肌球蛋白重链(MyHC)与心肌肥厚

MyHC与心肌肥厚

心肌肥厚包括原发性心肌肥厚（即肥厚型心肌病）和继发性心肌肥厚（主要指左心室肥厚）。肥厚型心肌病（HCM）是导致年轻人猝死的主要病因，在中国，HCM的发病率约为8/万，估计中国目前有HCM患者约100万人。继发性左心室肥厚(LVH)是心血管疾病患病率和死亡率增加的独立危险因素。LVH患者AMI和HF的患病率明显增加，复杂性室性心律失常的患病率也明显高于正常人群，由此导致的猝死发生率也升高。LVH是中风尤其是缺血性中风的独立危险因素。LVH的发病率约为20－60％，我们在中国社区高血压人群中的调查发现，LVH在高血压人群中的发病率为30－40％。

尽管目前已公认HCM是编码肌小节基因突变所导致的疾病，但HCM的临床表型受修饰基因和环境的共同作用。不同基因的突变可以表现为相同的表型；而同一基因突变的患者的临床表现和预后也有很大的差异，即使携带同一突变的同一家系成员之间，发病的年龄和临床症状也有很大的不同。我们由此可以认为，修饰基因在HCM的发病及预后中有重要意义。目前认为，HCM和LVH存在许多共同的信号传导通路，如ACE基因同时是HCM修饰基因和LVH的易感基因，对LVH而言，遗传因素能够解释左室重量指数变异的60％。

心脏收缩-舒张是一个非常复杂的生理过程，受诸多生理性和/或病理性因素影响而发生变化，因此而影响心功能。尤其临床上许多疾病都伴有心功能改变，严重时出现心功能障，心肌收缩力下降，心输出量减少。

随着分子生物学等相关学科的迅猛发展，人们从细胞水平、分子水平对心肌收缩-舒张过程及其调节的诸多参与成分各自的作用及相互间作用有了更进一步的了解和认识。近十几年来，人们针对糖尿病、甲状腺功能异常(包括功能亢进和低下)、心肌肥厚、心肌病、缺氧等病理条件下引起的心功能改变，特别是收缩蛋白、调节蛋白与心功能的关系做了大量深入细致的工作。

组成心脏的主要蛋白分子按照功能分类包括收缩蛋白和调节蛋白。其中收缩蛋白主要为肌球蛋白和肌动蛋白；调节蛋白主要为原肌球蛋白和肌钙蛋白。肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白共同组成心肌收缩的主要结构和功能单位，即肌小节。在与心肌收缩功能有关的疾病中，如心衰、心肌病等，都可能与

其收缩运动功能异常或能量代谢异常有关。

肌球蛋白是由学者Kuhne于1859年首先报道的，半个多世纪之后，对肌球蛋白的生化分析才开始进行。肌球蛋白是心肌粗肌丝的主要成分，分子呈杆状，一端具有两个球形区域，似豆芽的头部，由两条重链(MyHC)和两对轻链(MLC)构成，是肌球蛋白重要生物活性所在地，另一端是一个丝状“尾巴”，由两股α-螺旋肽链绞在一起形成一种盘卷螺旋结构。肌球蛋白具有二个生物学作用：一是具有ATP酶活性，能裂解ATP，释放化学能；二是具有与肌动蛋白结合的能力。研究表明心脏的MyHC是由两种基因编码，即α-MyHC和β-MyHC基因，这些基因产物在肌球蛋白分子中形成二聚体，所以相应的有三种分子异构体存在，即V1(α、α同源体)、V2(α、β异源体)、V3(β、β同源体)。其中在心室肌以V3即β-MyHC为主，而在心房以V1即α-MyHC为主。由于α、β-MyHC ATP 酶活性不同，因此不同的异构体之间所具有的ATP酶活性及收缩活性也不同。肌球蛋白ATP酶活性主要取决于心肌所含V1或V3的量的多少，而α-MyHC 比β-MyHC具有更高的ATP酶活性。[1]故肌球蛋白以V1占优势的心肌ATP酶活性最高，肌肉收缩速率最快，耗能也最多，而以V3占优势的心肌情况正相反，以V2占优势的心肌表现介于两者之间。[2]肌球蛋白的ATPase活性和与肌动蛋白的能力在心肌的收缩运动中有着关键作用。在一些病理生理过程中MyHC的类型可以发生转变。[3] 这种肌球蛋白异构体之间的转换是心肌的适应性改变，是心脏本身负荷和能量供应两方面调节适应的结果。V1通过增加心肌收缩速度来增加供能达到能量供求平衡，V3通过减少耗能而适应压力超负荷。[4]当能量供不应求时，肌球蛋白异构体向V3转化，使ATP酶活性下降，心肌收缩功能降低，表现为Vmax下降，最大张力正常，而达到最大张力的时间延长，心肌作功时耗氧量下降，结果使心脏在节能的情况下产生同样的张力，所以V3增加虽可使心肌速度变慢但是却提高了机械效率。

正常哺乳动物和人的心室肌球蛋白异构体的分布与种属、年龄等因素有关。成年人左心室心肌肌球蛋白以V3为主占60%～90%，而小哺乳类动物左心室心肌肌球蛋白以V1为主占60%～90%，人类和哺乳类小动物心房肌球蛋白以V1为主［5］。

与肌球蛋白相比，肌动蛋白结构及功能相对简单。分子单体为球形，单体上

有与肌球蛋白头相结合的位点，许多单体相互连接形成两条有极性的相互缠绕螺旋体。

调节蛋白包括原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn)，Tm和Tn结合钙离子构成调节蛋白复合物，通过影响肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用调节收缩活动［6］。Tm分子由二条完全相同或不同的螺旋形肽链组成(同源或异源二聚体)，不同组织来源(如房、室)和特殊种类的Tm不尽相同。Tn由三种亚单位组成，即TnI、TnT、TnC。TnI是肌动球蛋白复合物的Tn抑制形，具有调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的能力，这种调节作用主要是一种抑制作用。TnT即肌钙蛋白结合原肌球蛋白，其作用是将肌钙蛋白复合体附着在Tm上。TnC即钙结合肌钙蛋白，是钙离子的受体，具有两个高亲和力和两个低亲和力的钙离子结合点。这三种肌钙蛋白亚型以协同方式相互之间与Tm及肌动蛋白互相作用［7］。

肌球蛋白是心肌结构和功能的重要组成部分。尤其是肌球蛋白重链，即MyHC在心脏的收缩功能中起着至关重要的作用。MYH6和MYH7基因分别编码α-MyHC和β-MyHC。两个基因均位于14号染色体，且在染色体的位置上相邻。但其各自的表达调控却是相互独立的。[8]这两个基因对心肌肥厚和心脏功能都有着重大影响。

MYH7是很早便已经被公认的能引起心肌肥厚的主要致病基因。其突变可导致肥厚型心肌病（HCM）和扩张型心肌病（DCM）。在心肌病主要的几个致病基因中（包括：MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, MYL2, MYL3, TPM1, ACTC, TNNC1和PRKAG2），MYH7的突变是导致绝大多数肥厚型心肌病的主要因素。

[9][10][11]其与心肌病的关系已经非常明确。并已作为重要的致病基因被哈佛Seidman实验室报道。

MYH7基因的突变在心肌病中已不少见，而MYH6基因和MYH7所编码的蛋白即α-MyHC和β-MyHC在结构和功能上有着相似之处。[12] 在哈佛大学所公布的数据库中，MYH6基因在DCM和HCM中表达分别下调1.74和2.88倍。[13] 同时，在慢性心力衰竭晚期，MYH6的表达量较正常心肌组织显著下降。[14]正常人心肌组织中，MYH6的mRNA含量占总肌球蛋白mRNA的20%～30%，其蛋白产物α-MyHC占总肌球蛋白的7%。但在心衰的心肌组织中，mRNA和蛋白含量分别下降至10%和1%。[15]尽管α-MyHC在成人