冠状动脉慢血流现象病理生理机制及药物治疗进展

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实 用 医 学 杂 志 ２０１４ 年 第 ３０ 卷 第 ２３ 期
３ ＣＳＦＰ 治 疗 策 略 ３．１ 硝 酸 酯 类 药 物 硝 酸 酯 类 药 物 对 ＣＳＦＰ 患 者 治 疗 效 果 不明显， 冠状动脉微血管与大血管相比缺乏使硝酸酯药物 转化成活性产物所必需的酶类， 且硝酸酯类药物仅扩张直 径 大 于 ２００ μｍ 的 冠 脉 血 管 ，因 此 ，硝 酸 酯 类 药 物 一 般 不 用 于 ＣＳＦＰ 的 治 疗 。 ３．２ 他 汀 类 药 物 他 汀 类 药 物 在 心 血 管 病 治 疗 中 具 有 重 要地位，其能降低心血管病死亡、全因死亡、非致死性心肌 梗死等硬终点事件的发生。 辛伐他汀等药物能明显改善心 肌灌注，这可能与他汀类药物的抗栓、抗炎、抗氧化、调脂 及 改 善 内 皮 功 能 等 多 效 作 用 有 关 。 Ｆａｎ 等 ［１２］研 究 发 现 ，９１ 例 ＣＳＦＰ 患 者 口 服 阿 托 伐 他 汀 ２０ ｍｇ， 每 日 １ 次 ， 经 ８ 周 治 疗 后 冠 状 动 脉 血 流 储 备 明 显 改 善 ，提 示 他 汀 类 药 物 在 ＣＳＦＰ 患者治疗中具有重要的作用。 ３．３ 奈 必 洛 尔 奈 必 洛 尔 是 第 ３ 代 高 选 择 性 β１ 肾 上 腺 受 体阻断剂， 常用于高血压病、 冠心病及慢性心力衰竭等治 疗。 奈必洛尔能减慢心率，降低心肌耗氧量，还具有扩张血 管 、抗 平 滑 肌 细 胞 增 殖 等 作 用 ，对 ＮＯ 生 物 活 性 也 具 有 保 护 作 用 ，促 进 内 皮 ＮＯ 释 放 。 研 究 发 现 ，奈 必 洛 尔 具 有 抗 氧 化 特 性 ， 能 改 善 ＲＯＳ 诱 导 的 内 皮 舒 张 功 能 障 碍 ， 通 过 阻 断 一 氧 化 氮 合 酶 （ＮＯＳ）抑 制 剂 的 作 用 及 激 活 Ｌ 精 氨 酸 ／ ＮＯ 通 路 而 增 加 非 高 血 压 患 者 前 臂 血 流 量 。 在 ＣＳＦＰ 患 者 中 ，奈 必 洛 尔 能 明 显 改 善 内 皮 功 能 ， ［１２］ 缓 解 胸 痛 发 作 ， 降 低 Ｃ 反 应 蛋 白 水 平 ，改 善 冠 脉 血 流 。 Ａｋ觭ａｙ 等［１４］观 察 到 ，ＣＳＦＰ 患 者 基 线 丙 二 醛 明 显 增 高 ，过 氧 化 氢 酶 、超 氧 化 物 歧 化 酶 及 ＮＯ 活 性 均显著降低， 奈必洛尔治疗 ６ 个月后， 这些氧化应激参数 均获得明显的改善， 因此推测奈必洛尔可能通过抗氧化机 制 介 导 达 到 对 ＣＳＦＰ 的 治 疗 。 ３．４ 潘生丁 潘生丁是一种抗血小板药物，并具有扩张血 管特性。 研究表明， 潘生丁能抑制红细胞及血管内皮对腺 苷的再摄取， 并阻止其转化成无活性代谢产物， 增加腺苷 的 细 胞 外 水 平 ， 从 而 扩 张 冠 脉 血 管 ， 尤 其 是 内 径 小 于 ２００ μｍ 的 微 血 管 ， 有 助 于 消 除 功 能 性 阻 塞 ， 在 治 疗 ＣＳＦＰ 方 面 具有重要的价值。 研究发现， 冠脉内给予潘生丁灌注没有 改变心外膜冠状动脉管腔直径， 但能缓解微血管紧张性， 并 能 加 速 对 比 剂 在 冠 状 动 脉 内 的 流 出 速 度 。 Ｋｕｒｔｏｇｌｕ 等 ［１５］ 通 过 ＳＰＥＣＴ 技 术 检 测 心 肌 血 流 灌 注 ， 发 现 ＣＳＦＰ 患 者 给 予 潘 生 丁 推 注 后 心 肌 灌 注 明 显 改 善 。 因 此 ，潘 生 丁 对 ＣＳＦＰ 患 者的治疗也具有一定意义。 ３．５ 钙 通 道 阻 滞 剂 Ｌ 型 钙 通 道 阻 滞 剂 常 被 用 来 改 善 冠 状动脉扩张术或支架术后慢血流或无复流现象。 但在治疗 ＣＳＦＰ 患 者 方 面 临 床 资 料 并 不 多 。 Ｌｉ 等 ［１６］入 选 ８０ 例 ＣＳＦＰ 患者，给予地尔硫卓缓释胶囊口服 ６ 个月，结果显示，地尔 硫 卓 缓 解 了 ＣＳＦＰ 患 者 胸 痛 发 作 ， 改 善 运 动 负 荷 试 验 结 果 及冠状动脉血流， 且疗效能维持到随访结束， 且心血管不 良 事 件 没 有 明 显 增 加 。 Ｃｈａｎｇ 等 ［１７］入 选 ６４ 例 ＣＳＦＰ 患 者 ， 分别给予冠脉内灌注维拉帕米或硝酸甘油， 结果发现，维 拉 帕 米 降 低 ＴＩＭＩ 帧 数 ，改 善 冠 状 动 脉 血 流 ， 效 果 优 于 硝 酸 甘油。 但 Ｌ 型钙通道阻滞剂在治疗中还存在争议，因为冠 脉微血管缺乏 Ｌ 型电压门控钙通道，其紧张性调节主要依 赖其他类型电压门控钙通道，以 Ｔ 型钙通道为主。
目前有 ２ 种方法来评价冠状动脉血流情况， 一种方法 是 ＴＩＭＩ 血 流 分 级 ，是 一 种 半 定 量 指 标 ，ＴＩＭＩ 血 流 ２ 级 可 考 虑 为 慢 血 流 现 象 。 另 一 种 为 ＴＩＭＩ 帧 数 法 ，是 一 种 较 为 精 确 的 定 量 计 算 ，Ｇｉｂｓｏｎ 等 ［３］通 过 计 算 机 定 量 分 析 ，得 出 冠 状 动 脉 ＴＩＭＩ 帧 数 正 常 值 范 围 为 前 降 支 （３６．２ ± ２．６） 帧 、 回 旋 支 （２２．２ ± ４．１）帧 及 右 冠 状 动 脉 （２０．４ ± ３．０）帧 。 若 患 者 冠 脉 ＴＩＭＩ 帧 数 超 过 正 常 范 围 ２ 个 标 准 差 以 上 即 可 定 义 为 ＣＳＦＰ。 ２ ＣＳＦＰ 病 理 生 理 机 制 研 究 进 展
ＣＳＦＰ 是 指 冠 脉 造 影 过 程 中 ，在 心 外 膜 下 冠 状 动 脉 不 存 在明显病变情况下， 冠状动脉内对比剂异常缓慢灌注到血 管远端，或者经过 ３ 个心动周期以上才能灌注到血管远端。 ＣＳＦＰ 可 以 累 及 一 支 血 管 ，也 可 以 累 及 全 部 血 管 。 随 着 冠 脉 造 影 的 普 及 ，这 种 现 象 越 来 越 被 人 们 所 重 视 。 ＣＳＦＰ 要 与 继 发性慢血流相区别， 如急性心肌梗死血管成形术或支架植 入术后、溶栓治疗后、冠状动脉扩张、冠状动脉痉挛、瓣膜 性心脏病、心肌病、累及冠状动脉微血管的结缔组织疾病、 冠脉内气栓以及没有被发现的开口病变等。
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·临 床 新 进 展·
冠状动脉慢血流现象病理生理机制及药物治疗进展
张风雷 袁会碰到心外膜下 冠状动脉没有明显病变， 但对比剂在远端血管的充盈和排 空却明显延迟， 这种现象被称为原发性冠状动脉慢血流现 象 （ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｌｏｗ ｆｌｏｗ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ，ＣＳＦＰ）。 ＣＳＦＰ 作 为 一 种 独立的临床疾病， 容易造成患者胸痛反复发作， 降低患者 生活质量，甚至出现心肌梗死、室性心动过速、室颤等，造 成 患 者 死 亡 ［１］。 统 计 显 示 ，ＣＳＦＰ 发 生 率 大 约 在 ７％［２］。 目 前 ， 有 关 ＣＳＦＰ 的 临 床 研 究 相 对 较 少 ，发 病 机 制 尚 不 明 确 ，药 物 治 疗 也 存 在 很 大 的 争 议 。 现 将 ＣＳＦＰ 的 病 理 生 理 机 制 及 药 物治疗进展综述如下。 １ ＣＳＦＰ 概 述
后者的可能性更大一些。 然而， 这些固定性病理改变并不 能 解 释 ＣＳＦＰ 患 者 的 临 床 特 点 ，由 于 ＣＳＦＰ 造 影 结 果 存 在 的 变异性及不可重复性， 仅有 １／ ３ 患者再次冠脉造影仍能满 足 ＣＳＦＰ 标 准 。 因 此 ，我 们 推 测 ，这 种 动 态 改 变 可 能 与 微 血 管痉挛有关，确切的机制不清，考虑某些细胞因子如神经肽 Ｙ、 内 皮 素 （ＥＴ鄄１）、ＴＸＡ２ 等 间 断 释 放 介 导 了 冠 脉 小 血 管 的 收缩。 ２．２ 血 管 内 皮 功 能 损 害 研 究 ［５］显 示 ＣＳＦＰ 患 者 存 在 内 皮 功 能 损 害 。 Ｙｏｏｎ 等［６］发 现 ，ＣＳＦＰ 患 者 肱 动 脉 血 流 介 导 的 舒 张 功 能 （ＦＭＤ）明 显 降 低 ，且 与 ＣＳＦＰ 独 立 相 关 。 Ｓｉｇｎｏｒｉ 等［７］ 检 测 ＣＳＦＰ 患 者 静 脉 及 动 脉 内 皮 功 能 ， 结 果 显 示 ，ＣＳＦＰ 患 者 组 乙 酰 胆 碱 诱 导 的 内 皮 依 赖 性 静 脉 扩 张 降 低 ４０％， 而 肱 动 脉 ＦＭＤ 降 低 ４５％，提 示 静 脉 及 动 脉 内 皮 功 能 均 受 损 。 静 脉内皮功能有自身的生理特点， 但与动脉内皮功能也能相 互作用，研究者推测，静脉内皮功能受损害，释放某些血管 活性物质， 同时作用于冠脉微血管， 从而影响冠状动脉血 流 。 Ａｒ覦 等［８］研 究 发 现 ，ＣＳＦＰ 患 者 二 甲 基 精 氨 酸 （ＡＤＭＡ）水 平显著增加，揭示患者存在内皮功能紊乱及动脉硬化，同时 发 现 肱 动 脉 ＦＭＤ 反 应 也 明 显 降 低 。 Ｙｕｃｅｌ 等［９］也 证 实 ，ＣＳＦＰ 患 者 血 ＡＤＭＡ 及 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 明 显 增 加 ， 同 时 伴 有 ＮＯ 浓 度 的 降 低 ，平 均 冠 脉 ＴＩＭＩ 帧 数 与 ＡＤＭＡ 及 同 型 半 胱 氨 酸 呈 显 著 的 独 立 相 关 性 。 进 一 步 提 示 ＣＳＦＰ 患 者 存 在 内 皮功能损害。 ２．３ 心 外 膜 血 管 早 期 弥 漫 性 硬 化 ＣＳＦＰ 可 能 是 早 期 冠 状 动脉粥样硬化的表现。 冠脉造影过程中，冠脉看似正常，但 也 可 能 存 在 弥 漫 性 粥 样 硬 化 。 尽 管 ＣＳＦＰ 被 认 为 是 微 血 管 病变所致， 但也不排除与大血管病变共存的可能。 最近一 项 研 究 通 过 血 管 内 超 声 （ＩＶＵＳ）和 血 流 储 备 分 数 （ＦＦＲ）评 估 ＣＳＦＰ 患 者 心 外 膜 下 冠 脉 解 剖 及 血 管 阻 力 ，结 果 显 示 ，ＣＳＦＰ 患 者 冠 脉 ＦＦＲ 明 显 减 低 ，而 且 与 ＴＩＭＩ 帧 数 呈 负 相 关 ，ＩＶＵＳ 也显示心外膜下冠脉弥漫性硬化，血管壁钙化，内中膜厚度 （ＩＭＴ）增 加 ，ＩＭＴ 也 与 ＦＦＲ 呈 负 相 关 。 心 肌 灌 注 扫 描 显 示 灌 注 缺 损 的 ＣＳＦＰ 患 者 有 更 低 的 ＦＦＲ， 提 示 心 外 膜 下 冠 脉 阻 力 更 大 。 研 究 推 测 ＣＳＦＰ 患 者 ＦＦＲ 降 低 是 由 于 心 外 膜 下 冠 脉弥漫性硬化造成了血管阻力增加。