01 注射用头孢曲松钠工艺规程

目的：建立注射用头孢曲松钠粉针生产工艺规程，规范生产过程。

范围：注射用头孢曲松钠粉针生产过程。

职责：粉针车间员工和质监员对本规程实施负责。

规程：目录1．概述2．处方和依据3．生产工艺流程4．操作过程及工艺条件5．设备一览表及主要设备生产能力6．技术安全、工艺卫生及劳动保护7．技术经济指标的计算8．包装要求、标签、说明书与贮存方法9．劳动组织与岗位定员10．成品、半成品、原辅料的质量标准、消耗定额和技术经济指标11．半成品检查方法和控制12．附页1．概述无菌粉末注射剂系指药物制成的供注入体内临用前配成液或混悬液的无菌粉末。

本产品为头孢曲松钠的无菌粉末。

按无水物计算，含头孢曲松（C8H8N8O7S3）不得少于84.0%。

2．处方和依据2.2依据：3．生产工艺流程图（见下页）4．操作过程及工艺条件4．1西林瓶处理：4.1.1 理瓶根据生产指令从仓库领取西林瓶，并作记录。

在物净间，除去外包装，在理瓶间除内包装，码瓶在不锈钢托盘内，通过气闸室进入洗瓶间。

将托盘内西林瓶推入洗瓶机的进瓶盘上，保持瓶口朝上。

4.1.2 洗瓶检查并确认洗瓶机状态符合生产要求后，待注射用水压力、无菌空气压力、水循环泵压力分别达到0.15MPa、0.3Mpa、0.20Mpa后，水循环正常后，开启进瓶转盘，开启出瓶输送，最后开启转位起动。

洗瓶工作时，必须保持出瓶输送带中瓶子畅通。

4.1.3 干燥灭菌经洗瓶机清洗过的西林瓶通过传输带进入隧道烘箱干燥灭菌，冷却后在百级层流罩下输送到分装机内。

开启隧道式干燥烘箱总电源按钮，观察电表指示，确认总电源接通，按顺序分别开启进风按钮，冷却口排风按钮、进瓶口排风按钮。

观察电表指示，确认进风电机、冷却口排风电机、进瓶口排风电机运转正常。

开启加热按钮，预热段、灭菌Ⅰ段、灭菌Ⅱ段、保温段和冷却段分别达到250℃、350℃、350℃、250℃、25℃的设定温度后，方可开启调速启动按钮，调整输瓶速度为400r/min以下，以保证经350℃的总时间不少于5分钟。

灭菌结束，关闭加热按钮，待各段温度降至室温时,关闭调速启动按钮、进风按钮、冷却口排风按钮和进瓶口排风按钮。

4．2分装用无菌原料药处理根据生产指令从仓库领取原料药，在物净间拆外包装,用纯化水擦拭外壁，再用消毒剂擦拭二遍经气闸室进入十万级区，在擦瓶间用消毒剂擦拭外壁，经气闸室进入一万级区原料存放间待用。

4．3丁基胶塞处理：4.3.1 前处理根据生产指令从仓库领取丁基胶塞，在物净间除去外包装，用纯化水擦内包装袋后，再用消毒剂擦拭二遍经气闸室送入十万级洁净区胶塞存放间，在胶塞洗消间拆开内包装袋。

4.3.2 清洗打开连接胶塞清洗机机的各管道阀门，打开胶塞清洗机电源，开启控制系统开关钥匙，按《全自动胶塞清洗机标准操作规程》加入丁基胶塞进行胶塞清洗，胶塞清洗至漂洗1、漂洗2阶段，根据系统提示进行澄明度检查，清洗合格的胶塞在分装前卸料，装入桶内，置于净塞存放间待用。

4．4 铝盖处理根据生产指令从仓库领取铝盖，在物净间除去外包装，在烘铝盖间用纯化水擦拭内包装袋，倒入双门铝盖烘箱的托盘内，放入铝盖烘箱内，温度设定121℃，开启风机，加热开关，温度至120℃后保温1.5小时，关闭加热开关，温度降至30℃后，关闭风机开关，关闭电源，十万级洁净区一侧箱门打开，将铝盖倒入存放桶内，置于铝盖存放间待用。

4．5工作服处理在一万级洁净区和十万级洁净区分别设有洗衣间，分别清洗本洁净区的工作服。

每班生产结束后在相应的更衣间收集工作服、口罩、毛巾等，将收集的工作服、口罩、毛巾分类分别放入洗衣机用纯化水和洗涤剂洗涤并烘干。

烘干后的一万级洁净区工作服、口罩、毛巾按编号分类分别放入衣袋内，放入蒸汽灭菌柜，经132℃、10分钟灭菌，在48小内使用。

烘干后的十万级洁净区工作服、口罩、毛巾按编号分类分别放入衣袋内，放入臭氧灭菌柜，经1h灭菌，在48小内使用。

粉针生产工艺流程图4．6无菌分装检查并确认分装机生产状态，根据生产指令调试装量，调试天平零点和灵敏度；分别在原料存放间、净塞存放间取原料药和胶塞，由专人在百级层流罩下加料进行无菌分装，装量稳定时每隔30分钟检查装量差异并作记录，工作结束清场。

4．7轧检4.7.1 轧盖检查并确认轧盖机生产状态，合格后开启电源按钮、盖按钮、调节盖旋转按钮、启动按钮。

轧盖过程中，注意观察轧盖机进瓶、出瓶、落盖、轧盖情况，应经常对轧盖严密性进行检查，每次取5瓶，用三指拧盖法检查，及时清理现场卫生。

4.7.2 目检开启传送带电机按钮，药瓶从灯检台经过，将松盖、歪盖、坏盖、花边；无胶塞、胶塞脱落、次瓶、污瓶、空瓶、破瓶、多药、少药、异物、黑点等的药瓶检出，分类存放并作好记录，工作结束清场。

4．8包装4.8.1 贴标：根据批包装指令要求的产品批号和有效期至，调整贴标机铜字码，检查和确认机器生产状态，对目检后产品贴标。

工作结束按规定清场。

4.8.2 打码：根据批包装指令要求的产品批号和有效期至，调整打码机字码，检查和确认机器生产状态，打码纸盒。

根据批包装指令要求的产品批号、生产日期、有效期至及毛重，调整出正确数码，打码纸箱。

工作结束按规定清场。

4.8.3 包装：根据产品的包装要求对产品进行包装，每批包装完后，办理寄库手续，待检验报告出后，办理入库手续。

4．9制水系统4.9.1 粉针车间工艺用水由针剂厂房制水间提供。

4.9.2 制水程序：深井水→机械过滤（石英砂）→活性炭→软化过滤（阳树脂）→一级反渗透→电除盐→纯化水→多效蒸馏水机→注射用水。

4．10 空气净化系统4.10.1 粉针车间空气净化由针剂厂房空调冷冻间提供。

4.10.2 粉针车间十万级、一万级洁净区分别由独立空调系统进行空气净化处理，并在风机出风口加臭氧发生器消毒，另外单独使用一台恒温恒湿机对分装间进行服务。

4．11供气系统4.11.1 粉针车间用压缩空气、氮气和真空由针剂厂房供气间提供，分别经除水、除油和0.22μm过滤处理。

5．设备一览表及主要设备生产能力。

5．2主要设备生产能力6．技术安全、工艺卫生、及劳动保护6．1技术安全6.1.1 车间内一切电器和机械设备应有专人负责，其他人不得乱动。

6.1.2 电线、保险丝和变压器不得超容量使用，禁止使用铜丝铁丝代替保险丝，设备严禁超负荷运转。

6.1.3 各种设备在使用前必须仔细检查，保持良好状态，不得带病运转。

6.1.4 设备在运转时，操作人员不得离开岗位，不得进行检修和清洁工作，所有压力容器，严禁带压时敲击。

6.1.5 设备发生故障时，必须立即停机，切断电源，才能进行检修，检修时应挂上“维修”标志。

6.1.6 各种电气和机械设备应按检修制度，定期进行检修保养。

6.1.7 使用甲醛消毒罐时，操作人员不得脱离岗位，要随时注意罐内压力变化。

6.1.8 使用蒸汽消毒柜后，心须等待压力真空表指针指向“0”位置，才能打开柜门，取出物品。

6．2工艺卫生和个人卫生。

6.2.1一般生产区要求6.2.1.1必须地面整洁，门窗玻璃干净完好。

6.2.1.2 设备、管道、管线排列并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，定期清洁。

6.2.1.3 操作人员必须对设备、容器、工具清洗符合标准后才能下班。

6.2.1.4 生产场所不得存放与生产无关的物品和私人杂物。

6.2.1.5 车间内一律不得吸烟、吃食品。

6.2.1.6 车间通道、走廊、仓库出口及灭火器周围禁止堆放物品，保持通畅。

6.2.1.7 认真穿戴好工作服(帽)。

工作服应定期换洗。

6.2.2 十万级洁净区除达到一般生产区外，必须：6.2.2.1设备、容器、工具、管道保持清洁。

6.2.2.2外包装材料未彻底清洁前不得进入本区域。

6.2.2.3操作人员必须每半年体检（X光透视、验血等）一次，确证无传染性疾病或带菌（如皮癣、灰指甲等）时方可进此区域操作。

6.2.2.4操作人员必须穿戴好洁净服进入本区，并不得穿离本区域。

6.2.3一万级洁净区除达到十万级洁净区要求外，还必须严格执行无菌操作管理制度。

6.2.3.1洁净室不得安排三班生产，每天必须有足够时间用于消毒。

下班后对顶棚、墙壁、地板、门窗、室内用具、工具及设备外壁用消毒剂清洁剂擦拭，要求做到“六面光”，无死角并指定专人检查洁净室的清洁、消毒及洁净室操作人员的无菌操作，检查后记录并签字。

6.2.3.2洁净室应控制室温20~24℃，相对湿度45~65%，菌落合格率≥90%，室内正压≥5Pa。

6.2.3.3菌落测试每班一次，每5~7m2放置一培养皿，暴露30分钟，于37℃培养箱中培养24小时后观察，菌落数不超过3个为合格。

6.2.3.4带入洁净室的物品必须按规定灭菌。

6.2.3.5操作人员不得留长发、长指甲、带饰物、手表。

6.2.3.6洁净工作服（鞋、帽、口罩）每天清洗、灭菌一次，定期抽验灭菌程度。

6.2.3.7在洁净室操作时每30分钟，必须消毒一次手，需要外出必须按穿着的相反顺序换下洁净工作服，放置在规定地方。

6.3.1就根据不同岗位的要求,供给各种劳动保护用品，严禁不穿戴好劳动保护用品进行操作。

6.3.2配制消毒剂时，要戴橡皮手套和防护眼镜，防止灼伤皮肤和误入眼睛。

6.3.3大消毒时，要配有合适有效的防毒面具备用。

6.3.4严禁在紫外灯下操作，紫外线不可直射眼睛。

6.3.5定期对员工进行健康检查，并采取及时措施，保障员工身体健康。

6.3.6有损害健康和易发生危险的工作场所、机械设备，应有安全保护装置和明显标志。

6.3.7使用甲醛消毒罐前，要用水清洁，并认真检查各阀门以防止泄漏。

6.4 洁净区划分6.4.1 1万级中局部100级洁净区：分装间、净胶塞存放间、原料存放间的100级层流罩下。

6.4.2一万级洁净区分装间、净塞存放间、原料存放间的100级层流罩外，万级缓冲间、三更衣间、灭菌间、器具消洗间、洗无菌衣间、无菌衣服存放间、万级走廊、万级传递窗、万级检验间、万级气闸室。

6.4.3十万级洁净区二更衣间、工衣洗存放间、十万级缓冲间、十万级走廊、洗瓶间（进口处）、轧盖间、胶塞洗消间、胶塞存放间、铝盖存放间、擦瓶间、配消毒液间、十万级气闸室外、十万级传递窗。

6.4.4一般生产区外包间、外包材料间、物净间、理瓶间、一般走廊、车间办公室、男女浴厕、一更衣间。

6.5人员、物料进出洁净程序：6.5.1人员进出洁净程序：6.5.1.1进：门厅→一次换鞋室(一般区工作鞋)→一更衣室（穿一般区工作服）→缓冲室（清洁手）→一般区走廊→二次换鞋室（洁净区工作鞋）→二更衣室（外室清洁手、内室穿洁净服）→缓冲间（手消毒）→十万级走廊→缓冲间（换无菌工作鞋）→三更衣室（穿无菌服）→手消毒间→一万级走廊→手消毒→无菌分装间。

6.5.1.2出：除清洁和消毒外，按进相反程序操作。

6.5.2物料进出洁净区程序：6.5.2.1胶塞、原料药在物净间除去外包材，用纯化水擦拭内包材，并用消毒剂擦拭，通过气闸室外进入十万级洁净区。