依托咪酯临床应用指导意见

依托咪酯临床应用指导意见

曾因明邓小明刘进黄宇光姚尚龙

于布为王志萍王国林王俊科古妙宁吴新民张宏李文志李立环郭曲练熊利泽

【编者按】依托咪酯临床应用已有30年的历史，国内临床应用约有一千万例次，积累了丰富的实践经验，但临床医师对依托咪酯的认识程度和应用方法各地仍然有较大差异。为此，恩华药业建议由中华医学会《国际麻醉学与复苏杂志》编辑部组织国内专家撰写一个比较完整科学的《依托咪酯临床应用指导意见》（以下简称《意见》），以能对该药的临床应用起到指导和规范作用。制定一个科学合理指导意见的过程是一个学习的过程、一个集思广益的过程，有助于一些模糊或有争议的问题得到清晰的认识，同时也可规范临床用药。历经了半年时间，经过3次集体审修，其中一次到会专家达50余人，在恩华药业的大力支持和专家们的辛勤努力下，《意见》终于与读者见面。今天的《意见》只是一个起点，全国麻醉科医师的实践将检验并充实这个《意见》，进一步深入研究将对有争议的问题做出科学的结论，这是广泛、科学推广于临床应用的基础。特别期望得到读者的支持与参与，提供宝贵意见以能今后不断对《意见》进行修订与充实。

理想的全身麻醉要求具备以下四个基本条件，即镇静（无不愉快记忆）、无痛、肌松和合理控制应激反应。由于迄今尚无一个药物同时满足上述四项基本要求，因此，临床上常用多种药物进行组合，相互取长补短，达到既能满足上述基本要求，又能最大限度地减轻对病人生理机能的干扰，这种麻醉方法称为复合麻醉，又称平衡麻醉。因此，镇静是全身麻醉的基本要素，镇静包括安定、催眠直至病人意识消失，全身麻醉时镇静的最低标准应是无术中知晓

和术后无不愉快记忆。此外镇静在合理控制应激反应中也是具有重要意义的环节。

指导意见：应当重视手术麻醉期间乃至整个围术期的镇静。

第一部分

依托咪酯的药理学基础

一、依托咪酯的制剂特性

依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，是咪唑的羟化盐，其结构式如下图所示，分子式

C14H16N2O2，分子量244.29。依托咪酯不溶于水，中性溶液中不稳定。

目前在临床应用中主要有两种剂型：①水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液；

②脂肪乳剂：依托咪酯溶于20%中长链甘油三脂中制备而成的注射液。两种剂型除主要溶媒不同外，最主要的区别是渗透浓度不同。水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度；乳剂的渗透浓度为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯与临床麻醉常用药物如肌松药、血管活性药或利多卡因等混合时不发生沉淀。依托咪酯注射液宜在2℃~25℃温度下保存，不宜冰冻。

二、依托咪酯的药代动力学特点

1. 分布与结合依托咪酯静脉注射后，很快进入脑和其他血流灌注丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型（图1）。依托咪酯的初始分布半衰期为

2.7 min，再分布半衰期为29min，消除半衰期为2.9~5.3h。单次静脉注射的依托咪酯的起效时间与初始分布半衰期相关，通常30~60s内起效。依托咪酯的稳态分布容积（Vdss）为2.2~4.5L.kg-1。76.5%的依托咪酯与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。

图1

0.3mg/kg单次注射依托咪酯时血浆清除的时程变化

2. 代谢与排泄依托咪酯在肝脏和血浆内可被酯酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为羧酸，只有2%的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏（85%）和胆汁（13%）排出。其肝脏清除率很高，达18~25ml/(kg.min)，肝脏摄取率为0.5~0.9。

依托咪酯代谢迅速，代谢产物没有药理活性，再次分布半衰期较短。随着静脉持续输注时间的延长，时量相关半衰期（context –sensitive half-time，CSHT)无显著延长，因此停药后可以比较准确的预测苏醒时间，通常患者停药后可在10~15min苏醒。图2比较了五种常用静脉麻醉药的CSHT，说明依托咪酯可在静脉麻醉中进行长时间稳态输注.

图2 常用静脉麻醉药的CSHT

三、依托咪酯的药效学特点

1. 心血管系统依托咪酯对心血管功能影响轻微。在临床常规剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化。

依托咪酯的血液动力学稳定性与其不影响压力感受器功能、不影响外周血管舒缩功能和不抑制心肌收缩力有关。

2. 中枢神经系统依托咪酯具有中枢镇静催眠和遗忘作用，无镇痛和肌松作用。依托咪酯的药理作用主要与GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的β2、β3亚基的关系大于α1亚基，GABAA受体拮抗剂可拮抗其作用。依托咪酯麻醉维持所需血浆药物浓度约为

300~500ng.ml-1，镇静时为150~300ng.ml-1，血浆药物浓度降至约150~250ng.ml-1时即可苏醒。

单次静脉注射0.2~0.3mg.kg-1依托咪酯在不影响平均动脉压的情况下，脑血流减少34%，但脑氧代谢率（CMRO2）降低45%，因此，脑氧供需比明显增加。此外，依托咪酯可使颅内压随剂量的增加而显著下降，因而依托咪酯对保持脑灌注压有益。由于依托咪酯能降低脑氧代谢率和颅内压，因而具有一定的脑保护作用。

3. 呼吸系统依托咪酯对呼吸系统影响较小，包括自主呼吸、通气量和气道反应性。因此，欲保持自主呼吸时应用依托咪酯具有较明显的优越性，即使给气道高反应性的患者应用依托咪酯也未观察到组胺释放现象。

4．其他依托咪酯的治疗指数（LD50/ED50）为26.4，安全剂量范围宽。

指导意见：依托咪酯的药理学特点是临床应用的重要依据与基础：依托咪酯具有镇静、催眠和遗忘作用，但无镇痛与肌松作用，是全身麻醉药物组合中一个重要的镇静药；依托咪酯起效迅速，体内代谢与清除均较快，CSHT研究提示持续输注后体内无明显蓄积；依托咪酯对循环抑制轻微是其突出的优点，依托咪酯对呼吸影响较小，在降低脑代谢率的同时可降低颅内压，不影响脑灌注压，依托咪酯乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等不良反应，均为临床应用提供了良好的背景。

第二部分

依托咪酯的临床应用

一、适用范围

依托咪酯可用于麻醉诱导、麻醉维持、日间手术麻醉和短期镇静。对伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、颅内高压、内眼手术以及老年患者等具有一定的优越性。

二、麻醉诱导

依托咪酯静脉给药起效快（<60s），儿童直肠给药6.5mg.kg-1后4min即可进入睡眠。药效持续时间与剂量相关，0.1mg.kg-1下睡眠约持续100s。依托咪酯麻醉诱导平稳，普通患者应用依托咪酯麻醉诱导时血压无明显下降，老年患者应用血压仅轻微降低，平均下降约7.6%。指导意见：依托咪酯可用于麻醉诱导，推荐剂量为0.2~0.6mg.kg-1。在临床剂量范围内的苏醒时间为7~14min。在老年患者及伴有心血管疾病患者的麻醉诱导中应用更有优势。临床应用时要注重与镇痛药物联合使用以确保血液动力学的稳定。

三、麻醉维持

持续输注依托咪酯后，其时量相关半衰期较短，提示多次给药或持续输注仍可迅速苏醒。但需谨防长时间用药引发的肾上腺皮质功能不全，特别是对于重症感染、肾上腺皮质功能不全以及长期使用糖皮质激素的患者，依托咪酯须慎用或禁用依托咪酯。

依托咪酯用于麻醉维持的方法有三种：最常见的是在单次静脉注射0.2~0.6mg/kg依托咪酯