头孢曲松酸小试制备的条件确定

头孢曲松酸小试制备的条件确定
一、制备方法：
1、在250ml的四口烧瓶中，加入15g7-ACT；
2、加入16gAE；
3、加入70mlMTC，2ml水；
4、在<0℃时，滴加60ml乙醇；
5、在1～1.5h内滴加12mlTEA；
6、保持温度-1～1℃，反应3h；
7、加入少量的EDTA、焦钠、15ml水，反应1h；
8、取样分析，7-ACT残留小于1g/l；
9、过滤，用乙醇/水（5ml/5ml）洗涤滤饼；
10、将滤液加入到250ml三口烧瓶中；
11、加入Xml乙醇；
12、自然升温至18℃，滴加10%盐酸，析晶时，养晶30min；
13、继续递加10%盐酸，至PH为2.50为止；
14、降温至5℃，养晶60min；
15、过滤，用2×60ml丙酮洗涤；
16、在45℃，真空干燥3h。

二、质量标准
水分：≤8.0%
透过率：≥90%
吸光度：＜0.04
比旋光度：-146～-160
含量ug/mg：800
三、相关物质的分子
BF3：67.81 ACTN：58.08
乙腈：41.05 TEA：101.19 NH3：17.03 AE：350.44 TTZ：159.13 曲松钠：661.59 7-ACA：272.28 7-ACT：371.40 曲松酸：554.6（无水）
四、物料配比
五、实验数据
（一）基本按照上述制备方法之数据
（二）确定合适PH终点之数据
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（三）调节合适的溶剂
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（一）
1、由于制备7-ACT的方法成熟，故在本次小试时，略去其操作以及对其操作的讨论。

2、酰化终点残留始终小于0.50g/l。

3、用萃取法，本意是想分离掉MTC，同时去掉大部分杂质，去除有色物质。

但是，通过20061119、
20061120两组小试结果可以看出，效果并不理想。

淘汰此种方法。

4、滴加TEA时，一定要注意滴加速度，至少要达到一小时，否则，终点很难在4小时内达到小于
0.50g/l的要求。

这是一个关键控制点。

5、酰化反应达到3小时，加入15ml的水，再反应1小时即可到达终点。

这也是一个关键控制点。

6、保温养晶、过滤后，摊放一夜，水分几乎合乎要求。

7、怪现象，含量比纯度高。

是否是检测方法有问题？很可能是对照品有点问题。

8、7-ACA为Y5，中润生产。

9、关于收率：头孢曲松钠小试的收率平均值为1.96，参照此值，推算出头孢曲松酸的收率应该为
1.64。

10、用盐酸调节PH，应该调节到头孢曲松酸的等电点，然而我无法知道等电点值，目前我认
为，PH2.00至PH2.50范围均可。

11、7-ACA的结晶条件，分为酸法结晶和碱法结晶两类，而酸法结晶效果优。

本实验是否可以
参照此结晶条件，采取酸法结晶来做呢？是否也可以得到类似的结果呢？有时间的话，可以一试。

12、制备头孢曲松酸时，还应该考虑到，即使溶液的PH值调到等电点，然而溶液还是有一定
的溶解度，此母液是否能够套用？如果套用不影响成品质量的话，可考虑将母液首先用水萃取，分离掉MTC层（待回收），去掉苯并噻唑，调节到合适的PH值，在酰化时，加入反应体系。

13、质量标准需建立，检验方法有待于完善。

14、20061123、20061124母液残留分别为14.99g/l、12.14g/l，后批母液体积为180ml。

（二）
1、PH在2.90以前，随着酸度的升高，体系从3.83开始浑浊，以后析出的沉淀逐渐增多，但是到
了2.90时，体系变清，直到2.70时，才又逐渐便浑浊。

2、PH在2.90以前的沉淀与2.70以后的沉淀，在外观上不同，后者要细些。

3、在此体系中，随着PH的降低，母液中的残留变低，但是，残留量依然很大，原因是溶剂的溶解
能力大，要考虑减少乙醇的量。

1、在此之前所做的小试的收率低，分析可能是溶剂中水量大的原因，故此次实验的目的是调整溶
剂的配比，达到增大曲松酸的收率。

2、用丙酮溶解浓盐酸时，开始为无色澄清透明液体，随后逐渐变绿，颜色也逐渐加深。

通过对比
发现，用试剂纯的丙酮不存在此现象，用乙醇溶解也不存在此问题，说明回收丙酮中存在杂质铁离子，而我们一直在使用这种丙酮。

3、20061126：在滤液中，首先加入10ml的乙醇、10ml的丙酮，溶液澄清透明；用盐酸的丙酮溶
液（绿色）调节PH，在3.76时溶液浑浊，加入晶种；养晶之后，出现结成大块的粘稠性物质，与做曲松钠时一样；停止加入盐酸，补加30ml乙醇，搅拌2小时，有效果，但是依然有粘稠物。

放弃。

4、20061127：在滤液中，加入30ml乙醇，溶液澄清透明；用盐酸的丙酮溶液（绿色）调节PH，
在2.67时体系浑浊，加入晶种；此时出现晶体，说明混合溶剂有合理的倾向（以前的实验，在
2.90至2.70之间，体系有变清的过程，而且通过观察发现，大于2.90时的结晶与小于2.70时的
结晶在外观上是不同的，分析可能是前者为苯并噻唑，后者为曲松酸）；养晶之后
七、文献
1、头孢曲松钠的制备工艺（专利人：山东瑞阳制药有限公司）：
头孢曲松钠的制备工艺属于化合物的制备技术领域，由氮气保护，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其溶媒是由烷的卤代烃、乙酸乙酯或丙酮与醇类溶剂和水组成的混合溶媒，在7-ACT和AE-活性酯的搅拌反应至澄清，再直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应溶液变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢曲松钠的不溶性有机溶剂将结晶析出，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品。

采用了混合溶媒，实现了一步工艺操作成盐，直接从7-ACT做到头孢曲松钠无菌粉，溶媒使用量少，生产周期短，生产成本低，产品收率高，质量好，利于工业上实施应用。

2、头孢曲松钠的新生产工艺：
我国头孢菌素市场正处于大力发展阶段，销售量连年大幅增长。

1995年我国头孢菌素类制剂折合原料药用量为789t（末计收率）。

而到1998年达到1300t，年均增长21.6％。

过去20年，国内头孢菌素的增长速度超过了医药产品平均增长速度，为30%左右。

在国内处方药市场上，2000年头孢曲松占整个抗感染用药市场总额的10.2%，居各抗感染药物之首。

据统计，2001年全国产量为170吨，比上年增长200.8%，成为抗感染药增长最快的品种；注射粉针1.47亿支，增长了81.9%，增幅
列第2位。

由此可见，头孢曲松在国内抗感染药物市场中已经到达第一个高峰期。

现在国内市场需求可能无法与快速增长的产量匹配。

由于国内原料供应得到保证，头孢曲松的原料价格基本稳定在1250元/公斤，由于看好未来市场需求和目前的利润空间，在利益驱动下，沿海经济特区的一些生产企业迅速进入了这一市场。

目前国内头孢市场很好。

原材料7—ACA 供应充足，但生产工艺相对落后，本工艺以7—ACA 为原料经三步反应合成曲松钠。

N S
O
N
H 2COOH OAc
+
催化剂
7-ACA
7-ACT
N
S
O
N
H 2COOH
S
N N
N
O
OH
C
H 3
7-ACT 的重量收率120%左右。

N
S
O
N
H 2COOH S
N N
N
O
OH
C
H 3+
S
N
N
H 2N
OCH 3
O
S
N
H
S
N
S
O
NH COOH S
N N
N
O
OH
C
H 3S
N
N
H 2N
OCH 3
O
NaAc
N
S
O
NH
COONa
S
N N
N
O
C
H 3S
N
N
H 2N
OCH 3
O
3. 5H 2O
头孢曲松钠的重量收率150%（以7-ACT 计），以7-ACA 计180%左右。

产品质量超过中国药典
2000标准，特别是色级在2-3号之间，纯度〉99.3%，含量>90%（HPLC），原材料成本在90-95万元/吨左右。