第四节 抗真菌药物

第四节 抗真菌药物

真菌感染是一种常见病和多发病，分为浅部真菌感染和深部真菌感染
浅部真菌感染
浅部真菌感染极为常见，居住环境潮湿易引发，对于卫生习惯不好的人群更易发生。主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲，包括:手癣(鹅掌风和灰指甲）、足癣（脚气）、头癣、头屑、体癣，据统计浅部真菌病占全部皮肤病1/4，尤其是足癣。
手癣(鹅掌风和灰指甲）
头癣（俗称“秃疮”或“癞痢头”）
体癣
深部真菌感染
* 深部真菌感染是由白色链球菌感染皮下组织和全身系统，以前深部真菌感染比较少见，但据统计，近十年来，深部真菌感染的发病率提高了3至5倍，同时也日趋严重，已成为缺乏免疫力的艾滋病人、肿瘤病人死亡的真正原因之一，原因在于：
> 免疫抑制剂（激素）的大量应用
> 肿瘤、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力
> 抗生素的大量使用或滥用，导致菌群失调而并发真菌感染
* 对抗真菌药物的研究与开发受到重视

麦角甾醇是真菌细胞膜特有的重要成分,在真菌存活中起重要作用
不同类型抗真菌药基本上是通过干扰真菌已有的麦角甾醇的活性来损伤真菌细胞膜或阻止麦角甾醇的生成来阻止真菌细胞膜的生成,从而发挥抗真菌作用，因此抗真菌药物对细菌无效、对哺乳动物无毒性。抗真菌药物产生的毒副作用一般为制剂中辅料所产生。
抗真菌药物按机制分类
* 干扰真菌细胞膜上已有的麦角甾醇从而损伤真菌细胞膜的药物：多烯类抗真菌抗生素
* 麦角甾醇生成抑制剂：唑类抗真菌药物
* 麦角甾醇生成抑制剂：丙烯胺类和二甲吗啉类
* 干扰真菌核酸合成的药物：灰黄霉素、西可宁


干扰真菌细胞膜上麦角甾醇的药物
* 结构共性：分子内都含有亲脂的大环内酯环；此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团；并且连有一个氨基糖，称为多稀类抗真菌药，属于抗生素。
* 代表药物：主要代表药物有制霉菌素A1、那他霉素、两性霉素B、哈霉素和曲古霉素。只溶于极性溶剂。
两性霉素B　

麦角甾醇生成抑制剂
——唑类抗真菌药物
* 机制：通过抑制真菌细胞色素P450酶从而抑制真菌麦角甾醇的生成
* 唑类抗真菌药物分为咪唑类和三氮唑两类结构
* 咪唑类的代表药物为克霉唑、咪康唑、噻康唑、奥昔康唑、益康唑、酮康唑。
* 三氮唑类的代表药物为氟康唑、特康唑和伊曲康唑。
唑类抗真菌药物简介
* 近年发展起来的一类合成抗真菌药
* 首先是克霉唑和咪康唑于20世纪60年代末问世
* 随后大量的唑类药物被开发：被用于治疗浅部真菌感染和深部真菌感染
硝酸益康唑
结构特点
* 乙醇的取

代物
–羟基被氯苯甲醚取代
–C-1与二氯苯基连接
–C-2与咪唑基连结
* C-1是手性碳
* 使用外消旋体
合成
氟康唑
三氮唑类的发现
* 依据咪唑类抗真菌药物构效关系
* 用三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药
作用特点

* 生物利用度高，与咪唑类相比，三氮唑类在体内代谢较慢，对真菌细胞色素P450酶的选择性较高，疗效更好，相对于咪唑类，三氮唑类主要用于治疗深部真菌感染。其中氟康唑是治疗深部真菌感染的首选药。
唑类抗真菌药物的构效关系
唑类抗真菌药物的构效关系
唑类抗真菌药物的构效关系



麦角甾醇生成抑制剂
——丙烯胺类
1981年发现了萘替芬作为丙烯胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗浅表真菌感染的效果优于克霉唑和益康唑，治疗白色念珠菌病（深部真菌）效果同克霉唑。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。继而又发现抗真菌活性更高的特比萘芬和布替萘芬。


* 阿莫罗芬原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青酶等以外的所有致病真菌显示很好的活性，主要用于甲癣等真菌感染，它在涂抹指甲后、很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。为理想的抗浅表真菌药物。

干扰真菌核酸合成的药物

要点

* 属于三氮唑结构的抗真菌药有哪些，属于咪唑类的抗真菌药有哪些？
* 其它抗真菌药有哪些？
* 多烯类抗真菌抗生素的作用机制：通过与真菌细胞膜上麦角甾醇结合而损伤真菌细胞膜
* 唑类抗真菌药的作用机制：抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的生成
唑类????三氮唑类
* 氟康唑
* 特康唑
* 伊曲康唑
唑类????咪唑类
* 克霉唑
* 咪康唑
* 噻康唑
* 奥昔康唑
* 益康唑
* 酮康唑