冠状动脉慢血流现象发病机制的研究进展

冠状动脉慢血流现象发病机制的研究进展张林叶　综述（芜湖市第二人民医院心内科，安徽芜湖２４１０００）ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣｏｒｏｎａｒｙＳｌｏｗＦｌｏｗＰｈｅｎｏｍｅｎｏｎＺＨＡＮＧＬｉｎｙｅ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＷｕｈｕＳｅｃｏｎｄＰｅｏｐｌｅ'ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈｕ２４１０００，Ａｎｈｕｉ，Ｃｈｉｎａ）文章编号：１００４－３９３４（２０１５）０３－０３５６－０４ 中图分类号：Ｒ５４３．５ 文献标志码：ＡＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－３９３４．２０１５．０３．０３２摘要：　冠状动脉慢血流现象是一种由于内皮功能不全引起的微血管功能障碍性疾病。

目前认为男性、吸烟、肥胖、高血尿酸水平、糖耐量异常、高血浆同型半胱氨酸水平、血小板功能和形态异常是其致病的高危因素。

冠状动脉慢血流现象可能是系统性疾病的一种临床表现，其发病机制尚不清楚，研究提示微血管功能失调及障碍、内皮细胞受损和功能障碍、内皮活化及炎症、基因变异与冠状动脉慢血流现象的发病密切相关。

关键词：　冠状动脉慢血流；发病机制；内皮细胞；炎症Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ｃｏｒｏｎａｒｙｓｌｏｗｆｌｏｗｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ（ＣＳＦＰ）ｉｓａｋｉｎｄｏｆｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒｃａｕｓｅｄｂｙｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＨｉｇｈｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＣＳＦＰｉｎｃｌｕｄｅｓｍｏｋｉｎｇ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｈｉｇｈｂｌｏｏｄｕｒｉｃａｃｉｄｌｅｖｅｌａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｈｉｇｈｐｌａｓｍａｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｆｏｒｍ．ＣＳＦＰｍａｙｂｅａｓｉｎｇｌｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆａｓｙｓｔｅｍｉｃｄｉｓｅａｓｅ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣＳＦＰｈａｓｎｏｔｙｅｔｂｅｅｎｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ．ＳｅｖｅｒａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｅｎｐｒｏｐｏｓｅｄｆｏｒＣＳＦＰｓｕｃｈａｓｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｍ－ｐａｉｒｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：　ｃｏｒｏｎａｒｙｓｌｏｗｆｌｏｗｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ冠状动脉慢血流现象（ｃｏｒｏｎａｒｙｓｌｏｗｆｌｏｗｐｈｅｎｏｍｅ－ｎｏｎ，ＣＳＦＰ）于１９７２年由Ｔａｍｂｅ等［１］首次报道，此后随着冠状动脉造影（ＣＡＧ）的普及，ＣＳＦＰ逐渐被心脏介入医生所熟悉。

但目前国内外对产生这一现象的原因、发病机制及出现的临床危害所进行的研究并不多，治疗亦处于研究阶段。

本文就目前对ＣＳＦＰ的病因及发病机制做一综述。

１　定义、流行病学及判断标准ＣＳＦＰ是指排除冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、冠状动脉成型术后、ＣＡＧ术中冠状动脉内气体栓塞、心脏瓣膜病、结缔组织病等因素外，在ＣＡＧ中未发现冠状动脉存在明显病变，而远端血流灌注延迟的现象。

临床中，这样的患者并不少见，因胸痛行ＣＡＧ患者中１％～７％的患者证实存在ＣＳＦＰ［２－３］。

目前ＣＡＧ仍是诊断ＣＳＦＰ的唯一有效手段，采用校正的ＴＩＭＩ帧数（ＣＴＦＣ）［４］计数来诊断。

ＣＴＦＣ是计算靶血管近端有造影剂染色起至该血管末梢显影所用曝光帧数，采集速度校正为３０帧／ｓ，冠状动脉内预先给予硝酸甘油。

ＣＴＦＣ第一帧的判定：造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧，能见到造影剂开始前向运动；最后一帧的判定：造影剂进入到靶动脉末梢的标记性分支。

计数时前降支和回旋支选右前斜加足位，右冠状动脉取左前斜加头位。

因前降支较长，将前降支的帧数除以１．７，即为ＣＴＦＣ。

正常造影剂全段染色计数帧数为１４～２８帧，如ＣＴＦＣ＞４０帧为慢血流现象。

２　冠状动脉慢血流病因研究提示ＣＳＦＰ患者有多项独立危险因素，主要致病的高危因素有多种：冠状动脉慢血流患者与男性、肥胖者相关性大［５］，大部分有吸烟史，吸烟增加了ＣＳＦＰ的发生［６］；男性伴高同型半胱氨酸血症时容易发生冠状动脉慢血流［７－８］，且可能为ＣＳＦＰ的预测因子。

多项研究证实尿酸水平增高是冠状动脉慢血流形成的危险因素；Ｂｉｎａｋ等［９］对２８例ＣＳＦＰ患者分析作者简介：张林叶（１９７２—），副主任医师，硕士，主要从事冠心病及高血压防治研究。

Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｉｎｙｅ１７９１＠１６３．ｃｏｍ后显示糖耐量异常是ＣＳＦＰ的一个独立致病因子；Ｏｚｃａｎ等［１０］研究发现ＣＳＦＰ患者的空腹血胰岛素水平较正常对照组增高，胰岛素水平与平均ＴＩＭＩ血流帧数密切相关。

血小板功能和形态异常也被证实存在于ＣＳＦＰ患者中，主要的发现来自于Ｇｋｅ等［１１］的研究中，研究发现ＣＳＦＰ患者与正常对照者相比，血小板聚集率显著升高，而血小板计数增多，可能其活化的血小板数目也相应增加。

Ｄｅｍｉｒ等［１２］观察发现ＣＳＦＰ患者血小板平均容积、嗜酸性粒细胞数量增加。

近期报道提示ＣＳＦＰ患者血清总、直接和间接胆红素水平显著低于正常对照组［１３］。

３　冠状动脉慢血流的发病机制迄今为止，关于ＣＳＦＰ确切的发病机制尚不清楚，很可能是多种因素共同作用的结果。

其可能发病机制综述如下。

３．１　ＣＳＦＰ可能为系统性疾病的一种临床表现有研究认为ＣＳＦＰ可能是冠状动脉粥样硬化早期的表现。

Ｐｅｋｄｅｍｉｒ等［１４］通过血管内超声发现，ＣＳＦＰ患者心外膜血管存在弥漫性钙化和内膜增厚，同时血流储备分数减低，与ＴＩＭＩ血流帧数呈负相关，支持动脉粥样硬化可能是ＣＳＦＰ的发病机制。

颈动脉内中膜厚度（ＣＩＭＴ）被认为是全身动脉粥样硬化的早期指标，Ｃａｍｓａｒｉ等［１５］研究发现，ＣＳＦＰ患者心外膜下冠状动脉存在广泛的钙化，与对照组相比，ＣＳＦＰ患者ＣＩＭＴ明显增加，ＣＩＭＴ与冠状动脉内中膜厚度明显相关，ＴＩＭＩ血流帧数与ＣＩＭＴ及冠状动脉内中膜厚度明显相关，表明动脉粥样硬化可能是ＣＳＦＰ的发病机制之一。

Ｋａｒａｋａｙａ等［１６］进一步研究发现ＣＳＦＰ患者脑血流速度亦显著降低。

Ａｒｂｅｌ等［１７］研究发现冠状动脉慢血流患者视网膜小动脉的血流量较正常冠状动脉流量明显减少。

Ｎｉｅ等［１８］对１３１例ＣＳＦＰ患者连续性观察，发现冠状动脉局部解剖参数包括弯曲度指数（ＴＩ）和远端动脉的分支数量是ＣＳＦＰ的独立预测指标，表明冠状动脉的解剖性质也可能在ＣＳＦＰ的发病中发挥作用。

基于这些数据，ＣＳＦＰ患者存在着广泛的血管功能异常，我们假设ＣＳＦＰ不是一个孤立的疾病，而可能是广义血管功能障碍的一部分体现。

ＣＳＦＰ可能是由于冠状动脉局部解剖特性和系统性疾病的病理生理因素相互作用的结果。

３．２　微血管功能失调及障碍慢血流现象的主要原因传统上被认为是微血管功能失调，它的证据来源于心肌组织病理活检。

Ｍａｎｇｉｅｒｉ等［１９］对慢血流患者的心肌活检进行研究后发现细胞水肿、毛细血管损伤和微血管管腔变小，电子显微镜发现存在细胞核形态不规则、核浆固缩等现象。

他们推测以上改变使得远端血流阻力增加从而导致了血流减慢。

Ｒｉｍ等［２０］发现慢血流患者的冠状动脉阻力（平均动脉压／冠状窦血流量）比对照组明显增加，同样提示微血管的阻力增加是导致冠状动脉血流减慢的原因，而他们更提出调节冠状动脉舒缩的神经紧张性升高导致微血管的痉挛是微血管血流阻力升高的原因。

３．３　内皮细胞代谢功能障碍正常功能的内皮通过合成分泌内皮素（ＥＴ）、一氧化氮（ＮＯ）等多种血管活性物质调节血管的舒缩，血管活性物质的相对平衡稳定对维持正常血管内皮功能至关重要。

Ｃｅｌｅｂｉ等［２１］研究发现，与对照组相比，ＣＳＦＰ患者血浆ＥＴ－１水平明显增高，且与冠状动脉的血流速度呈负相关。

Ｔａｏｌａｒ等［２２］研究亦发现，与健康对照组相比，ＣＳＦＰ患者静息状态下血浆基础内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）水平较正常对照组降低，运动平板试验后ＣＳＦＰ患者ｅＮＯＳ水平与ＴＩＭＩ呈负相关，提示ＣＳＦＰ患者存在内皮功能障碍。

ＥＴ－１能介导缩血管效应，使血管平滑肌细胞外基质增加，促进血管重构，激活中性粒细胞对血管内皮的黏附，促进炎性反应，ＥＴ水平增高而ＮＯ水平降低，使舒缩血管物质失衡，继而引起内皮功能障碍，可能是导致ＣＳＦＰ的重要原因。

Ｌｉ等［２３］发现ＣＳＦＰ患者存在内皮祖细胞的数量减少现象，内皮祖细胞数量的减少可能与ＣＳＦＰ的病理生理过程有关。

３．４　炎症反应机制越来越多的证据表明炎症在ＣＳＦＰ患者发病中起着重要作用。

Ｃｅｔｉｎ等［８］入选了４９例ＣＳＦＰ患者，发现ＣＳＦＰ组高敏Ｃ反应蛋白较对照组明显升高，且与ＴＩＭＩ血流帧数呈明显正相关。

Ｙｕｋｓｅｌ等［２４］发现ＣＳＦＰ患者甲皱微血管炎症的存在和解剖学变化明显高于正常人。

炎性生物标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平在ＣＳＦＰ患者中亦明显升高［２５］。

Ｔｕｒｈａｎ等［２６］将血浆可溶解黏附分子，如细胞间黏附分子－１（ＩＣＡＭ－１）、血管细胞黏附分子－１（ＶＣＡＭ－１）和Ｅ选择素作为评估内皮活化或炎症的指标，研究显示ＣＳＦＰ组血清ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１和Ｅ选择素水平显著高于对照组，ＴＩＭＩ血流帧数与血浆ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１和Ｅ选择素呈正相关，提示内皮活化及炎症可能参与了ＣＳＦＰ的发病过程，在ＣＳＦＰ的发生发展过程中可能起了重要作用。

炎性因子可能是发生ＣＳＦＰ的通路。

ＣＳＦＰ患者炎症反应更多理解为内皮细胞功能障碍的继发结果，由这些因子介导的白细胞黏附及进一步发生的一系列反应可导致内皮功能进一步出现异常，而内皮功能失常可能是最后导致ＣＳＦＰ患者出现心肌缺血的重要原因之一。

临床病因数据表明，ＣＳＦＰ一个共同的基础代谢综合征的病理生理机制可能是内皮功能障碍。

吸烟可降低血浆胞外超氧化物歧化酶水平，产生过多的超氧阴离子使ＮＯ失活，吸烟可能发生冠状动脉微血管功能异常及冠状动脉痉挛，降低抗氧化物质的水平，激活机体的氧化应激反应，导致血管内皮收缩－舒张功能失衡［６］。

脂肪组织是一活跃的内分泌和旁分泌器官，能分泌大量的细胞因子和生物活性介质，如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子－α、白介素－６等，这些因子通过多种途径引起动脉血管内皮的损伤、细胞的迁移增殖和脂质的沉积，促进了动脉粥样硬化的发生和进展［２７］。

高同型半胱氨酸血症对血管内皮细胞有直接的毒性作用，可出现内皮下血小板及凝固因子的暴露，增加细胞黏附，激活炎症反应。