第9章 局部麻醉药

丙胺 卡因
但丙胺卡因所产生的邻甲苯胺代谢 产物可氧化血红蛋白而引起高铁血 红蛋白血症。 一系列严重的心脏毒性和系统毒性 作用越来越引起人们的警觉，最终 于1995年禁止丙胺卡因的使用。
H 3C
H 3C H N S
C 3H 7 N H HCl
盐酸 阿替 卡因
O CO 2CH3
Articain e 与丙胺卡因相比，用噻吩环取代了 Hydro苯环，导致毒性比丙胺卡因降低。 chloride
N－烃基取代，增强局麻作用， 副作用也强；但剂量小很多，副 作用实际比普鲁卡因低。
普 鲁 卡 因 的 衍 生 物
改变侧链氨基上的取代基或侧链中 引入取代基,有些化合物的局部麻醉 作用比普鲁卡因强,如布他卡因 (Butacaine)的作用比普鲁卡因强三 倍,可用于浸润麻醉和表面麻醉。
普 鲁 卡 因 的 衍 生 物
CH 3 H N O CH 3 N. HCl. H 2O
体内代谢有二条途径：
酰胺的水解和叔胺侧链的N-脱乙基化。产生 的N-单乙基甘氨酰二甲苯胺会引起中枢神经 系统副作用。
禁止丙胺卡因的使用
丙胺卡因(Prilocaine),其麻醉强度、持续时间 和毒副作用均比利多卡因低，用于浸润麻醉、 表面麻醉及ห้องสมุดไป่ตู้膜外麻醉。 对中枢神经系统及心血管的毒性约为利多卡 因的l/2～2/3。
普鲁卡因的衍生物
羟普鲁卡因(Hydroxyprocaine)和奥布卡因 (Oxybuprocaine)的局部麻醉作用均比普鲁卡因强，作 用时间也较长。 羟普鲁卡因主要用于浸润麻醉，奥布卡因则多用于眼 科的表面麻醉。
普 鲁 卡 因 的 衍 生 物
苯环上氨基的氢以烃基取代,可以
增强局麻作用,如丁卡因(Tetracaine)
利多卡因的类似物
布比卡因结构中氮原子上的取代基R为丁基，pKa 为8.1，脂溶性高，作用持续时间比甲哌卡因长，作 用强于利多卡因(约4倍)，具有强效、长效和安全的 特点，是临床上最常用的局麻药之一。
利多卡因的类似物
罗哌卡因和布比卡因二者的pKa相同，均为8.1，但 罗哌卡因具有较低的脂溶性，对心脏的毒性比布比 卡因小，安全性高。 左布比卡因与布比卡因有着非常接近的耐受性。左 旋布比卡因对中枢神经系统和心脏的毒性都低于布 比卡因，致心率失常的剂量比布比卡因高。
芳伯氨基的反应：
本品分子结构中含有芳伯氨基，易被氧化而变
色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（保险粉） 作为抗氧剂。 芳伯氨的氧化受pH，温度的影响，此外紫外 线、空气中的氧、重金属离子等均可加速本 品的分解变色。 利用本品结构中的芳伯氨基，在稀盐酸中与 亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加入碱性β-萘 酚试液，生成猩红色偶氮化合物沉淀可作为 本品的鉴别反应。
ClCH 2COCl
CH3 H N CH3 O
Cl
HN(C 2H 5) 2
CH 3 H N O CH 3
N
HCl CH 3COCH3
CH3 H N O CH3
N. HCl. H2O
盐酸利多卡因的稳定性
盐酸利多卡因为芳香胺的酰胺化合物，比氨 基苯甲酸酯类药物盐酸普鲁卡因稳定，在酸 性或碱性溶液中均不易被水解。 一方面是由于酰胺键比酯键稳定，另一方面 是由于利多卡因的酰胺基的邻位有二个甲基， 空间位阻较大。
第九章 局部麻醉药
(Local Anesthetics )
1
临床常用的麻醉药包括： 全身麻醉药(全麻药) (General Anesthetics) 、 局部麻醉药(局麻药) (Local Anesthetics)、 肌肉松弛药 （Muscular Relaxants)
局部麻醉药（Local anesthetics）作用 于神经末稍及神经干，可逆性地阻滞神 经冲动的传导，使局部的感觉（主要是 痛觉）丧失，而不影响意识，便于进行 局部的手术和治疗。 局部麻醉药普遍用于口腔科、眼科、妇 科和外科小手术中以暂时解除疼痛。
阿替卡因
阿替卡因特别适用于涉及切骨术及粘膜切开 的外科手术过程,是国内市场上供应的唯一口 腔专用局部麻醉剂。 阿替卡因局麻作用强，全身毒副作用低。
依替卡因
依替卡因(Etidocaine) 作用与布比卡因相似， 作用时间更长，主要用于硬膜外麻醉。
利多卡因的类似物
甲哌卡因(Mepivacaine)、布比卡因(Bupivacaine) 和罗哌卡因(Ropivacaine)都是侧链为N－取代的哌 啶甲酰胺类化合物。 甲哌卡因结构中氮原子上取代基R为甲基，pKa为 7.6，作用迅速，且具有穿透力强，毒副作用小，不 扩张血管等特点，适用于腹部、四肢及会阴部手术。
盐酸普鲁卡因应用
盐酸普鲁卡因是国内外临床广泛应用的基本 药物之一，因对小血管有扩张作用，故吸收 较快，但麻醉时间较短（约50分钟），常酌 加肾上腺素，不仅可增加麻醉作用，延长作 用时间，并能降低毒性。 本品对个别患者可引起过敏反应。 盐酸普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，毒 性低、无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、 腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。
4-甲基-3-((1-氧代-2-(丙氨基)丙基)氨基)-2-噻吩 羧酸甲酯 Methyl 4-methyl-3-(2-(propylamino) propanamido)thiophene-2-carboxylate hydrochloride
很难通过血脑屏障和心脏的脂质膜， 降低了阿替卡因的中枢和心脏毒性。
羧酸酯中的氧原子若以其电子等排 体-S-置换,脂溶性增大,显效快。硫 卡因(Thiocaine)的局麻作用较普鲁 卡因强,毒性也比普鲁卡因大,可用于 浸润麻醉及表面麻醉。
普鲁卡因的衍生物
将该氧原子用电子等排体氮原子取代得到普 鲁卡因酰胺（普鲁卡因胺，Procainamide）， 水溶液比普鲁卡因稳定，但局部麻醉作用仅 为普鲁卡因的1／100，目前主要用于治疗心 律不齐。
说明莨菪烷双环结构也不是必需的。
对氨基苯甲酸酯局麻药研究
1890年Ritsert合成对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉 作用命名为麻因(Anesthesin)－苯佐卡因。 Einhorn合成了大量芳香酸酯类化合物。发现了奥索 卡因(Orthocain,)和新奥索仿(New Orthoform)均有较 强的局麻作用。－－含有羟基。
均无局麻作用
H 3C
N COOCH 3 OOCC 6H 5 H
托哌可卡因 Tropacocaine
H 3C N
可卡因
OOCC 6H 5 H
有局麻作用 苯甲酸酯结构 的重要性
HN
HN 六氢吡啶的衍生物 OOCC 6H 5 COOCH 3 H H OOCC 6H 5
α-优卡因
β-优卡因
都具有局麻作用。稳定性高，毒性小。
局部麻醉药的发现
最 早 使 用 的 局 麻 药 是 从 南 美 洲 古 柯 (Erythroxylon Coca Lam)树叶中提取出 的一种生物碱,取名为可卡因(Cocaine,又 名古柯碱)。
于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大,有 成瘾性,其水溶液不稳定,消毒时易水解失效, 且来源有限。1914~1916年间，美国和欧洲 相继通过严厉的法律禁止临床使用可卡因。
盐酸罗哌卡因Ropivacaine Hydrochloride
局部 麻醉 药体 内代 谢的 化学
H2N
酯类局麻药普鲁卡因的体内代谢 主要是被酯酶所水解，生成对氨 基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。 前者约80％随尿排出，或与葡萄 糖醛酸等结合形成葡萄糖苷酸后 排泄。
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2O [Ë ½ ] ® â
H2N
COOH + HOCH2CH2N(C2H5)2
二、酰胺类：Amides
若用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基 的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰 基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻 醉药的基本结构。 但实际上酰胺类局部麻醉药的研究是从具 有麻醉作用的天然生物碱Isogramine的发 现得到启发的，由Isogramine结构的确定 而导致了酰胺类局麻药利多卡因(Lidocaine) 的合成。
进行可卡因合成代用品的研究,企图得到更理 想的局麻药。
可卡因的化学结构
叔胺－碱性
H 3C
N
莨菪烷的双环结构
羧酸 甲酯
COOCH 3 OOCC 6H 5
五元含 氮杂环
H
六元含 氮杂环
苯甲 酸酯
H 3C
N COOCH 3
左旋 爱康 宁
(一)Ecg onine
OOCC 6H 5 H
水 解
H 3C
N COOH ＋ 苯甲酸＋甲醇 OH H
第二节
局部麻醉药的结构类型
(Chemical Structures of Local Anesthetics)
14
结构类型
普鲁卡因的发现,使人们认识到对氨基苯 甲酸酯结构在局部麻醉药物中的重要作 用,开始了对对氨基苯甲酸酯结构的研究, 并发展了酰胺类、氨基酮类、氨基醚类 等结构的其它局部麻醉药物。
徒托卡因(Tutocaine)的烷氨基比普鲁卡因 小,但碳链比普鲁卡因长，加上侧链上连有 两个甲基加大了对酯基周围的位阻，麻醉 作用比普鲁卡因强 。
二甲卡因(地美卡因Dimethocaine)与徒托 卡因的作用相似。侧链上的甲基增加了立 体障碍,使酯键不易水解。
普 鲁 卡 因 的 衍 生 物
Synthesis of Procaine
硝基卡因
为什么需检测对氨基苯甲酸的含量？
在合成过程中，可能会有酯化不完全的对硝 基苯甲酸引入下一步反应，经还原后产生对 氨基苯甲酸，此外在硝基卡因还原的过程中， 以及盐酸普鲁卡因在同存过程中会发生酸性 水解生成对氨苯甲酸。 由于对氨基苯甲酸对皮肤的刺激比较大，且 毒副作用较强，故在产品生产和药品存放过 程中、按药典规定需检测对氨基苯甲酸的含 量。并控制在规定的范围内。
局部麻醉药应符合下列要求
优秀局麻药具有以下特性： ①选择性地作用于神经组织，对相邻 的其它组织无不良影响； ②作用具有可重复性； ③作用强，毒性小； ④产生麻醉的诱导期短； ⑤持续作用时间长； ⑥溶于水。
第一节
局部麻醉药的发展
（Development of Local Anesthetics）
5
利多卡因可看作为Isogramine的开链类似物 或生物电子等排类似物
Isogramine
利多卡因
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
利卡多因的局麻作用比普鲁卡因更强，主要 用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。 由于对室性心律失常疗效较好，也被用作抗 心律失常药。
CH 3 H N O CH 3
普鲁卡因的缺点：
和可卡因相比，普鲁卡因的麻醉作用强 度相对较低，作用时间也短，而且化学 性质也不够稳定，易于水解。 为了克服普鲁卡因的这些缺点，又合成 了许多取代的对氨基苯甲酸酯类化合物。
普鲁卡因的衍生物
氯普鲁卡因(Chloroprocaine)是在普鲁卡因的 2-位用氯原子取代，起效快，效能比普鲁卡因 强2 倍，代谢速度比普鲁卡因快（半衰期仅为 25秒），副作用仅为普鲁卡因的1/2，临床上 用于各种手术麻醉。
普鲁卡因的发现 太小,不能供注射应用缺点, 合成了一系列的含
为了克服对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶度
有氨基醇的酯。终于在1904年合成了局部麻醉 作用优良的普鲁卡因(Procaine),又称奴佛卡因 (Novocaine)。
由可卡因－－普鲁卡因，是以天然化 合物结构出发设计和发现新药的典型 例子之一。
N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物； [2-（Diethy-amino）-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate].
N. HCl. H 2O
盐酸利多卡因 合成
CH 3 HNO 3 CH 3 H 2SO4 CH 3 NO2 CH 3 Fe, HCl CH 3 NH 2 CH 3
一、对氨基苯甲酸酯类（pAminobenzoate）
盐酸普鲁卡因
（Procaine Hydrochloride）
4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐；
4-Aminobenzoic acid-2-(diethylarnino)ethylester hydrochloride，又名奴佛卡因（Novocaine）