等来消灭入侵者，同时也会引发炎症反应和组织 损伤，以清除异物并防止其再次入侵。
在免疫应答过程中，免疫细胞如NK细胞、T细胞和B细胞等发挥着关键作用。
nk免疫细胞的功能与作用
NK细胞是一种重要的自然杀伤细胞，是机体抗感染、抗肿瘤免疫应答的 重要组成成分。
卫生部--自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范
附件自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术管理规范（征求意见稿）为规范自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。
本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术的最低要求。
自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。
本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体细胞和细胞作为治疗手段的医疗技术。
一、医疗机构基本要求（一）医疗机构开展自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。
（二）三级甲等医院，具有卫生行政部门核准登记的与应用自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术有关的诊疗科目。
（三）具有与自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗相关的科室，科室人员组成包括有与开展人体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和自体免疫细胞（细胞、细胞）制剂制备技术人员；具备开展自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术的场地、设备和设施；具备从事自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗质量控制的专业检验科室和人员。
（四）医院设有管理规范、运作正常的由医学、法学、伦理学等方面专家组成的自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会。
（五）有至少名具备自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗技术临床应用能力的本院在职医师，有经过自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗相关知识和技能培训的、与开展的自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗相适应的其他专业技术人员。
二、人员基本要求（一）自体免疫细胞（细胞、细胞）治疗医师.取得《医师执业证书》，执业范围为开展本技术应用相关专业。
.有年以上开展本技术临床应用相关专业临床诊疗经验，。
卫生部自体免疫细胞T细胞NK细胞治疗技术管理规范
卫生部自体免疫细胞T细胞NK细胞治疗技术管理规范附件3自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范（征求意见稿）为规范自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。
本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的最低要求。
自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。
本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。
一、医疗机构基本要求（一）医疗机构开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。
（二）三级甲等医院，具有卫生行政部门核准登记的与应用自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术有关的诊疗科目。
（三）具有与自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关的科室，科室人员组成包括有与开展人体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备技术人员；具备开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的场地、设备和设施；具备从事自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗质量控制的专业检验科室和人员。
（四）医院设有管理规范、运作正常的由医学、法学、伦理学等方面专家组成的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会。
（五）有至少2名具备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力的本院在职医师，有经过自体免疫细胞（T 细胞、NK细胞）治疗相关知识和技能培训的、与开展的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相适应的其它专业技术人员。
二、人员基本要求（一）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗医师1.取得《医师执业证书》，执业范围为开展本技术应用相关专业。
2.有以上开展本技术临床应用相关专业临床诊疗经验，具有副主任医师及以上专业技术职务任职资格，在本医院连续工作不少于2年。
自体免疫细胞(T细胞、NK)治疗技术管理规范
自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范国家卫生部医政处第三类技术准入制管理免疫细胞治疗技术是使用体外培养获得免疫活性细胞作为治疗手段的医疗技术。
本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。
这类新技术已在世界多个国家开展，目前基本处于临床试验阶段。
为规范细胞免疫治疗技术临床应用，保证医疗质量，保障人体健康，保障公民的合法权益，并促进我国相关生物治疗技术的发展，特制定本规范。
第一部分自体免疫细胞治疗技术的范畴自体免疫细胞治疗技术：从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。
这类细胞免疫治疗技术主要包括：一. 自体CIK细胞（自体细胞因子诱导的杀伤细胞）二. 自体TIL细胞（自体肿瘤浸润淋巴细胞）三. 自体DC-CIK细胞（自体树突状细胞刺激的CIK细胞）四. 自体CTL细胞（细胞毒T淋巴细胞）五. 自体γδT细胞（自体伽马德尔塔T细胞）六. 自体NK细胞（自然杀伤细胞）第二部分自体免疫细胞治疗技术临床应用机构要求一、临床应用机构基本要求（一）开展自体免疫细胞治疗技术应当与该医疗机构功能、任务相适应。
（二）具有卫生部门核准登记的三级甲等医院或省级及省级以上专科医院。
（三）具有与免疫细胞治疗相关的科室。
科室人员组成包括有从事人体免疫细胞治疗相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和免疫细胞制备技术人员。
该科室职责包括接受体细胞免疫治疗患者的选择，治疗方案的制定，患者的管理和随访，疗效评估体系的建立，规范治疗的程序建立，以及在治疗过程中处理可能出现的问题等。
具备从事体细胞治疗质量控制的专业检验科室和人员。
（四）具有人体免疫细胞治疗所需要的场地、设备和设施。
（五）医院设有管理规范、运作正常的临床伦理委员会，该委员会中从事人体细胞免疫治疗的相关人员不超过委员人数的1/4。
感染科新技术、新项目准入管理制度
感染科新技术、新项目准入管理制度为加速医院发展，提高学科整体医疗技术水平，进一步规范新技术、新项目的申报和审批流程，完善新技术项目的临床应用质量控制管理，保障医疗安全，提高医疗质量，根据卫生部《医疗技术临床应用管理办法（试用）》，结合我院的实际，特制定新技术、新项目管理制度。
一、新技术项目包括：1、使用新试剂的诊断项目；2、使用二、三类医疗技术器械的诊断和治疗项目；3、创伤性诊断和治疗项目；4、生物基因诊断和治疗项目；5、使用产生高能射线设备的诊断和治疗项目；6、其它可能对人体健康产生重大影响的新技术、新项目。
二、我院对新技术项目临床应用实行三类、三级准入管理。
1、第一类医疗技术项目：安全性、有效性确切，由我院审批后可以开展的技术。
2、第二类医疗技术项目：安全性、有效性确切，但涉及一定伦理问题或者风险较高，必须报省卫生厅批准后才能开展的医疗技术项目。
具体目录见省卫生厅《第二类医疗技术目录》。
3、第三类医疗技术项目：安全性、有效性不确切，风险高，涉及重大伦理问题，或需要使用稀缺资源，必须报卫生部审批后才能开展的医疗技术项目。
具体目录见卫生部《第三类医疗技术目录》。
三、新技术、新项目准入申报流程：1、开展新技术、新项目的临床、医技科室，项目负责人应具有主治医师以上专业职称的本院职工，其认真填写《重庆市九龙坡区第一人民医院新技术、新项目开展申报表》（附件1），经科室讨论审核，科主任签字同意后报送医务科。
2、在《申报表》中应就以下内容进行详细的阐述：（1）、拟开展的新技术、新项目目前在国内外或其它省、市医院临床应用基本情况；（2）、临床应用意义、适应症和禁忌症；（3）、详细介绍疗效判定标准、评价方法，对有效性、安全性、可行性等进行具体分析，并对社会效益、经济效益进行科学预测。
（4）、技术路线：技术操作规范和操作流程；（5）、拟开展新技术、新项目的科室技术力量、人力配备和设施等和各种支撑条件；（6）、详细阐述可预见的风险评估以及应对风险的处理预案。
第二、三类医疗技术
卫生部《医疗技术临床应用管理办法》（卫医政发（2009）18号）文件，将医疗技术分为三类，即第一类、第二类、第三类，第一类医疗技术是指安全性、有效性确切，医疗机构通过常规管理在临床应用中能确保其安全性、有效性的技术。
第二类医疗技术是指安全性、有效性确切，涉及一定伦理问题或者风险较高，卫生行政部门应当加以控制管理的医疗技术。
第三类医疗技术是指具有下列情形之一，需要卫生行政部门加以严格控制管理的医疗技术：（一）涉及重大伦理问题；（二）高风险；（三）安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证；（四）需要使用稀缺资源；（五）卫生部规定的其他需要特殊管理的医疗技术。
安徽省首批第二类医疗技术目录1、胰、十二指肠切除术2、肝叶切除术3、心血管疾病介入诊疗技术（先天性心脏病介入诊疗技术、心脏导管消融技术、起搏器植入技术、冠心病介入诊疗技术）4、主动脉各部位（升、弓、降）置换技术5、脑血管疾病介入诊疗技术6、四级妇科内镜手术7、人工耳蜗植入技术8、准分子激光角膜屈光手术9、角膜移植技术10、内镜逆行胰胆管造影诊疗技术11、人工关节（髋、膝关节）置换技术12、血液透析技术13、口腔种植诊疗技术14、输尿管镜技术15、临床基因扩增检验技术16、精确放疗技术17、本省首次开展（未纳入卫生部规定的第三类医疗技术目录）的医疗技术第三类医疗技术目录一、涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证的医疗技术：克隆治疗技术、自体干细胞和免疫细胞治疗技术、基因治疗技术、中枢神经系统手术戒毒、立体定向手术治疗精神病技术、异基因干细胞移植技术、瘤苗治疗技术等。
二、涉及重大伦理问题，安全性、有效性确切的医疗技术：同种器官移植技术、变性手术等。
三、风险性高，安全性、有效性尚需验证或者安全性、有效性确切的医疗技术：利用粒子发生装置等大型仪器设备实施毁损式治疗技术，放射性粒子植入治疗技术，肿瘤热疗治疗技术，肿瘤冷冻治疗技术，组织、细胞移植技术，人工心脏植入技术，人工智能辅助诊断治疗技术等。
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则目录一、内容概括 (2)1.1 定义与分类 (3)1.2 研究背景与意义 (4)二、细胞治疗产品研究 (5)2.1 研究目标与内容 (6)2.2 研究方法与流程 (7)2.3 关键技术研究 (8)2.4 安全性与有效性评估 (10)三、细胞治疗产品评价技术 (12)3.1 评价标准与指标 (13)3.2 评价方法与流程 (14)3.3 技术评价与选择依据 (15)四、细胞治疗产品技术指导原则 (16)4.1 研发阶段指导原则 (18)4.2 生产阶段指导原则 (19)4.3 应用阶段指导原则 (20)五、细胞治疗产品的监管与审批 (21)5.1 监管机构与职责 (22)5.2 监管流程与审批标准 (23)5.3 监管中的注意事项 (25)六、案例分析与实践经验分享 (26)6.1 成功案例介绍与分析 (28)6.2 实践经验总结与分享 (29)七、未来发展趋势与展望 (30)7.1 技术发展趋势预测 (31)7.2 产业未来发展挑战与机遇 (32)一、内容概括本技术指导原则旨在为细胞治疗产品的研究与评价提供一套全面、系统、科学的方法和规范，以确保细胞治疗产品的安全性、有效性和质量可控性。
本原则涵盖了细胞治疗产品的定义、分类、研究与评价的基本原则、方法、技术要求、质量控制和监管要求等方面，为我国细胞治疗产业的发展提供了有力的技术支持。
明确细胞治疗产品的定义和分类，为科研人员和企业提供清晰的研究方向和目标。
遵循基本原则，确保细胞治疗产品的安全性、有效性和质量可控性。
包括细胞来源的安全性、细胞质量的可控性、细胞增殖和分化的稳定性、细胞功能的准确性等。
提出研究与评价的基本方法和技术要求，包括细胞培养条件、细胞生长曲线、细胞功能检测、免疫原性评估、毒性评价等。
强调质量控制的重要性，提出细胞治疗产品的质控要点和方法，包括细胞培养基的质量控制、细胞生长状态的监测、细胞功能的检测与验证等。
医疗技术临床应用管理制度
医疗技术临床应用管理制度为加强医疗技术临床应用管理，保障医疗安全，提高医疗服务质量，促进我院医疗技术进步，根据《中华人民共和国执业医师法》、《医疗机构管理条例》、《医疗事故处理条例》、《医疗技术临床应用管理办法》等有关法律、法规和规章，特制定本制度。
一、本制度所称医疗技术，是指医疗机构及其医务人员以诊断和治疗疾病为目的，对疾病作出判断和消除疾病、缓解病情、减轻痛苦、改善功能、延长生命、帮助患者恢复健康而采取的诊断、治疗措施。
二、医疗技术临床应用应当遵循科学、安全、规范、有效、经济、符合伦理的原则。
开展医疗技术应当与医院功能任务相适应，具备符合资质的专业技术人员、相应设备、设施和质量控制体系，并遵守技术管理规范。
不得在临床应用卫生行政部门废除或禁止使用的医疗技术。
医院开展的临床检验项目必须是卫生部公布的准予开展的临床检验项目。
本制度适用于我院各临床及医技科室。
三、根据《医疗技术临床应用管理办法》，对医疗技术实行分类、分级管理。
第一类医疗技术是指安全性、有效性确切，医院通过常规管理在临床应用中能确保其安全性、有效性的医疗技术。
第二类医疗技术是指安全性、有效性确切，涉及一定伦理问题或者风险较高，需要上级卫生行政部门加以控制管理的医疗技术。
第三类医疗技术是指具有下列情形之一，需要卫生行政部门加以严格控制管理的医疗技术：涉及重大伦理问题；高风险；安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证；需要使用稀缺资源；卫生部规定的其他需要特殊管理的医疗技术。
第二类和第三类医疗技术目录以卫生行政部门公布为准（见附件）。
根据卫生部《医疗机构手术分级管理办法（试行）》，结合医院实际，对我院开展的手术进行分级管理，分级目录另行公布。
四、医疗质量与安全管理委员会负责医疗技术临床应用管理工作。
医院医学伦理委员会负责我院新技术的伦理审核以及第三类医疗新技术的准入工作。
医务科作为医院医疗技术管理的职能部门，负责制定并监督落实医院医疗技术管理的相关制度；负责建立第一类医疗技术目录；负责对医院手术分级目录以及医师手术权限进行动态管理；负责组织审批新技术新项目，并对新技术新项目开展情况进行监管；负责对医院重点技术项目进行监管，为医院决策提供参考数据；负责制定医院高风险医疗技术目录，实施医师资质授权管理以及风险管理；负责第二类和第三类医疗技术项目审核申请和登记等。
免疫细胞存储资质
免疫细胞存储资质免疫细胞存储是指将个体的免疫细胞（包括T细胞、B细胞、NK细胞等）进行保存，以备将来应用于治疗或研究。
免疫细胞存储资质是指该实验室或机构具备进行免疫细胞存储的能力和资质。
下面将对免疫细胞存储资质进行详细介绍。
一、免疫细胞存储的重要性随着生物医学研究的发展，免疫细胞治疗逐渐成为一种重要的疾病治疗方法。
免疫细胞存储可以保留个体的免疫细胞，使得这些细胞在将来可以用于治疗自身免疫性疾病、肿瘤等疾病。
因此，具备免疫细胞存储资质的实验室或机构对于促进医学研究和治疗具有重要意义。
二、免疫细胞存储资质的要求1. 实验室或机构应具备相关的人员和设备，能够完成免疫细胞的采集、分离、保存等工作。
2. 实验室或机构应具备规范的操作流程和技术标准，确保免疫细胞的质量和安全性。
3. 实验室或机构应具备规范的数据管理和样品追踪系统，确保免疫细胞的可追溯性和准确性。
4. 实验室或机构应具备完善的安全管理措施，确保免疫细胞的保存和使用过程中不会造成交叉感染或其他安全风险。
三、免疫细胞存储资质的申请和认证1. 实验室或机构需要向相关部门提交申请，申请免疫细胞存储资质。
2. 相关部门将对申请材料进行审核，并进行实地考察和评估。
3. 审核通过后，实验室或机构将获得免疫细胞存储资质的认证。
四、免疫细胞存储资质的应用1. 免疫细胞存储资质的实验室或机构可以接受个体的免疫细胞样本，进行存储和管理。
2. 存储的免疫细胞可以应用于个体的免疫细胞治疗，如CAR-T细胞治疗、细胞免疫疗法等。
3. 存储的免疫细胞也可以用于科学研究，推动免疫细胞治疗技术的发展和创新。
五、免疫细胞存储资质的意义和前景1. 具备免疫细胞存储资质的实验室或机构可以为疾病治疗提供可靠的免疫细胞资源，为患者提供更好的治疗选择和机会。
2. 免疫细胞存储资质的认证标志着实验室或机构具备了一定的技术能力和安全保障，有助于提升其在行业内的竞争力和声誉。
3. 随着免疫细胞治疗的进一步发展和应用，免疫细胞存储资质的需求也会逐渐增加，具备该资质的实验室或机构将有更广阔的市场和发展空间。
卫生部--自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范
卫生部--自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范附件3自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范（征求意见稿）为规范自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。
本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的最低要求。
自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。
本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。
一、医疗机构基本要求（一）医疗机构开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。
1.取得《医师执业证书》，执业范围为开展本技术应用相关专业。
2.有10年以上开展本技术临床应用相关专业临床诊疗经验，具有副主任医师及以上专业技术职务任职资格，在本医院连续工作不少于2年。
3.经过卫生行政部门认可的自体免疫细胞（T细胞、NK 细胞）治疗技术系统培训并考核合格。
（二）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制备实验室人员1.制备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）实验室至少有1名副高级及以上专业技术职务任职资格的总体负责人，从事细胞制备的操作人员应具有相关专业（生物、免疫、检验和医学）大学（专）本科及以上学历，有不少于50例实验性免疫细胞制备经验，经专业技术培训并考试合格。
2.从事质量检验的工作人员应具有相关专业大学（专）本科及以上学历，经专业技术培训并考试合格。
（三）其他相关卫生专业技术人员经过自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关专业系统培训并考核合格。
三、技术管理基本要求（一）细胞质量控制要求1.提供自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备的实验室应具备省级以上药品监督管理部门和疾病预防控制中心认证的GMP制备室，有细胞采集、加工、检定、保存和临床应用全过程标准操作程序（SOP）和完整的质量管理记录。
免疫细胞疗法质量控制
生产流程的规范与优化
▪ 质量控制标准
1.**标准化检测方法**：为确保免疫细胞疗法的质量，建立了 一系列标准化检测方法，包括细胞计数、活力测定、表型和功 能分析等。 2.**质量追踪系统**：采用条形码或RFID技术，对免疫细胞的 生产过程进行全程跟踪，确保每一步骤都符合质量要求。 3.**实时监控技术**：实时监控技术在免疫细胞疗法生产中的 应用，如在线细胞计数和监测仪器，有助于及时发现生产过程 中的问题并进行调整。
生产流程的规范与优化
▪ 存储与运输
1.**低温存储技术**：免疫细胞疗法产品需要在低温条件下储 存和运输，以确保其活性和稳定性。现代的低温存储技术，如 液氮存储和自动控温冰箱，为免疫细胞提供了更优的保存条件 。 2.**运输过程控制**：在运输过程中，严格的温度控制和监测 是保证免疫细胞活性的关键。使用专用的运输箱和温度跟踪设 备，可以实时监控运输过程中的温度变化。 3.**冷链管理系统**：建立完善的冷链管理系统，从生产到患 者使用的全过程进行温度监控和管理，确保产品在整个供应链 中的质量和安全性。
质量控制的标准与方法
免疫细胞的扩增与培养
1.培养基选择与优化：选择合适的培养基并对其成分进行调整，以满足免疫细胞生长和分化的需求 。 2.扩增效率与质量控制：采用实时监测技术如流式细胞术跟踪细胞数量和质量的变化，确保扩增过 程的高效性和可控性。 3.规模化生产技术：探索大规模培养技术，如生物反应器的使用，以提高免疫细胞的生产效率和降 低成本。
▪ 免疫细胞的发育与成熟
1.免疫细胞的发育是一个复杂的过程，涉及多个阶段的细胞分裂和分化。 2.例如，T细胞从骨髓中的前体细胞迁移到胸腺，经过阳性选择和阴性选择后，成 熟的T细胞进入外周血液。 3.近年来，关于免疫细胞发育的分子机制研究取得了重要进展，如转录因子、信号 通路等在免疫细胞分化中的调控作用。
上海市药品监督管理局关于印发《上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）监督管理规定》的通知
上海市药品监督管理局关于印发《上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）监督管理规定》的通知文章属性•【制定机关】上海市药品监督管理局•【公布日期】2024.08.26•【字号】沪药监规〔2024〕5号•【施行日期】2024.09.01•【效力等级】地方规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文上海市药品监督管理局关于印发《上海市自体嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）监督管理规定》的通知各区市场监管局、临港新片区市场监管局，稽查局、药审中心、食药检院、监测中心：《上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）监督管理规定》已经市药品监管局2024年第16次局长办公会审议通过，现印发给你们，请遵照执行。
附件：上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）监督管理规定上海市药品监督管理局2024年8月26日上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理规定第一条（目的和依据）为加强本市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品（以下简称细胞治疗药品）的上市后监督管理，保证细胞治疗药品质量安全，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《药品生产监督管理办法》《药品经营和使用质量监督管理办法》等有关法律、法规、规章，制定本规定。
第二条（适用范围）本市细胞治疗药品上市许可持有人（以下简称持有人）应当符合国家相关规定和本规定要求，确保细胞治疗药品质量，通过信息化手段实施药品追溯，确保细胞治疗药品的安全性、有效性、质量可控性和可及性。
细胞治疗药品生产企业（以下简称生产企业）、细胞治疗药品经营、运输和使用单位，细胞治疗药品使用的原辅料、包装材料生产企业，以及其他从事与细胞治疗药品相关生产活动的单位和个人，应当符合本规定相关要求。
第三条（分工管辖）上海市药品监督管理局（以下简称市药品监管局）负责本市细胞治疗药品生产、批发和零售连锁经营环节的质量监督管理工作，并指导区市场监督管理局（以下简称区市场监管局）开展细胞治疗药品零售、使用环节的质量监督管理工作。
免疫细胞疗法相关法规条款梳理
免疫细胞疗法相关法规条款梳理癌症免疫细胞疗法曾被宣称为除手术、化疗、放疗外的第四类治疗技术。
该疗法通过活化机体的免疫系统来控制肿瘤，延长患者的生存期。
根据作用机制不同，免疫治疗可分为过继性免疫治疗、肿瘤疫苗和免疫调节剂等。
其中，过继性免疫治疗是指分离、体外激活并回输抗原特异性或抗原非特异性淋巴细胞的一种治疗，包括LAK细胞、TIL、CIK细胞、DC-CIK、NK、γδT、CAR-T、TCR-T及NKT细胞治疗等。
这种采集患者自体免疫细胞来进行治疗的方式，正是目前我国肿瘤免疫治疗乱象丛生的重灾区。
一、免疫细胞做为药品管理的相关法规国家药监局成立之前，药品监管领域处于九龙治水的局面，原卫生部药政管理局参考美国FDA生物制品评估的做法于1993年5月5日颁布了《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，将人的体细胞治疗临床研究纳入《药品管理法》的进行管理，首次明确“应用人的自体、异体或异种(非人体)的体细胞，经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法...基本上参照卫生部颁布的《新药临床研究的指导原则》开展临床研究。
国家药品监督管理局成立后，于2003年03月20日发布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，明确了”包括体内回输体外激活的单个核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等”质量评价指标，并要求临床伦理学参见GCP有关规定执行。
根据CFDA颁布的《药品注册管理办法》（局令第28号），“药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》”，因此，开展免疫细胞制品临床研究应服从药品准入审批条件。
二、免疫细胞做为医疗技术管理的相关法规在2005年后，伴随着人事地震，食药监局不再受理生物疗法的审批，细胞治疗管理出现真空状态，新项目申报无门。
各大医院抱着“法不禁止即可为”的态度开展免疫细胞治疗，一些生物公司也参与进来。
nkt细胞流式指标
nkt细胞流式指标
NKT细胞（自然杀伤T 细胞）是一类特殊的T细胞亚群，具有自然杀伤和调节免疫应答的功能。
流式细胞术（flow cytometry）是一种常用于分析和鉴定细胞表面标志物的技术。
以下是一些与NKT细胞相关的可能用于流式细胞术的指标：
1.CD3：
•CD3是T细胞的标志物，用于标识T细胞的存在。
2.CD4和CD8：
•CD4和CD8是T细胞的亚群标志物，可以帮助区分NKT 细胞的亚群。
3.CD56：
•CD56是自然杀伤（NK）细胞标志物，但在一些情况下也用于标识NKT细胞的亚群。
4.TCRαβ：
•NKT细胞通常表达特定的T细胞受体（TCR）亚基，如TCRα和TCRβ。
5.Vα24-Jα18和Vβ11：
•NKT细胞的一个亚群是Vα24-Jα18阳性，Vβ11阳性的细胞。
这两个标志物可用于区分NKT细胞亚群。
6.CD161：
•CD161（也称为NK1.1）是一种NK细胞和NKT细胞的标志物。
请注意，具体的NKT细胞流式细胞术指标可能会因研究目的、细胞来源、研究模型等因素而有所不同。
建议参考最新的研究文献和实验室方法以获取特定研究条件下的相关信息。
《临床输血学检验技术》7第八章 临床输血治疗技术
* 掌握外周血干细胞采集、保存、运输及质量要求 * 掌握树突状细胞的制备及质量 * 掌握细胞因子诱导的杀伤细胞的制备及质量 * 掌握树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞的制备及质量
了解
– 《人体细胞治疗和基因治疗指导原则》FDA 1998年
教学安排
概述 临床常用的细胞治疗方法、原理及制备
• 人外周血中DC细胞仅占单个核细胞的1% 以下，但是这些DC的表型和状态并不相同， 不同来源的DC的发育过程及其功能均有所 不同
特点
• 人体内大部分DC处于非成熟状态，表达低水平的共 刺激因子和粘附因子，体外激发同种混合淋巴细胞 增殖反应的能力较低，但未成熟DC具有极强的抗原 吞噬能力，在摄取抗原(包括体外加工)或受到某些 因素刺激时即分化为成熟DC
PBSC移植的特点
• 全自动血液成分分离机从外周静脉血中采 集
• 重建造血快 • 在受者体内植入率高 • 来源方便、移植痛苦少，降低了患者的经
济负担
PBSC的采集
• 常用的造血干细胞动员的方法有：
• 化疗药物（大剂量环磷酰胺）、造血细胞 刺激因子（G-CSF）、化疗药物联合造血 细胞刺激因子
PBSC的采集
细胞治疗相关法规
《实验室生物安全通用要求》（GB19489-2004 《细胞移植治疗技术管理规范》 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原
则》2003 《自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞）治疗技术管
理规范》2009 《人体细胞治疗和基因治疗指导原则》FDA 1998
细胞类型
• 经动员后当PBSC达到峰值 • 最佳时间: 白细胞计数在（40-50）×109 /L，
单核细胞比例＞10%为最佳采集时机 • 通常白细胞计数升高到10×109 /L以上，外
医疗机构管理嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用的规范
ICS 11.020C 00 CMBA 团体标准T/CMBA 013—2021医疗机构管理嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用的规范Hospital management guidelines for clinical applicationof chimeric antigen receptor T cell marketed products2021-02-01发布2021-02-01实施中国医药生物技术2021年6月第16卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2021, V ol. 16, No. 3 279中国医药生物技术协会团体标准·DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.015·T/CMBA 013—2021目 次前言 (280)1 范围 (281)2 规范性引用文件 (281)3 术语和定义 (281)4 基本要求 (282)5 设施和设备 (283)6 人员 (283)7 制度和程序 (285)8 质量管理 (285)9 治疗 (286)10 记录和标识 (287)参考文献 (288)280 中国医药生物技术2021年6月第16卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2021, V ol. 16, No. 3 T/CMBA 013—2021前 言本文件按照GB/T 1.1-2020《标准化工作导则第1 部分：标准化文件的结构和起草规则》的规则起草。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。
本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本文件由中国医药生物技术协会提出并归口。
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附件3
自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）
治疗技术管理规范
（征求意见稿）
为规范自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。
本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的最低要求。
自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。
本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。
一、医疗机构基本要求
（一）医疗机构开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。
（二）三级甲等医院，具有卫生行政部门核准登记的与应用自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术有关的诊疗科目。
（三）具有与自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关的科室，科室人员组成包括有与开展人体免疫细胞（T 细胞、NK细胞）治疗技术相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和自体免疫细胞（T细胞、NK 细胞）制剂制备技术人员；具备开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的场地、设备和设施；具备从事自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗质量控制的专业检验科室和人员。
（四）医院设有管理规范、运作正常的由医学、法学、伦理学等方面专家组成的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会。
（五）有至少2名具备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力的本院在职医师，有经过自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关知识和技能培训的、与开展的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相适应的其他专业技术人员。
二、人员基本要求
（一）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗医师
1.取得《医师执业证书》，执业范围为开展本技术应用相关专业。
2.有10年以上开展本技术临床应用相关专业临床诊疗经验，具有副主任医师及以上专业技术职务任职资格，在本医院连续工作不少于2年。
3.经过卫生行政部门认可的自体免疫细胞（T细胞、NK 细胞）治疗技术系统培训并考核合格。
（二）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制备实验室人员
1.制备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）实验室至少有1名副高级及以上专业技术职务任职资格的总体负责人，从事细胞制备的操作人员应具有相关专业（生物、免疫、检验和医学）大学（专）本科及以上学历，有不少于50例实验性免疫细胞制备经验，经专业技术培训并考试合格。
2.从事质量检验的工作人员应具有相关专业大学（专）本科及以上学历，经专业技术培训并考试合格。
（三）其他相关卫生专业技术人员
经过自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关专业系统培训并考核合格。
三、技术管理基本要求
（一）细胞质量控制要求
1.提供自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备的实验室应具备省级以上药品监督管理部门和疾病预防控制中心认证的GMP制备室，有细胞采集、加工、检定、保存和临床应用全过程标准操作程序（SOP）和完整的质量管理记录。
制定并遵循cGMP实验室维护标准操作程序（SOP）。
2.自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备要求：体外操作过程的细胞培养成分和添加物（培养液、细胞因子、血清等）以及制备过程所用的耗材，其来源和质量认证，应符合临床使用的质量要求，原则上鼓励采用无血清培养基、自体血清或者自体血浆。
不允许使用异种血清或者血浆。
3.自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备质控标准：
（1）细胞制品外源因子的检测包括：细菌、真菌、支原体和内毒素。
参照现行版《中国药典》生物制品相关规程进行。
（2）细胞质量指标：每批细胞应注明来源并加以标记或确定批号；细胞数量应满足临床最低需求，存活率应不低于80%；纯度和均一性已达到临床应用水平；体外检测细胞
具备正常功能和生物学效应，如细胞具有的某种生物学功能，分泌某种产物的能力，表达某种标志的水平等。
无菌试验：每批培养的细胞在患者输注前均应进行无菌试验。
建议在培养开始后3～4天起每间隔一定时间取培养液样品，包括患者回输前48小时取样，按现行版《中国药典》生物制品无菌试验规程进行。
在患者使用前，取培养液及/或沉淀物用丫啶橙染色或革兰染色，追加一次污染检测。
进行长期培养的细胞，应进行支原体检查。
对每一批细胞终制剂应留样检测。
如果留样发现阳性结果或发现几次阳性结果后，应及时对生产过程进行检查。
如果在细胞制备的早期发现有污染的情况，应终止该批细胞制品的继续制备。
4.细胞制备实验室应具有自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制备及检定过程的原始记录和检定报告，并永久保存。
（二）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用伦理要求原则为：科学性原则、不伤害原则、知情同意原则、对病人有利原则、尊重原则。
治疗前患者及家属应享有充分的知情权，应当向患者和家属告知治疗目的、治疗风险、治疗后注意事项、可能发生的并发症及预防措施等，并签署知情同意书。
（三）严格遵守自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术操作规范和诊疗指南，根据患者病情、可选择的治疗方案、患者经济承受能力等因素综合判断治疗措施，因病施
治，合理治疗，严格掌握自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用适应证和禁忌证。
（四）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗由2名以上具有自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力的、具有副主任医师以上专业技术职务任职资格的本院在职医师提出，经本院自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会审核通过后实施，并制定合理的治疗与管理方案。
（五）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗医师应当在治疗手术结束后的48小时内书面向本单位自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会报告病例相关情况。
（六）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）产品必须有cGMP细胞实验室负责人完成质量控制检测并签字后方能用于治疗。
医疗机构应建立完整的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用不良反应（事件）处理预案和紧急上报程序，并严格遵照执行。
（七）建立并配备专职人员严格管理自体免疫细胞（T 细胞、NK细胞）治疗技术临床应用数据库，完善病人的长期跟踪、随访制度，并按规定进行随访、记录。
建立细胞样本存档的标准操作程序，样本和文本数据保存期限为30年。
（八）医疗机构和医师按照规定定期接受自体免疫细胞
（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力评估，包括病例选择、手术成功率、严重并发症，死亡病例，医疗事故发生情况，治疗后病人管理，病人生存质量，随访情况和病历质量等。
按规定及时向卫生行政部门上报本技术临床应用情况，上交备份数据及标本。
（九）其他管理要求
1．分离、纯化细胞产品所需试剂和器械均必须经食品药品监督管理部门审批，具有临床应用的许可证。
一次性耗材不能重复使用。
使用经药品监督管理部门审批的医用物品和耗材，建立登记制度，保证来源可追溯。
2．严格执行国家物价、财务政策，按照规定收费。