除菌过滤系统验证简述

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除菌过滤系统验证方案

1.概述

xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种,也是药典品种,是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确,药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μm聚醚砜筒式滤芯,使微生物的截留达到除菌过滤目的,因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一(SAL=10-6),并采用105℃、30分钟灭菌方式,使最终产品符合质量要求。

采用的工艺方案流程如下:

原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品

附图(一)

为此,验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证,以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。

2.验证目的

除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的,我们通过它来达到药液中除菌

的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此,我们通过对该系统作前验证,来建立有科学依据,且有可靠质量保证的过滤除菌系统,以维持全套工艺流程的稳定性。

3.验证范围:

输液车间用于稀配岗位所用的0.22μm除菌过滤系统。

4.验证部门职责:

5采用的文件

5.1《中国药典》2005年版二部68页

5.2药品生产质量管理规范(1998年修订)

5.3药品生产验证指南(2003)

5.4无菌制剂质量风险控制验证

5.5标准操作程序

5.6取样标准工作程序

5.7检验标准操作程序

6.验证需用的硬件、软件

6.1硬件

6.1.1过滤系统设备及组件

过滤系统组件及设备的构成:

6.2.1 工艺验证内容及可接受标准

7.验证过程

对本过滤系统工作的验证,在内容上,主要包括以下三部分内容:

a.对微生物的截留验证。

b.对有效成分的过滤验证。

c.滤膜完整性验证起泡点试验。

7.1对微生物的截留验证

7.1.1验证目的

用过滤含有定量指示细菌的培养基,模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。

7.1.2指示菌

7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146(由上海鸿雍生物科技有限公司提供),该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μm聚醚砜滤膜。

指示菌量 = 过滤器膜面积(㎝2)×107个/㎝2

我们所用0.22μm聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.2m2

故所需指示菌量为:1200(㎝2)×107=12×1010个

7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010

个/菌片,所以我

们投入的指示菌量为12片菌片。

7.1.3试验压力及流量

7.1.3.1 压力 0.2 MPa

7.1.3.2 流量 25 L/min

7.1.4试验装置示意图:

万级区万级区局部百级

附图(二)

4.1.5试验用培养基

胰蛋白大豆肉汤培养基--由上海鸿雍生物科技有限公司提供

7.1.6 试验10000级HAVC空调系统下环境

7.1.7 试验步骤

7.1.7.1 将过滤系统灭菌;

7.1.7.2 用空白培养基浸润过滤器,之后进行过滤器的完好性试验;

7.1.7.3 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤,培养并检查无菌;

7.1.7.4 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器,并对待试验的过滤器,进

行挑战试验。试验步骤按:7.1.7.1,7.1.7.2,7.1.7.3进行;

7.1.7.5 进行过滤器完好性检查,确认试验过程中滤膜的完整性;

7.1.7.6 培养观察结果;

7.1.7.7 结果评价。

如阴性对照过滤器获得阳性结果,则试验无效;

如挑战试验的滤液中长菌,则过滤系统不合格。

7.1.8试验记录及表格

除菌过滤系统验证方案

7.2.1验证目的

在过滤前、过滤后的所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯,完整性达到要求。

7.2.2试验方法

7.2.1.1滤芯的“预湿润”

为增加流通量,提高滤芯的表成张力,用注射用水将0.22μm聚醚砜筒式滤芯“预湿润”。

7.2.2.2试验装置示意图:

FILGUARD完整性测试仪器测试示意图附图(三)

7.2.2.3起泡点试验步骤:

7.2.2.3.1试验操作:

a.关闭阀门V1、V2、V3、V4、V5 。

接通电源,打开氮气源,调节压力使氮气稳定在0.6 MPa,按动仪器上的[功能]键,

[开始]键,仪器开始进行系统气密性测试,按住增加键[Δ],缓慢升压到0.4 MPa时,松开增加键[Δ],观察2min,显示器显示压力值保持在0.4 MPa,证明气密性良好(如压力逐渐下降,则有泄漏,应进行排除)。

b.关闭V1、V2、V4、V5 ,开启V3 ,按[功能]键[开始]键,

[开始]键,完整性测试仪自动开始进行气泡点测试,同时显示器进行计时,[测试]指示灯亮,测试结束时,测试仪发出三声蜂鸣声时,[测试]指示灯熄灭,[完成]指示灯亮,显示器显示测得的气泡点值为0.34 MPa,大于或等于初测值时,为测试合格。

过滤器滤芯产地、孔径与起泡点对应值范围

7.2.4试验记录

7.3对有效成份的截留验证

7.3.1实验对象

以药物中的甘油、果糖为验证对象,考察其在过滤前后成份含量的变化。

7.3.2可接受标准

内控标准:含甘油应为标示量的91.0%~109.0%,含果糖与氯化钠应为标示量的94.0%~106.0%

7.3.3检验方法

甘油果糖注射液检验标准操作程序成品检验方法。

7.3.4实验表格及记录

8.1结果分析

8.2评价

从试验结果来看,本过滤系统符合预定要求。

9.最终批准

验证领导小组已审阅上述所有结果及评价分析意见,准予合格并交付生产部投入使用。

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