格尔德霉素杂质经验总结分享

格尔德霉素生物合成与结构改良研究进展

未来发展方向进行了讨论。
关键词格尔德霉素；生物合成；构改良结
中图分类号
Ｑ３９
文献标识码
Ａ
文章编号１０７２（０８００５００５— ０１２０）２— ０２— ５
ＡｄａｃｎＢｉｓｎｈｓｓａｄＳｒｃｕｒｆｒａｉｎｏｅｄａａｙｉｖｎｅｉｏｙｔｅｉｎｔｕｔｅＲｅｏｍｔｏｆＧｌｎｍｃｎ
尹敏，徐丽华，鲁涛
６０９）５０１
（云南大学微生物研究所，南昆明云
摘要格尔德霉素是以Ｈ．０为靶目标的安莎类抗生素，有多种生物活性。其抗肿瘤活性使其成为目前ｓ９ｐ具
肿瘤治疗领域的研究热点。综述了格尔德霉素生物合成及结构改良研究进展，并对其作为新型抗肿瘤药物的
合成及其结构改良的一些新的研究进展，同时展
望了这类化合物研发和应用前景。
１Ｃ的生物合成Ｍ
Ｇ复杂的结构使之难以用传统的化学合成Ｍ和修饰方法进行合成，因而其生物合成引起了人
个新的Ｇ类似物１一ａｙｍｎ）１一ｅｔｏｙＭ７（ｌｌｉｏ一７ｄｍｅｘ— ｌａｈ
ＹＩＭｉＮｎ，ＸＵｉｈＬ — ｕａ，ＬＵｏＴａ
（ｎｔｆＭｉｏｉ１，ＹｎａｎｖＫｎｉｇ６０９）Ｉｓ．ｏｃｂｏ．ｕｎｎＵｉｒ．，ｕｍｎ５０１

聚合物纳米微球分离纯化格尔德霉素方法研究

（生物药物国家工程研究中心，北省工业微生物代谢工程技术研究中心，微河
华北制药集团新药研究开发有限责任公司，河北石家庄００１）５０５
摘要：究了聚合物纳米微球分离纯化格尔德霉素的方法。通过聚合物纳米微球型号、脱液体积分数、脱速研洗洗度、样量的选择，定聚合物纳米微球分离纯化格尔德霉素工艺为：用Ｐ３Ｒ（型聚合物纳米微球作为层析填料，加确采ＳＯＰ
提液，０℃ 减压浓缩至基本无乙醇流出，滤，深黄４过得
过特异性结合并抑制热休克蛋白９（ｐ０，到抑０Ｈｓ９）起制肿瘤细胞和抗病毒的作用。。化学家们合成得到
了一些具有较高抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物，已
进入 Ⅱ期临床试验，望成为新的抗肿瘤药物Ｉ。有４］
目前已知的格尔德霉素纯化方法＿，采用反复５多］
提取、脂吸附、树萃取、层析、晶等过程，结步骤繁琐，收率低。作者采用聚合物纳米微球对格尔德霉素发酵菌丝体的浸提浓缩物直接进行层析纯化，到高纯度格得
的ＮａＯＨ溶液浸泡２ｈ水洗至中性，力沉降法装柱，重
（．ｍ ×３ｍ）用４乙醇平衡系统。２５ｃ０ｃ，０

吸水链霉菌17997产生氢醌型格尔德霉素及其生物合成中间产物

ＪａＣｈｎ－ｏｇ，ｉｎ，ｅ — ｉｇ，ｎＬｉｇ一，Ｚｈｎｎ一，ａｇＨｏｇｙａｉａｇｈｎＬｕＸｉＨｅＷｉｎＬｉｎｑａｇＫａＷｎｎ — ｕｎ，ＳｎＧｕ — ｈＷａｇＹｉｕｎａｄＷｕＬｉ — ｈａｕｉｉｚ．ｎ — ａｇｎｎｚｕｎｇ
ｔｅｌｓｅｆｈｏｔＰｉｒｎｒｃｓｆｈｔｔｐｏｅｐｓ— ＫＳｔｌｉｇｐｏｅｓｏａｓｔａｏＧＤＭｉｓｎｈｓｓｉｔｐｔｍｙｅｙｒｓｏｃｓ１９７ｂｏｙｔｅｉＳｒｏｃｓｈｇｏｃｐｉｕ９．ｎｅ７ＫｅｏｄＧｅｄｎｍｙｉ；ｌａａｃｎｈｄｏｕｎｎ；ｏｙｔｅｉ；ｔｅｏｙｅｙｒｓｏｉｕ９ｙＷｒｓｌａａｃｎＧｅｄｎｍｙｉｙｒｑｉｏｅＢｉｓｎｈｓｓＳｒｐｔｍｃｓｈｇｏｃｐｃｓ１９７７
收稿日期：２１．１１０１０．７基金项目：科技部 “ 重大新药创制 ”科技重大专项（０９Ｘ０５１０８２０Ｚ９０－０１
作者简介：贾长虹，女，生于１８年，在读硕士研究生，主要从事抗生素生物合成研究。讯作者，Ｅｍｉｗｌｚｕｎ￣ｏ．ｍｃ９５通 — ａ：ｕｎｈａ＠ｙｏｏ．ｌｌｉｃｒ
吸水链霉菌１９７７９产生氢醌型格尔德霉素及其生物合成中间产物
贾长虹等
ａｄｔｏ，ｈｓｙｒｑｉｏｅｏｌｅｃｎｅｔｄｓｏｔｎｏｓｙｔｄｉｎｔｅｅｈｄｏｕｎｎｓｃｕｄｂｏｖｒｅｐｎａｅｕｌｏＧＤＭ，ＧＤＭ — ＣｏＧＤＭｐｎｅｐｓｒｏｉＨ２ｄｒＨ２ｕｏｘｏｕｅｔ

高效液相色谱-电喷雾多级质谱法对格尔德霉素粗品中各组分的初步判别及分类

ＳｒｅｉｇｆｒｖｌｃｏｉｌｒｄｃｓＦｊｎＩｓｔｔｏＭｉｒｏｇｎｓＦｚｏ５０７ｃｎｎｅＭｉｂａＰｏｕｔｕｉｔｕｅｆｃｏｒａｉｅｏＮｏｒ，ａｎｉｍ，ｕｈｕ３００）
ＡｓｒｃＯｂｔｅＴｎｌｚｅｃｍｐｎｎｓｅｉｅｅｃｕｅｇｌａａｃｎ（ＤＭ）ｒｐｒｔｎｂｔａｔｊｃｉｏａａｅｔｏｏｅｔｘｓｄｉｔｒｄｅｄｎｍｙｉＧｅｖｙｈｔｎｈｐｅａａｉ．ｏ
２福建省微生物研究所福建省新药（生物）微筛选重点实验室，福州３００）５０７
摘要：目的对格尔德霉素（ＤＭ）品中各组分进行与质量数相关的结构信息方面的初步判别及分类。方法Ｇ粗应用高效
关键词：电喷雾多级质谱；格尔德霉素；洋橄榄素；质谱裂解规律中图分类号：Ｔ４０文献标识码：ＡＱ６
ＰｒｌｍｉｒｉｃｉｉｔｏｎｄａｓｒｍｅｆｔｏｐｏｎｔｎｔｒｅｅｉｎａｙｄｓｒｍｎａｉｎａｓｏｔｎｔｏｈｅｃｍｎｅｓｉｈｅｃｕｄｇｅｄａｍｙｉｅｒｔｏＰＬＣ－ｌｎａｃｎｐｒｐａａｉｎｂｙＨＥＳＩ－ＭＳ “
（ＨｎｚｏａｏｇｄｃｎｒｕｉｔｈｏｏｙＩｓｔｔＣ．ｔ，ａｇｈｕ３；ｕｉｎｒｖｎｉｌｙＬｂｒｔｒｆ１ａｇｈｕＨｕｄｎｉｅＧｏｐＢｏｅｎｌｇｔｕｅｏＬｄＨｎｚｏ，０２ｊｏｉａＫｅａｏａｏｙｏＭｅｉｃｎｉ１１ＦａＰ０１ｃ

自溶链霉菌orf17基因在格尔德霉素生物合成中的调控作用

自溶链霉菌orf17基因在格尔德霉素生物合成中的调控作用微生物所产生的天然产物在人类健康中扮演着非常重要的的角色,其生物活性多样性以及化学结构的丰富性为开发新药提供了可能。

链霉菌(Streptomycetes)是天然产物的重要来源,随着DNA测序技术和基因组学的飞速发展,链霉菌基因组中丰富的生物合成基因簇资源被挖掘出来,这为天然产物的生物合成研究提供了丰富的材料。

格尔德霉素(Geldanamycin,GM)是由自溶链霉菌产生的一种具有极强抗肿瘤活性的天然产物,同时还具有很好的抗病毒、免疫调节等多种生物活性。

研究发现,格尔德霉素是以Hsp90为靶向分子而起抗肿瘤作用的,它能够结合Hsp90 N 末端ATP/ADP结构域,特异性地抑制Hsp90的ATP酶活性,从而干扰肿瘤细胞生长信号通路。

但是,格尔德霉素生物合成的一些细节及其调控机制还不清楚。

为了进一步了解自溶链霉菌中格尔德霉素的生物合成,本论文工作对格尔德霉素生物合成途径中一个MarR家族调控蛋白Orf17的功能及其调控作用进行了研究。

首先,对野生型和orf17突变株进行发酵产物的分析,结果显示,在orf17突变株中的格尔德霉素的产量降低了,表明orf17基因对格尔德霉素的生物合成可能起到了正调控作用;同时,对突变株进行了互补分析,来进一步证明orf17在格尔德霉素合成中的调控作用;采用RT-PCR和Real-time PCR研究了与格尔德霉素生物合成相关的基因在orf17突变株中的表达情况,发现almAI、almF、almM、almH、almRⅠ、almRⅡ和almRⅢ这七个基因在orf17突变株中的表达量都有所下降,表明这些基因的表达直接或间接地受到了orf17的调控;最后,表达与纯化了 Orf17蛋白,并使用EMSA来寻找orf17作用的靶基因。

以上研究能够帮助我们进一步了解自溶链霉菌中格尔德霉素生物合成的调控机制,为提高格尔德霉素及其类似物产量奠定基础。

格尔德霉素杂质汇总

10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于98%
பைடு நூலகம்
唐 1814- 扬信医药代理各品种杂质对照品:舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉
志 -064- 维酸钾杂质，红霉素杂质，克拉霉素杂质，林可霉素杂质，罗红霉素杂质，克林霉素杂质，恩曲他滨杂质，艾地那非；
Demethoxygeldanamycin)
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于98%
17-Allylamino-
17-
17-Allylamino-17-
Demethoxygeldanamycin-
Demethoxygeldana
d5
mycin-d5
75747-14-7
格尔德霉素杂质列表集
中文名称格尔德霉素
英文名称 Geldanamycin
CAS 30562-34-6
规格
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
用途
项目报批纯度高于98%
结构式
Geldanamycin Impurity 格尔德霉素杂质1 1(17-Allylamino-17- 75747-14-7
康
-3157 瑞卢戈利杂质，艾康氟康唑杂质等；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确证图谱;详情请点用户名，谢谢！
扬信医药专业<杂质对照品>解决方案，代理中检所/EP/BP/USP/LGC/TRC/DR/TLC/MC/SIGMA/BACHEM/ STD 等品牌。

格尔德霉素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

格尔德霉素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究格尔德霉素(Geldanamycin, GA)最初在1970年从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)发酵液中分离得到,属于苯醌安莎霉素。

GA具有抗菌、抗原虫、抗炎、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。

其抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一。

最初发现GA是蛋白酪氨酸激酶的非特异性抑制剂,后来发现热休克蛋白90(heat shock protein90, Hsp90)是其抗肿瘤作用靶点。

GA通过竞争性结合Hsp90N末端ATP/ADP结构域,特异性地抑制Hsp90所必需的ATP酶活性、改变Hsp90构象,从而抑制Hsp90分子伴侣功能。

Hsp90失活后,依赖Hsp90的众多蛋白,包括信号转导系统许多重要成员被泛素化和降解,产生抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等效应。

尽管GA有广谱抗肿瘤作用,但由于其水溶性较差,体内分布特异性低,尤其是肝毒性较强,严重影响了其新药开发。

为了增加药效、提高成药性和降低毒性,药物化学家们长期对GA进行了结构优化,获得了数百个衍生物,其中17-AAG (Tanespimycin)、17-DMAG (Alvespimycin)、7-AG (IPI-493)和IPI-504(Retaspimycin-HCl)已进入临床试验。

17-AAG对多种肿瘤有强的抑制活性,但是由于其昂贵的生产成本、专利期限和肝毒性等问题,施贵宝公司于2011年终止了17-AAG的III期临床试验；17-DMAG由其毒副作用,Kosan Biosciences公司于2008年暂停其I期临床试验；17-AG水溶性和生物利用度都很差,其I期临床试验也被迫暂停；只有IPI-504还在进行治疗KRAS突变的非小细胞肺癌的临床试验。

因此,针对现有GA衍生物的毒性和成药性,设计合成GA衍生物,对开发以Hsp90为靶点的新颖抗肿瘤药物有重要意义。

本论文分四章,第一章为前言进展,主要介绍Hsp90在肿瘤形成方面的最新研究进展,重点关注了该蛋白的抑制剂GA及其衍生物,主要包括三方面内容：1)Hsp90及其生物化学性质；2)Hsp90及其在肿瘤发生过程中的作用；3)GA衍生物化合物库的构建。

格尔德霉素高产菌株的抗性筛选及其发酵的研究

ＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｅｌｅｃｔｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（ＧＤＭ）ｈｉｇｈ．ｙｉｅｌｄｉｎｇｍｕｔａｎｔｆｒｏｍａｎｏｒｉｇｉｎａｌｓｔｒａｉｎＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｍｅｌａｎｏｓｐｏｒｏｆａｃｉｅｎｓ１０１，ｂｖｔｈｅｍｅｔｈｏｄｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｌｓｏ，ｔｈｅｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆＧＤＭ
格尔德霉素工业化生产。结论
中图分类号：Ｒ９７８
格尔德霉素高产突变株的筛选和发酵工艺的确定为该项目产业化奠定了基础。
关键词：格尔德霉素；抗性筛选；突变菌株；发酵；工艺优化
文献标志码：Ａ
Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｈｉｇｈ— ｙｉｅｌｄｉｎｇｍｕｔａｎｔｓｔｒａｉｎａｎｄ
ｐｒｏｄｕｃｔ（ＧＤＭ）．ＴｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＧＤＭｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｒｏｍ５ｔｏ１Ｏｇ／Ｌ．Ｔｈｅｎｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ

聚合物纳米微球分离纯化格尔德霉素方法研究

聚合物纳米微球分离纯化格尔德霉素方法研究李宁;张雪霞;李晓露;王海燕;林毅;蒋沁【摘要】研究了聚合物纳米微球分离纯化格尔德霉素的方法.通过聚合物纳米微球型号、洗脱液体积分数、洗脱速度、加样量的选择,确定聚合物纳米微球分离纯化格尔德霉素工艺为:采用PS30RPC型聚合物纳米微球作为层析填料,洗脱液乙醇体积分数65%、洗脱速度6.0 mL· min-1、加样量(样品:填料,g:g)1:100,此时,平均层析收率为92.5%、平均总收率为81.6%、平均成品纯度为98.7%.该分离纯化方法简便可靠,适于工业化生产.%The method of separation and purification of geldanamycin by nanoscale polymer particles was studied. The conditions for separation and purification of geldanamycin by nanoscale polymer particles were optimized, by choosing the type of nanoscale polymer particles, the eluent volume fraction, the elution speed and the amount of sample. Type of PS30RPC nanoscale polymer particles was selected as chromatography filler. Under the optimal conditions as follows: using 65% ethanol as eluent, the amount of sample was 1 : 100 (sample :filter, g : g), and the elution speed was 6. 0 mL ? Min-1, the even elution yield was 92. 5%, the even total yield was 81. 6% and the even purity of the final product was 98. 7% . The simple and reliable method of separation and purification of high-purity geldanamycin is suitable for industrial production.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2011(028)007【总页数】3页(P74-76)【关键词】聚合物纳米微球;格尔德霉素;纯化【作者】李宁;张雪霞;李晓露;王海燕;林毅;蒋沁【作者单位】微生物药物国家工程研究中心,河北省工业微生物代谢工程技术研究中心,华北制药集团新药研究开发有限责任公司,河北石家庄050015;微生物药物国家工程研究中心,河北省工业微生物代谢工程技术研究中心,华北制药集团新药研究开发有限责任公司,河北石家庄050015;微生物药物国家工程研究中心,河北省工业微生物代谢工程技术研究中心,华北制药集团新药研究开发有限责任公司,河北石家庄050015;微生物药物国家工程研究中心,河北省工业微生物代谢工程技术研究中心,华北制药集团新药研究开发有限责任公司,河北石家庄050015;微生物药物国家工程研究中心,河北省工业微生物代谢工程技术研究中心,华北制药集团新药研究开发有限责任公司,河北石家庄050015;微生物药物国家工程研究中心,河北省工业微生物代谢工程技术研究中心,华北制药集团新药研究开发有限责任公司,河北石家庄050015【正文语种】中文【中图分类】Q503;R979.1格尔德霉素(Geldanamycin)属于苯醌安莎霉素类，它的结构特征是一个苯醌部分与一个平面性大环安莎桥相连[1]。

格尔德霉素发酵工艺研究

格尔德霉素发酵工艺研究
王冀民;钱思宇;马婕;李丽
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2009(028)007
【摘要】格尔德霉素(Geldanamycin,GA)作为一种苯醌安莎霉素类抗生素,能与热休克蛋白90特异性结合,具有抗肿瘤、广谱抗病毒、抗原虫作用,同时还具有免疫调节等多种生物学活性[1].本课题以吸湿链霉菌(streptomyces hygroscopicus)自然选育菌株N5300作为发酵试验菌株,在10L和30L发酵罐上通过发酵罐工艺条件的优化,提高发酵水平,为工业化生产提供可靠的理论依据.
【总页数】3页(P433-435)
【作者】王冀民;钱思宇;马婕;李丽
【作者单位】华北制药集团新药研究开发有限公司,河北,石家庄,050015;华北制药集团新药研究开发有限公司,河北,石家庄,050015;华北制药集团新药研究开发有限公司,河北,石家庄,050015;华北制药集团新药研究开发有限公司,河北,石家
庄,050015
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.38
【相关文献】
1.格尔德霉素高产菌株的抗性筛选及其发酵的研究 [J], 朱皖宜;陈华;邱海潇;罗红瑜;郑玲辉;王玲萍;陶正利;白骅
2.格尔德霉素发酵工艺的优化 [J], 林惠敏;尹培军;李继安;陈代杰
3.格尔德霉素发酵工艺的优化 [J], 白全宏
4.复合发酵型黑糖红茶甜米酒发酵工艺研究 [J], 王小明; 沈圆圆; 陈碧; 王文婷
5.乳酸菌和酵母菌混合发酵制备谷物发酵饮料的工艺研究 [J], 赵修报;程立坤;付强;张莎莎;沈志强
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格尔德霉素发酵工艺的优化

格尔德霉素发酵工艺的优化林惠敏;尹培军;李继安;陈代杰【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2012(037)002【摘要】Objective To improve geldanamycin production by studying fermentation process of geldanamycin-producing strain Streptomyces hygroscopicus SIPI.A.2039. Method Fermentation process was optimized by a geldanamycin-producing strain Streptomyces hygroscopicusSIPI.A.2039 reserved in our laboratory in aspects of shaker's rotate speed, flask capacity, carbon source, and 50L-fermentor's parameters. Results The results showed that the productivity of geldanamycin could reach2500μg/mL at the fermentation period of 144 hours using optimized fermentation process in flask while the control was only 230μg/mL. Further studies were performed in 50L-fermentor and the results showed that under optimized dissolve oxygen supply and feed batch process, the maximum productivity could reach 3700μg/mL and the time cause could be shortened by 48 hours in comparison of condition in the flask. Conclusion This result is twice higher than that reported in the literatures or patents at home and abroad up to now and the process is easy to scale up further.%目的研究格尔德霉素产生菌吸水链霉菌SIPI.A.2039的发酵工艺,以提高产生菌生物合成格尔德霉素的能力.方法以本实验室保藏的吸水链霉菌SIPI.A.2039为出发菌株,从摇床转速、摇瓶装量、碳源、50L发酵罐参数等方面进行发酵工艺的优化研究.结果采用经过优化获得的发酵培养基和培养条件,发酵周期为144h时,格尔德霉素的摇瓶发酵效价可由原来的230μg/mL提高至2500μg/mL.在50L发酵罐中采用优化的溶解氧和补料工艺能够使格尔德霉素的发酵效价达到3700μg/mL,并使发酵周期比摇瓶缩短了48h.结论本实验得到的结果比国内外报道的格尔德霉素的发酵效价提高了两倍以上,该发酵工艺已经达到了产业化的要求.【总页数】5页(P112-115,144)【作者】林惠敏;尹培军;李继安;陈代杰【作者单位】上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海200040;上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海200040;上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海200040;中国医药工业研究总院,上海200040【正文语种】中文【中图分类】R978【相关文献】1.格尔德霉素发酵工艺研究 [J], 王冀民;钱思宇;马婕;李丽2.格尔德霉素发酵工艺的优化 [J], 白全宏3.芥菜传统腌制发酵工艺优化研究进展 [J], 王蕾;田方;孙志栋;林波4.北冰红冰葡萄酒发酵工艺优化 [J], 蒋海娇;郭建华;李永翔;史秀5.响应面法优化信阳地区霉豆渣发酵工艺和营养成分分析 [J], 张杰;韩亚飞;乔妍妍;游新侠因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

吸水链霉菌17997产生的4,5-双氢格尔德霉素的鉴别与检测

吸水链霉菌17997产生的4,5-双氢格尔德霉素的鉴别与检测张侃;武临专;林灵;赫卫清;孙桂芝;王以光【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2009(034)005【摘要】本文对从吸水链霉菌17997发酵提取获得的格尔德霉素精制品进行了LC-MS-MS分析,发现其中含有4,5-双氢格尔德霉素组分.对吸水链霉菌17997摇瓶发酵产物的硅胶板薄层层析分析表明,4,5-双氢格尔德霉素组分在发酵中期有积累.已知4,5-双氢格尔德霉素的抗肿瘤活性比格尔德霉素差,因而需要限制其在格尔德霉素制品中的含量.本文研究结果对以吸水链霉菌17997等为产生菌研究格尔德霉素发酵,促进4,5-双氢格尔德霉紊转化为格尔德霉素以提高发酵液的品质,以及检测格尔德霉素制品中的4,5-双氢格尔德霉素组分具有实际意义.【总页数】5页(P267-271)【作者】张侃;武临专;林灵;赫卫清;孙桂芝;王以光【作者单位】沈阳药科大学,沈阳,110016;中国医学科学院,北京协和医院,医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室,北京,100050;中国医学科学院,北京协和医院,医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室,北京,100050;中国医学科学院,北京协和医院,医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室,北京,100050;东北农业大学,哈尔滨 150030;中国医学科学院,北京协和医院,医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室,北京,100050;中国医学科学院,北京协和医院,医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室,北京,100050;中国医学科学院,北京协和医院,医药生物技术研究所卫生部抗生素生物工程重点实验室,北京,100050【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.利用珍贵橙色束丝放线菌ATCC31565氨甲酰基化4,5-双氢-7-去氨甲酰基格尔德霉素 [J], 刘昕;李书芬;牛沂菲;贾长虹;武临专;王以光2.4,5-双氢-7-去氨甲酰基-7-羟基-19-S-甲基格尔德霉素及其与格尔德霉素生物合成PKS后修饰的关系 [J], 牛沂菲;李书芬;王以光;武临专;赫卫清;李京艳;刘昕;倪四阳;林灵;王红远;孙桂芝3.吸水链霉菌17997产生氢醌型格尔德霉素及其生物合成中间产物 [J], 贾长虹;刘昕;赫卫清;林灵;张侃;王红远;孙桂芝;王以光;武临专4.反相高效液相谱型分析检测吸水链霉菌17997变株发酵新产物 [J], 赫卫清;李京艳;孙桂芝;刘玉瑛;王以光5.吸水链霉菌17997格尔德霉素部分生物合成基因簇的克隆和分析 [J], 赫卫清;王以光因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Hsp90抑制剂—格尔德霉素的结构优化及抗病毒构效关系研究

Hsp90抑制剂—格尔德霉素的结构优化及抗病毒构效关系研究近年来,随着病毒在体内复制分子机制的不断深入阐述,越来越多的病毒复制必需的宿主细胞蛋白被确定。

通过细胞机制进行抗病毒感染已经成为抗病毒感染研究的新的热点领域。

本研究所在细胞机制抗病毒方面开展了大量研究工作,并在包括以Hsp90等为靶点的作用于细胞蛋白抗病毒药物中取得了多方面的突破。

本论文在前期研究工作的基础上,对作用于Hsp90的广谱抗病毒抗生素格尔德霉素进行结构优化与构效关系研究,以期发现具有新型结构类型和新型作用机制的广谱抗病毒药物。

本论文研究中以Hsp90抑制剂——格尔德霉素为先导物,以降低先导物毒性并提高稳定性为目的,针对格尔德霉素的17位和19位进行结构改造。

设计合成路线8条,实际完成7条,其中17、19位双取代路线为首次提出。

本论文共合成化合物118个其中格尔德霉素衍生物53个,经检索有46个衍生物为全新结构。

在合成的衍生物中,小分子胺基取代衍生物24个(A1-A22,H1和F1)；含核苷结构衍生物1个(B1)；氨基酸及二肽取代衍生物4个(Cl、C2、C6和C7)；含磺酸结构衍生物1个(C3)；含磷酸结构衍生物2个(C4和C5)；酰胺结构侧链衍生物2个(D1和D2)；含羟基侧链衍生物3个(E1-E3)；含糖基的衍生物4个(E4-E7)；17、19位双取代衍生,物11个(G1-G11)；还原型氢醌衍生物1个(H2)。

所有目标物的结构均经1H NMR、MS等确证。

体外抗病毒活性筛选研究结果,合成得到了体外抗病毒活性优于或相当于格尔德霉素的化合物多个,其中：衍生物A1、A2、A6、A13、A17、A18、A22和G11对HSV-1的IC50分别为0.082、0.065、1.06、0.939、0.541、0.866、0.20和1.28μg/ml,与格尔德霉素(IC50=0.975μg/ml)相当,均优于阳性药物阿昔洛韦(IC50=1.49μg/ml);对HSV-2的IC50分别为0.027、<0.009、1.04、0.968、0.703、2.34、0.05和0.74μg/ml,也与格尔德霉素(IC50=0.748μg/ml)相当,明显优于阳性药物阿昔洛韦(IC50=156μg/ml)。