稳定性-药剂学精品课程

剂
学
k Ae
精
E / RT
品 课
– 阿伦尼乌斯（ Arrhenius ）方程 – 反应温度 反应速率
程
版
• 温度对反应动力学的影响
权
所
有
化学动力学基础
两个温度下的速率常数
大
学
k2 E 1 1 lg ( ) k1 2.303R T 2 T1
药
剂
学
精
旦
品 课
lgk= 2.303RT +lgA
品 课
• 形成胶束保护药物稳定性 • 也有例外：Tween80增加维生素D的降解速度
程
– 表面活性剂的影响
版
• 处方因素
权
所
有
复
旦
大
• 加入抗氧剂 • 充氮气
学
– 空气（氧）
药
• 生产中 • 包装：棕色玻璃瓶、避光包装
剂
学
– 光线
精
• • • •
Arrhenius方程 制备过程 灭菌过程 贮存过程
Arrhenius方程
任何温度下的k
程
E
E
复
版
• Arrhenius方程
权
所
有
– 盐酸丁卡因、硫酸阿托品、盐酸普鲁卡因
复
旦
大
学
药
剂
学
精
品 课
• 酯类药物
程
– 水解
版
• 化学降解途径
权
所
有
化学稳定性
– 青霉素、头孢、氯霉素
复
旦
大
学
药
• 其他药物：克林霉素、硫唑嘌啉、阿糖胞苷
剂
学
精
品 课
• 酰胺类药物
复
旦
大
学
药
剂
学
精
品 课
药物制剂的稳定性 （Stability of Pharmaceutical Product）
程
版
权
所
有
复
旦
大
学
药
剂
• • • • • •
概述 化学动力学基础 化学稳定性 物理稳定性 稳定性试验方法 固体药物制剂的稳定性
学
精
品 课
程
版
权
所
有
内容
– 物理稳定性
• • • • • • 溶出 晶型 澄明度 色泽 沉降、分层 粒径
复
旦
• 腐败 • 霉变
大
学
– 微生物稳定性
药
剂
学
精
品 课
• 水解 • 氧化 • 光解
程
版
– 化学稳定性
权
• 稳定性
所
有
概述
复
旦
大
学
药
剂
学
精
– 为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效 期的确定提供依据 – 指导剂型设计、处方筛选、工艺路线 – 确保药品安全性和有效性
品 课
程
版
• 稳定性研究的目的
权
程
– 离子强度的影响

学
药
lg k - lg k0
剂
学
精
复
旦
大
版
k——降解速度常数； ko——溶液无限稀 (=0)时的速度常数； ——离子强度； ZAZB——溶液中药 物所带的电荷 选择最佳离子强度
• 处方因素
权
所
有
复
旦
大
学
药
• 需要实验确定 • 硬脂酸镁、硬脂酸钙 • 磷酸氢钙
剂
学
精
– 基质或赋形剂的影响
品 课
程
版
– 温度
权
• 外界因素
所
有
复
旦
• • • •
患者使用方便 隔离作用 缓冲作用 包材与药物的相容性
大
学
药
剂
– 包装材料的影响
学
• • • •
确定CRH 辅料的选择 生产环境湿度的控制 包装：双铝包装
精
品 课
程
– 湿度与水分
版
• 外界因素
权
所
有
– 青霉素钾制成普鲁卡因青霉素
– 氨苄西林形成缩酮氨苄西林（海他西林）
复
旦
– 制成固体制剂 – 采用粉末直接压片或包衣工艺 – 制成微囊、微球、包合物等
大
学
药
剂
• 制成前体药物
学
– 苯佐卡因和咖啡因复合
精
品 课
• 其他类药物
程
– 氧化
版
• 化学降解途径
权
所
有
复
旦
大
学
药
剂
学
• • • •
光线照射后会发生分解 硝普钠 光敏感：氯丙嗪、核黄素、维生素A、辅酶Q10 光毒性：呋塞米、氯噻酮、乙酰唑胺
精
品 课
程
– 光降解
版
• 化学降解途径
权
所
有
– 光学异构：肾上腺素 – 几何异构：维生素A
– 亚硫酸氢盐与肾上腺素
程
– 水解
版
• 化学降解途径
权
所
有
复
旦
大
学
药
剂
学
精
品 课
• 酚类药物：吗啡、水杨酸钠、肾上腺素 • 烯醇类药物：维生素C
程
– 氧化
版
• 化学降解途径
权
所
有
复
旦
大
– 颜色变化 – 金属离子催化 – 光线、pH的催化
学
药
剂
• 特点：
学
– – – –
芳胺类：磺胺嘧啶钠 吡唑酮：安乃近 噻嗪类：氯丙嗪 含有双键：维生素A、D
t
C0/(10k)
学
C
大
积分式图形
所
二级 n=2
dC kC 2 dt
(mol/L)-1s-1 1/(C0k) 1/(9C0k)
有
t t
化学动力学基础
t
旦
t1/2 和 C0 的关系 t1/2 图
t
t1/2
复
复
旦
大
学
– 式中, A——频率因子；E——为活化能；R— —为气体常数。上式取对数形式为
药
复
旦
大
学
• • • •
聚合：氨苄西林 脱羧：普鲁卡因、对氨基水杨酸钠 脱水：糖类、乳糖等 药物及辅料间相互作用
药
剂
学
精
品 课
• 异构化
程
– 其他反应
版
• 化学降解途径
权
所
有
大
学
• k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] • 式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数； kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。在pH 很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： • lgk = lgkH+ pH • 在pH较高时 • lgk = lgkOH- + lgKw + pH
LgC=LgC0-kt/2.303 s-1,min-1,h-1,d-1 Ln2/k=0.693/k 0.105/k
lnC 1/C
药
有效期 t0.9
剂
半衰期 t1/2
C0/(2k)
学
k 的单位
(mol/L)s-1
精
程

dC k dt

dC kC dt
版
t

dC kC n dt
n=1
权

t1/2
学
精
品 课
程
– 广义酸碱催化
版
• 处方因素
权
所
有
学
药
• 有机溶剂的介电常数低于水溶液
剂
学
lg k lg k
精
复
旦
大
品 课
• 降低溶剂的介电常数可以降低药物的降解速度
KZAZB

程
– 溶剂的影响
选择合适的溶剂
版
• 处方因素
权
所
有
品 课
• 离子强度增加，导致极性增加
lgk = lgko + 1.02ZAZB
药
剂
复
旦
学
精
选择最稳定pH范围
品 课
程
– pH的影响
版
• 处方因素
权
所
影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性的 方法
有
药
复
旦
大
学
剂
• 广义酸：给出质子的物质 • 广义碱：接受质子的物质 • 缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为 广义的酸碱 • 毛果芸香碱不能用磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐
选择最佳酸碱调节pH
所
有
来自百度文库
概述
复
旦
大
k，反应速度常数 C，反应物浓度 n， 反应级数
学
药
剂
学
dC n kC dt
精
品 课
• 降解速度
程
– 单位时间内药物浓度的变化
版
• 反应速度（Reaction rate）
权
所
有
化学动力学基础
反应级数
零级 n=0
一级
微分式
积分式
C=C0-kt
品 课
LnC=LnC0-kt 1/C=kt+1/C0