新型口服抗凝药的临床应用_左嵩

新型口服抗凝药的临床应用

左 嵩，马长生

DOI：10.7504/nk2016030101 中图分类号：R541.4 文献标识码：A

摘要：新型口服抗凝药物(NOAC)凭借其无需频繁监测凝血指标、药物食物相互作用较少、出血等并发症发生率较低等优点，在抗凝治疗中的地位不断上升。目前，NOAC 已被广泛应用于非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞等病变的抗凝治疗之中。然而，针对不同的临床情况，NOAC 的应用亦有其特点。文章将从NOAC 的特征、临床适应证、药物间的转换及出血并发症的处理等方面阐述NOAC 的应用。关键词：口服抗凝药；心房颤动

Clinical application of new oral anti -coagulants. ZUO Song, MA Chang-sheng. Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China

Corresponding author: MA Chang-sheng, E-mail: chshma@

Abstract: The status of new oral anticoagulants (NOAC) in anticoagulation therapy is rising rapidly, because of its virtue of low-frequency coagulation monitoring, fewer drug-food interactions and less incidence of bleeding. Currently, NOAC has been widely applied to anticoagulation treatment for non-valvular atrial fibrillation, venous thromboembolism and other diseases. However, the usage of NOAC has its own characteristics according to different clinical situations. Here, we will describe the clinical features of NOAC regarding its characteristics, clinical indications, transition between anticoagulants and management of bleeding complications in clinical practice.

Keywords: oral anticoagulants; atrial fibrillation

专题笔谈•心血管疾病临床热点

基金项目：科技部国际合作项目(2013DFB30310)

作者单位：首都医科大学北京安贞医院心内科，北京 100029通信作者：马长生，电子信箱：chshma@

马长生，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学北京安贞医院心内科中心主任，国家心血管病临床医学研究中心主任，教育部心血管诊疗技术与器械研究中心主任，北京市心血管病防治办公室主任，首都医科大学心脏病学系主任。兼任中国医师协会心血管

内科医师分会会长，中华医学会心血管病学分会副主任委员，中国生物医学工程学会心律分会主任委员。Circulation 副主编，Europace 、 Journal of Cardiovascular Electrophysiology(JCE)、Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology(JICE)、Chinese Medical Journal(CMJ)等杂志编委，北京市科委心血管病领域首席专家。作为第一作者或通讯作者发表论文700余篇，其中SCI 收录105篇，主编 《心律失常射频消融图谱》 《介入心脏病学》等成为本专业教科书的学术专著多部，获得国家科技进步二等奖3次。

华法林作为传统抗凝药物的代表，已投入临床应用达半个多世纪。尽管其作用明确、应用经验丰富，但由于华法林的个体化剂量差异明显、与多种药物食物相互作用大，加之需频繁检测国际标准化比值(INR)且各种出血风险较高，导致临床中华法林的应用未能充分普及[1]。近年来，

新型口服抗凝药物(new oral anti-coagulant，NOAC)成为非瓣膜性心房颤动抗凝的Ⅰ类推荐，其地位迅速上升。本文将针对NOAC 的应用做一简要介绍。

NOAC 主要包括Ⅱa 因子抑制剂达比加群酯及Ⅹ因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。与华法林相比，NOAC 的优势在于无需频繁监测凝血指标、药物食物相互作用较少，出血(特别是颅内出血)风险明显降低等，并在大型临床研究中取得了良好的风险-获益比[2-5]。NOAC 也存在明显不足，如药物半衰期短，对药物依从性的要求较高，合并肾

功能不全时剂量需调整以及价格较高等。

1 NOAC在非瓣膜性心房颤动中的应用

1.1 非瓣膜性心房颤动的定义 非瓣膜性心房颤动(简称房颤)的定义：2014年美国心脏协会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)及美国心律学会(HRS)联合发布的房颤指南对非瓣膜性房颤的定义为无风湿性二尖瓣狭窄、非机械或生物瓣置换术后或瓣膜修补术后的患者。2015年欧洲心律学会(EHRA)非瓣膜性房颤应用NOAC指导意见指出，非瓣膜病房颤是指无机械瓣置换或中重度二尖瓣狭窄的房颤患者。除此两种情况之外的房颤患者，若满足抗凝治疗条件，即可应用NOAC。共识同时指出，生物瓣置换和瓣膜修补术后的房颤患者，能否应用NOAC是仍待研究证实的“灰色区域”。

ARISTOTLE研究中，26.4%的患者存在中度以上的心脏瓣膜病变，包括主动脉狭窄和反流，中度二尖瓣反流等。同时，5.2%的患者曾经接受心脏瓣膜手术。分析结果显示，与无瓣膜病的患者相比，阿哌沙班同样具有良好的有效性和安全性。与之相似，ROKET-AF研究的结果也显示利伐沙班在栓塞预防的有效性方面与华法林相似，但合并瓣膜病的患者出血并发症发生率稍高。ENGAGE-AF研究也纳入了部分生物瓣和(或)瓣膜修补术后的患者，但目前尚未见相关分析发表。

因此，依据ARISTOTLE研究和ROKET-AF研究的有限数据，对于合并除二尖瓣狭窄之外的心脏瓣膜病患者，以及生物瓣置换术后和瓣膜修复术后的房颤患者，应用NOAC抗凝似乎是合理的，但其应用安全性和有效性有待进一步评估。

1.2 NOAC在非瓣膜病房颤中的应用 我国于2014年发布的 《非瓣膜性心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议》 推荐3类患者优先应用NOAC[6]：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。(2)未经过抗凝治疗的患者。(3)以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。笔者认为所有适合抗凝治疗的患者均可考虑应用NOAC，但剂量应个体化选择。为降低出血风险， HAS-BLED评分>3分、年龄≥80岁的患者应酌情减量。对存在严重肾功或肝功异常、药物过敏史、应用明显相互作用药物、活动性出血的患者均应禁用NOAC。

1.3 NOAC在特殊临床情况中的应用

1.3.1 房颤合并冠心病 在临床中屡见不鲜，其处理方式需要结合出血及血栓等临床情况综合分析，目前其治疗方案尚无定论。WOEST研究显示华法林联合氯吡格雷与华法林联合阿司匹林及氯吡格雷相比，出血发生率明显下降(19.4%比44.4%)，复合心血管事件也明显降低(11.1%比17.6%)[7]。在RE-LY、ROCKET、ARISTOTAL等研究中联合阿司匹林治疗的亚组分析显示，房颤治疗剂量的NOAC 联合阿司匹林增加出血风险，但低于华法林联合阿司匹林[8-9]。与华法林相比，应用NOAC风险-获益比总体优于华法林。同时，在利伐沙班及阿哌沙班的研究中没有发现心肌梗死事件增加。

对于长期应用NOAC治疗合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的患者，入院时应该立即暂停NOAC，改为阿司匹林口服，待停用NOAC 至少12 h后再给予静脉抗凝药物。出院时患者停用静脉抗凝后，可给予口服抗凝药物，并联合至少1种抗血小板药物。出院后1年内，口服抗凝联合抗血小板治疗的时程应尽量缩短。

对于近期ACS伴新发房颤的患者，应结合植入支架的种类及房颤发作距ACS的时间，给予个体化治疗。抗凝药物可选择华法林或NOAC，NOAC首选Ⅹa因子抑制剂。低剂量利伐沙班(2.5 mg、2次/d)联合双联抗血小板治疗可降低冠心病事件，但在合并房颤患者中是否受益尚无明确证据。NOAC亦可选用低剂量达比加群酯(110 mg、2次/d)治疗，并联合阿司匹林或氯吡格雷。

对于稳定型冠心病合并新发房颤者，可根据CHASD2评分给予华法林或NOAC单药治疗。但当冠心病事件风险较高时，如应用达比加群酯应考虑联合抗血小板治疗。

1.3.2 房颤合并肾功能不全 肾功能不全是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素，故给予抗凝治疗前可结合肾小球滤过率调整NOAC的剂量(表1) [10]。NOAC是轻中度肾功不全患者的合理选择，在此类人群中NOAC风险-获益比与华法林相似。对于NOAC的选择，房颤合并肾功能不全优先考虑Ⅹa因子抑制剂，但仍需考虑出血—卒中—肾功等多重因素。达比加群主要通过肾脏代谢，对于CKD 3期以上的患者不做首选。对于接受透析的患者，由于缺乏相关临床证据或临床经验，故尚不推荐应用。

长期服用NOAC者应严密监测肾功能，监测频率应个体化制定，如肌酐清除率30~60 mL/min者应