治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究

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治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究PPT课件

生产用细胞，表达载体菌毒种库生产原材料生产工艺（发酵，纯化，处方，规格）质量分析方法/质控标准有效期和储存条件药品的包装材料和容器变更产地。设备设施 ……
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变更的风险级别及分类
由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示的该变更对产品安全、有效性的影响
变更内容防腐剂佐剂（新佐剂除外）
参考分类 II II
半成品配制
赋形剂
II
处方规格
原液、半成品和成品检测
稳定剂
II
稀释剂(新稀释剂)
III/II
主药浓度不变（变）
II/I
取消标准
I
提高降低标准
III/I
增加新检测项目
III
改变检测方法（已有/新建）III/II
根据国家药典修订
III
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变更项目剂型
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改进变更变更改进举例
细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响电荷变异体（影响体内清除）糖基化（改变ADCC活性，药代）聚合物（免疫原性）宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）
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由于药品上市后的变更可能影响到药品质量与用药安全，为控制风险，药品注册管理办法要求，一些变更事项需经申请批准后方可实施。
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目前国内对于生物制品上市后的CMC变更研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生产和监管带来了一些困难。
变更后需做哪些研究？是否需要开展临床试验？ ……
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二、基本原则
变更应遵循的基本原则
以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进

治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究

治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究在生物制品领域，治疗用生物制品的上市后，需要确保产品的质量、安全性和有效性。

然而，由于生物制品的复杂性和独特性，其制造过程存在一定的变动风险，可能导致药品的CMC（化学、制造和控制）参数发生变化。

因此，在生物制品上市后，需要进行相应的CMC变更评估和可比性研究，以确保治疗用生物制品的质量和效果不会受到不良影响。

为了评估CMC变更的可行性，需要进行可比性研究。

可比性研究是通过比较变更前后的治疗用生物制品关键质量属性的差异，来确定变更对产品质量和效能的影响。

这些研究包括比较药物的生物活性、物理化学性质、结构特征、纯度和稳定性等方面的差异。

可比性研究对于确保治疗用生物制品的一致性、避免生产过程变化导致的潜在风险至关重要。

CMC变更和可比性研究需要遵循相关的法规和指南。

通常，治疗用生物制品上市后，CMC变更需要进行正式的申请和审批流程，包括提交变更申请文件、进行CMC评估和可比性研究、制定变更控制策略，以及获得监管机构的批准等。

这些流程和要求可能因国家和地区的不同而有所差异，因此，制药公司需要熟悉和遵守相关法规和指南，以确保变更和可比性研究的合法性和可靠性。

此外，CMC变更和可比性研究需要综合运用各种工具和技术。

例如，可以利用生物学方法、物理化学分析、生物活性测定、质量控制和质量保证体系等，对治疗用生物制品进行全面的评估和监测。

同时，需要建立相应的变更管理和质量管理体系，确保变更的可控性和有效性。

综上所述，治疗用生物制品上市后的CMC变更和可比性研究是确保产品质量和安全性的重要环节。

通过对变更和可比性研究的充分评估和控制，可以减少变更对生物制品质量和效能的不可预见影响，保证临床治疗的一致性和安全性。

制药公司应遵循相关法规和指南，建立完善的变更管理和质量管理体系，并运用合适的工具和技术进行评估和监测。

只有做好这些工作，才能确保治疗用生物制品的质量可靠、效果持久。

治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究

治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究治疗用生物制品在上市后需要进行CMC（化学、制造和控制）变更和可比性研究。

这些变更和研究的目的是为了确保产品的质量、安全性和疗效不受到影响，并满足监管机构的要求。

本文将对治疗用生物制品的CMC 变更和可比性研究进行详细的探讨。

首先，治疗用生物制品上市后可能会进行CMC变更。

CMC变更是指对生物制品的化学、制造和控制方面进行任何修改的过程。

这些修改可能涉及到产品的成分、生产工艺、质量控制方法、容器包装、稳定性评估等方面。

CMC变更的目的是提高产品的质量、稳定性和效力，并辅助满足市场需求和监管要求。

CMC变更分为三个等级：1）、重大CMC变更，包括对产品质量、特性或用途的重大改变；2）、显著CMC变更，包括对特定特性或控制参数的显著改变；3）、一般CMC变更，包括对产品的一般特性或控制参数的一般改变。

根据CMC变更的等级，需提供不同程度的数据来支持变更的安全性和可行性。

CMC变更的评估需要进行多个阶段的研究和实验。

首先是进行CMC变更的合理性评估，评估变更是否合理、必要，并能够维持产品的安全性和质量。

然后是进行CMC变更的影响评估，评估变更对产品质量、安全性和疗效的影响。

最后是进行CMC变更的验证，验证变更的可行性和有效性。

在进行CMC变更的研究过程中，可比性研究是非常重要的一部分。

可比性研究是对产品进行变更前后的比较研究，评估变更是否会对产品的特性、效力、安全性和质量产生不良影响。

可比性研究需包括物理化学特性分析、生物活性测定、稳定性评估、毒理学评估等多个方面的研究。

可比性研究的目的是证明变更后的产品与原始产品具有相当的质量、安全性和疗效。

这需要在了解产品的特性和机制的基础上，设计合适的实验方法和数据分析方法，确保可比性研究的科学可靠性和可行性。

总之，治疗用生物制品上市后，CMC变更和可比性研究是必要的。

CMC变更的目的是提高产品的质量和效力，并满足监管要求。

项金忠—生物制品的变更控制与申请

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一、引言
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科学技术的不断进步生产条件的改变政策法规要求-药典、cGMP、技术指导原则升级满足临床、市场需求 …… 变更不可避免 3
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生物制品变更贯穿于研发、生产、流通、使用整个产品的生命周期变更原因：
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目
录
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四、生产原材料变更（例）
变更情况宿主细胞表达载体流感菌株的替换新的原料或起始原材料相同的培养基或其主要成份主要内容前提条件重大重大
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类型
技术要求
关键原辅料的来源加入新的原材料牛血清及胰酶等新采浆站
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I类变更：属于微小变更，指对生物制品特征、剂量、质量、纯度或药效有微小的潜在不良影响、可能与药品的安全性和有效性相关的变更。 II类变更：属于中度变更，指对生物制品特征、质量或药效有中等程度的潜在不良影响，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。 III类变更：属于较大变更，对生物制品特征、质量或药效有重大潜在不良影响、与药品的安全性和有效性相关的变更。需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
生产用细胞、表达载体、菌毒种库、生产原材料生产工艺（发酵、纯化、处方、规格）质量分析方法/质控标准有效期和储存条件药品的包装材料和容器产地、设备设施

研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性

研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性摘要：治疗用生物制品的变更随着我国生物制药技术的不断发展而日益增多，企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估。

对这一问题的研究将具有较高的实用价值。

本文就药学可比性研究中的生产原料、生产工艺、质量标准、质量特定等层面的可比性作出了分析，并在此基础上提出了生物制品上市后变更的建议。

关键词：生物制品；变更；药学；可比性随着我国生物制药技术的不断发展，生物制品的赏识后的变更问题开始出现。

就一定角度上而言，生物制品的变更的初衷是原油对产品质量的改善，而不可忽视的是，生物制品的变更是存有一定的风险性的。

企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估[1]。

只有在变更前后产品的质量高度相似且未对产品的安全性、有效性层面产生不利影响才可通过比较性研究，进而获批通过生物制品上市后的变更申请。

而不可忽视的是，因我国尚未对生物制品上市后变更提出具体的执行标准且部分企业的研究资料中存有一定的问题，导致其申请被搁置的现象多发。

对治疗用生物制品上市后变更的药学可比性将成为解决这一问题的有力突破点。

1.药学可比性研究1.1产品的生产原料对比对于治疗用生物制品上市变更的药学可比性研究而言，首先应针对生物制品前后的生产原料变化进行比对。

应充分地考虑到原材料变化后对生物制品所带来的安全性和有效性层面的改变。

以牛血清为例，这类动物源性原材料的若存在变更，需展开对不同生产厂商产品的原材料质量的对比，同时将不同原材料外源性病毒传播风险列为生产原料可比性分析的重要内容[2]。

在对生产原料的可比性质量研究中，可采用小规模生产研究评估来进行，同时结合制造企业的流水线不同批次产品的分析进行验证。

1.2产品的生产工艺对比从一定角度上而言，生物产品的质量的提升有赖于制取工艺的不断升级。

《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》

二〇二一年二月一、概述 (1)二、临床变更分类 (1)（一）重大变更 (1)（二）中等变更 (4)（三）微小变更 (5)三、临床变更程序 (6)（一）补充申请 (6)（二）备案管理 (7)（三）年度报告 (7)（四）其它 (7)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (8)（二）变更申报资料要求 (9)参考文献 (11)著者 (12)一、概述已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。

药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的重要组成部分。

本指导原则明确了药品在中国获准上市后的临床变更事项，并基于变更大小及其对药品临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行了分类，细化了不同分类对应的申报程序及技术要求等，旨在为药品上市许可持有人开展药品上市后临床变更研究，药品监督管理部门进行变更分类管理等提供有益的技术指导和参考。

本指导原则适用于化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品。

对于已上市药品增加境内未批准的新适应症、改变给药途径等，需按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报和审评审批。

二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更，以及药品说明书安全性相关信息的变更均属于临床重大变更。

根据重大变更的复杂程度及其需要开展的研究情况，将重大变更分为A类和B 类。

1. 重大变更A类药品安全性和有效性信息的变更，属于重大变更A类，是指与用药人群、有效性、安全性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，药物相互作用信息的变更等。

此类变更主要涉及药品使用人群或剂量范围的扩大或缩小等有效性信息的变更，将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿及其起草说明

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿及其起草说明一、引言生物制品是一类由生物技术生产的药品，其研究和开发涉及到众多的技术和过程。

为了保证生物制品的质量、安全和有效性，制定相应的技术指导原则是十分必要的。

本文起草《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿，旨在确保生物制品在变更后能够保持其质量和效果，并对其变更研究提出明确的要求和方法。

二、主要内容1.引言部分介绍了生物制品的定义、分类和特点，并强调了变更研究的重要性。

2.变更分类：将变更分为级别I和级别II两类，并对这两类变更进行了明确的定义和举例。

3.变更研究的基本要求：明确了变更研究的主要目标是评估变更对生物制品质量、安全和有效性的影响，并要求变更研究应具备可靠的数据和充分的科学依据。

4.变更研究的方法和技术：提出了变更研究应采用的一系列技术和方法，包括生物制品的物理化学性质分析、无菌检验、药效学评价等。

5.结果解读和评估：强调了对变更研究结果的正确解读和评估的重要性，要求结果具备可重复性、可靠性和科学性。

6.变更报告的内容和要求：明确了变更报告应包括详细的变更信息、研究方案、实验数据和结果，对报告的要求和格式进行了规范。

三、起草说明本文参照了国内外相关技术指导原则，并结合国内生物制品研究的实际情况进行了起草。

在起草过程中，采取了以下步骤：1.文献回顾：对已有的国内外技术指导原则进行了全面的文献回顾，并参考了相关机构的指导文件和规范。

2.专家讨论：组织了一次专家讨论会，邀请了相关领域的专家对草案进行了审查和讨论，确保起草内容科学、准确。

3.征求意见：起草了征求意见稿，并将其向广大相关行业和专家进行了广泛的征求意见，收集了各方的反馈和建议。

4.修改和完善：根据收集到的反馈意见，对起草稿进行了多次修改和完善，确保技术指导原则的准确性和实用性。

通过以上步骤，我们相信本文起草出的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿能够为生物制品变更研究提供明确的指导，并促进生物制品行业的发展和进步。

【分类篇】上市后CMC变更管理系列之二

【分类篇】上市后CMC变更管理系列之二前篇对上市后CMC变更管理的法规背景进行了描述，对于制药企业来说，何时向监管机构提交变更，以怎样的形式提交，我们将在本篇进行详细说明。

前言对制药企业内部的变更管理而言，基于对产品质量、安全性及有效性的影响程度，药品生命周期的变更可按照一般变更、主要变更和重大变更进行管理。

而当变更超越企业内部PQS管理范畴，特别是超出已批准的既定条件（EC）或注册工艺就需要按照监管法规要求向监管机构提交相应的变更。

不同的国家对上市后CMC变更分类的界定存在一定差异，与之对应的变更处置方式也不尽相同，如表1上市后CMC变更上报分类汇总表。

由该表可以看出，从监管机构角度出发，上市后CMC变更主要为企业内部PQS管理类变更、通知类变更及先批准后实施类（PAS）变更三类。

表1 上市后CMC变更上报分类汇总表1企业内部PQS管理类变更此类变更对产品的质量、有效性、安全性的影响甚小或者是没有影响。

大部分国家（如中国、美国、欧盟）不仅要求在企业内部控制、记录此类变更，同时要在年度报告中上报药监机构，但也有部分国家不要求企业上报监管机构，监管机构进行日常检查或突击检查时对此类变更进行确认即可。

2通知类变更通知类变更或者称为备案类变更。

根据对产品质量、安全性、有效性的影响又可细分为两种：一种为通知后即可实施的，如WHO的IN类、欧盟IA类中的IN或FDA中的CBE-0类变更；一种为限时实施类变更，如FDA的CBE-30，要求变更后生产的产品销售前30天提交补充申请，自补充申请接受之日起30天内无意见的可以执行，再如我国的II类变更，药监部门在规定期限内对此类变更未提出否定意见的，药品上市许可持有人可以开始实施变更。

3PAS变更针对PAS类变更，对产品的质量、有效性及安全性的影响较大，所有法规均要求上市许可持有人（MAH）提交详细的补充申请，且必须经监管机构审核并批准后方可实施。

同时此类变更也可能是官方检查的来源。

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21、静念园林好，人间良可辞。 22、步步寻往迹，有处特依依。 23、望云惭高鸟，临木愧游鱼。 24、结庐在人境，而无车马喧；问君何能尔？心远地自偏。 25、人生归有道，衣食固其端。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿

(仅供参考)生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿

指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。

变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。

变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。

但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。

生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。

在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。

本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。

本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。

变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（上网征求意见稿）起草和修订说明为配合《中国人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》2019年12月的正式实施，作为新版《药品注册管理办法》的配套文件，起草小组起草了本技术指导原则。

现将有关起草及修订情况说明如下：一、起草背景为落实“四个最严”和“放管服”要求，加强生物制品全生命周期的管理，保证生物制品的安全性及可及性，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，同时不断完善我国生物制品技术指南体系建设，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则。

二、定位本指导原则以国家颁布的相关法律、法规及技术指导原则为基础，立足国内生物制品上市后变更的发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。

本指导原则仅从技术角度阐述对生物制品药学变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的药学变更研究。

本技术指导原则是原则性指导，而并非强制性规定，即并非必须遵守的要求，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。

生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分进行变更研究和风险评估的基础上实施变更尤其重要。

三、适用范围本指导原则与药品审评中心现实的生物制品技术审评职责相衔接，包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。

四、与其它生物制品指导原则的关联性本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。

相对于目前正在修订的《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》，本指导原则对于工艺变更的分类和技术要求基本一致，但包含的变更范围更广（如含质量标准变更），疫苗工艺方面变更详细分类指导请参见《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》。

这些生物制品CMC变更，可以走年报

这些生物制品CMC变更，可以走年报美国FDA 于12 月上旬发布了一篇<CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports>《年报记录指定生物制品的 CMC 批准后生产变更》定稿指南。

强调了可在年报（Annual Report）中提交的 CMC微小变更。

并在指南的附录中给出示例。

本文将本指南的附录部分进行翻译，如下本附录提供了FDA认为批准后化学、生产与控制（CMC）的微小变更示例。

1. 成分和组成1.1.消除或减少用于补偿生产过程中损耗而导致的过量投料。

但不适用于有效期间药效降低的情形。

2. 生产场地2.1.检测场地变更。

包括：•新检测场地用于检测风险已降低的工艺相关杂质（如残留溶剂）（检测方法已在新场地完成验证）；•复杂性低的药典方法变更（例如PH、渗透压）。

以下情形除外：•为符合质量控制标准的检测，含效价和杂质项目；•分析方法的稳定性可能至关重要的质量属性的检测（例如, 无菌和病毒检测） , 除非新场地已在 FDA 注册并对被转移的检测类型已通过 FDA 检查 , 以及检测质量属性的方法和质量标准与原始检测场地相同。

2.2 贴签或次级包装的场地变更。

2.3 已在批准的BLA中所列的生产区域内非无菌原料药生产步骤场地的变更，并且新场地不会对质量产生影响或可降低污染或交叉污染的风险（例如，更好的工艺流程，加强病毒前后的分离步骤等）。

2.4 已批准BLA中所列的生产设施的变更，该变更不增加污染风险（如，影响无菌保证）或不影响产品质量。

2.5 在已批准的BLA中列出的多产品区域或多产品委托加工场地增加新产品：•存在特定的鉴定检测以防止交叉污染和其他错误；•生产工艺间的传递步骤无需对清洁流程进行更新；•新产品不导致新的风险级别。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则2020》

附件3指导原则编号：已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局二O二O年四月目录一、前言 (1)二、基本考量 (2)（一）主体责任和持续合规 (2)（二）变更风险评估和管理 (2)（三）变更可比性研究 (4)（四）关联变更 (7)三、变更分类 (7)四、沟通交流 (8)五、生物制品常见变更类别及技术要求 (8)（一）原料药/原液 (9)（二）制剂 (34)（三）按生物制品管理的体外诊断试剂 (58)六、参考文献 (61)七、名词解释 (63)八、缩写词列表 (65)一、前言本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展已上市生物制品药学的变更研究。

已上市生物制品药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证生物制品质量的重要手段。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

为指导持有人有针对性地开展已上市生物制品药学变更研究，加强生物制品全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》的规定和要求，特制订本指导原则。

本指导原则旨在从技术角度阐述已上市生物制品药学变更研究的基本思路和关注重点，适用于疫苗、血液制品、生物技术产品和按生物制品管理的体外诊断试剂等。

由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更的实际开展变更研究。

本指导原则仅反映了当前对已上市生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实施变更。

各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。

如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明已上市生物制品药学变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生不良影响，在有充分依据的基础上，也可不必完全按照本指导原则进行变更研究。

FDA公布已批准变更的可比性方案应用指南草案

FDA公布已批准变更的可比性方案应用指南草案翻译：julia 来自：蒲公英GMP News27/04/2016FDA releases draft guidance on the use of comparability protocols for post approval changesFDA公布已批准变更的可比性方案应用指南草案On April 19, 2016, the US Food & Drug Administration (FDA) released a draft guidance for industry 'Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information'. Comments and suggestions regarding the draft guideline should be submitted within 60 days of publication.2016年4月19日，美国FDA公布了行业指南”人用药品和生物制品可比性方案：CMC信息“草案。

对于指南草案的意见和建议应在公布之后 60天内提交。

The guidance replaces the draft guidance published in February 2003. It provides recommendations on implementing postapproval changes through the use of comparability protocols (CPs). A CP is a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of proposed CMC postapproval changes on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product or a biological product. Using a CP in an original application or prior approval supplement (PAS) will, in manycases, facilitate the subsequent implementation and reporting of CMC changes. This could result in moving a product into distribution or facilitating a proactive approach to reinforcing the drug supply chain sooner than without a submitted protocol.该指南取代了2003年公布的指南草案。

治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究

治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究治疗用生物制品是指利用生物工程技术或基因工程技术生产的药物，包括蛋白质药物、抗体药物、基因治疗药物等。

生物制品上市后，由于一些原因，可能需要进行化学、制造和控制（Chemistry, Manufacturing and Controls，CMC）变更。

CMC变更是指对已上市生物制品的相关证明文件进行修改，包括批件、规格说明书、审批文件等。

CMC变更可以分为很多类别，按照国际标准化组织（ISO）指南9945的分类方式，可以分为一类变更、二类变更和三类变更。

一类变更是在生产过程和产品特性没有实质性改变的情况下进行的变更，可以通过审查文件和文件的有关信息来完成。

二类变更是在生产过程和产品特性发生适度变化的情况下进行的变更，需要进行一定程度的附加实验和测试来证明产品的一致性。

三类变更是在生产过程和产品特性发生重大变化的情况下进行的变更，需要进行更加详细的实验和测试，并通常需要经过监管机构的批准才能实施。

CMC变更的主要目的是确保生产过程和产品质量的一致性，并且减少生产过程中的不确定性和风险。

在进行CMC变更之前，需要对变更进行评估，并进行可比性研究。

可比性研究是指在进行生产过程或产品特性变更后，对上市药物和变更后药物之间进行比较，以评估它们之间是否存在实质性差异。

可比性研究主要包括以下几个方面的内容：物质属性的比较、降解产物的比较、纯化工艺的比较、杂质的比较、活性的比较、免疫原性的比较等。

可以通过物理化学方法、细胞生物学方法、动物模型等多种手段来进行比较研究。

可比性研究的目的是要证明生产过程或产品特性变更不会对产品的质量、安全性和疗效产生实质性的影响。

在进行CMC变更和可比性研究时，需要注意以下几个方面的问题：首先，要根据具体情况选择合适的变更和研究方法，遵循国家和国际相关的法规和指导文件。

其次，要进行充分的实验和测试，确保研究结果的可靠性和可重复性。

再次，要对研究结果进行分析和解释，结合其他相关数据进行综合评估，得出准确的结论。

生物制品上市后药学变更研究技术指导原则

生物制品上市后药学变更研究技术指导原则生物制品是指通过生物技术生产的药品，如生物制剂、生物类似物等。

由于生物制品的生产过程相对复杂，药品的质量和安全性也更加关键，因此在生物制品上市后，药学变更研究技术指导原则也显得尤为重要。

一、药学变更类型药学变更是指生产企业在药品上市后对药品的生产工艺、原材料、包装、质量控制等方面进行的改变。

药学变更主要分为以下几种类型：1. 原料药和辅料的变更：包括原料药的来源、质量标准、生产工艺等方面的变更，以及辅料的来源、质量标准、添加量等方面的变更。

2. 生产工艺的变更：包括生产设备、工艺流程、操作规程等方面的变更。

3. 包装的变更：包括包装材料、包装规格、包装工艺等方面的变更。

4. 质量控制的变更：包括质量控制标准、检测方法、检测设备等方面的变更。

二、药学变更研究技术指导原则药学变更研究技术指导原则是指在药学变更过程中，生产企业需要遵循的技术指导原则。

根据国家药品监督管理局发布的《生物制品药学变更管理办法》，药学变更研究技术指导原则主要包括以下几个方面：1. 变更类型的确定：生产企业需要根据药品的特性和变更的内容，确定药学变更的类型，并按照相应的技术要求进行研究。

2. 变更研究计划的编制：生产企业需要根据药学变更的类型和变更的内容，制定相应的变更研究计划，并提交给相关部门进行审批。

3. 变更研究报告的编制：生产企业需要根据药学变更的类型和变更的内容，进行相应的变更研究，并编制变更研究报告。

4. 变更后质量控制标准的制定：生产企业需要根据变更研究结果，制定相应的质量控制标准，并进行验证。

5. 变更后的生产工艺和质量控制标准的验证：生产企业需要对变更后的生产工艺和质量控制标准进行验证，确保变更后的药品质量和安全性符合要求。

三、总结药学变更研究技术指导原则是保证生物制品药品质量和安全性的重要保障。

生产企业需要严格按照相关规定和技术要求进行药学变更研究，确保药品的质量和安全性符合要求。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》是为进一步规范我国生物制品药品变更研究工作而制定的指导原则。

本指南的主要目的是指导药品生产企业在生产过程中发生变更时如何进行科学、规范的评估和研究，保障生物制品药品的质量、安全与有效性。

本指南的适用范围包括已上市生物制品的各类变更事项，如生产工艺、原材料、生产设备、设施等的变更等。

变更研究应当由生产企业的质量管理部门牵头负责，他们应具备相应的研究水平和科研能力。

同时，相关变更研究也需要得到相关政府机构的监管与认可。

本指南确定了药品变更研究的工作内容。

其中包括对变更项目的详细描述，以及对变更带来的影响进行科学评估和风险评估。

同时，还需要制定相应的研究方案，明确实验设计、样品采集、实验分析等具体步骤和方法。

变更研究过程中还需确保数据的科学可靠性和准确性，充分记录数据和观察结果，并进行合理的数据分析和统计处理。

本指南还明确了变更研究的技术要求。

首先，需要建立完备的质量管理体系，在研究过程中进行全面的样品检测，确保数据的真实准确。

其次，需要充分了解和评估变更的风险和潜在影响，并制定相应的风险控制策略。

同时，还需要建立相应的实验室和设备，以满足变更研究的需要。

此外，还需要严格甄别变更研究的关键因素和指标，确保研究结果的可靠性和准确性。

在原则的制定中，企业需要与相关药品监管机构密切配合，及时汇报变更研究的进展情况，并向其提供变更研究的结果和相关文件。

同时，在变更研究的过程中，生产企业还需要建立健全的变更管理制度，确保变更的科学性、合规性和透明度。

此外，还需要定期进行变更研究的检查和审核，以保证研究工作的质量和有效性。

总之，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》的制定旨在规范药品生产企业在生产过程中的变更管理和研究工作，以确保生物制品药品的质量、安全和有效性能够得到充分保障。

这将促进我国生物制品药品产业的发展，提高药品质量和安全水平，同时也将为相关企业提供更明确和可操作的指导。

《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》(征求意见稿)

12临床试验期间生物制品药学研究和3变更技术指导原则4（征求意见稿）567891011121314151617二O二O年九月1819目录12一、前言 (3)3二、一般原则 (4)4（一）主体责任及合规性 (4)5（二）基本考量 (4)6（三）临床期间药学变更可比性研究 (7)7三、临床期间药学研究阶段性要求 (9)8（一）原液 (9)9（二）制剂 (21)10四、临床期间药学变更管理 (27)11（一）临床期间药学变更管理 (27)12（二）临床试验期间影响安全性的变更示例 (29)13五、沟通与交流 (31)14六、参考文献 (32)15七、名词解释 (34)16八、缩写词列表 (35)1718一、前言1为规范临床试验期间生物制品药学研究及变更，满足阶段性临2床试验用样品的基本要求，保护临床试验受试者，协调并加快生物3制品临床试验及上市进程，实现生物制品全生命周期管理，根据4《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和5《药品注册管理办法》（2020年局27号令）的规定及要求，特制定6本技术指导原则。

7临床试验期间生物制品药学研究具有阶段性、渐进性特征，研8究的深度和广度在很大程度上取决于临床试验的阶段，并与后续拟9开展临床试验安全、有效和质量可控性的相关要求相衔接。

遵循生10物制品研发规律，适时推进生物制品药学研究和变更，保证临床试11验期间各个阶段获得充分的药学研究数据支持，是临床试验期间生12物制品药学研发所必须面对的课题。

本指导原则与生物制品临床试13验申报技术要求相衔接，并以上市许可的技术要求为目标，旨从技14术角度阐述临床试验期间持续开展生物制品药学研究的思路、方法15及研究内容的阶段性要求，指导、规范临床试验期间生物制品药学16变更管理，例举了较为常见的临床试验期间可能影响生物制品安全17性的重大变更示例。

涉及生物制品临床开发期间发生的生产用原材18料、原液和制剂生产工艺、过程控制、质量研究、稳定性、辅料及19包材等各方面的更新内容。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草说明

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草背景和目的为加强生物制品全生命周期的管理，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则，作为新修订《药品注册管理办法》的配套文件。

本指导原则起草过程中，参考了国内外相关指导原则，先后召开过两次业界专家咨询会，广泛听取业界意见，并公开征求过意见。

此后，随着一系列法规文件的修订和出台，又进行了调整。

本指导原则并非强制性规定，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。

生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分变更研究并进行风险评估的基础上实施变更尤其重要。

二、主要内容说明指导原则从技术角度阐述生物制品变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的变更研究。

包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。

需要说明的主要问题有：（一）变更分类本指导原则中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照2020年3月发布的《药品注册管理办法》分为三类，分类的过程中参考了WHO、FDA、EMA 等发布的相关指导原则，因此原则上对各项变更事项的风险分级与国际共识保持一致。

为了便于国内企业参考，起草小组在原征求意见稿基础上通过设置前提条件对部分变更事项的分类级别进一步细化。

鉴于实际变更情形复杂，本指导原则不可能穷尽所有变更事项及分类，建议申请人结合产品特点以及变更对产品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险对变更级别进行合理分类，然后按照程序进行申报、备案或报告。

除了按照风险对变更进行三级分类外，申请人还应结合药品生产质量管理规范（GMP）要求区分部分微小变更事项和属于GMP体系内的变更事项。