缓、控释制剂研究现状

制备片芯
渗透泵 控释制剂
控释衣膜
激光打孔
防潮衣膜
渗透泵控释制剂的 产业化推进
1.渗透泵制剂（产业 化）的发展历程-1
释药机理：不断创新
制剂结构：不断简化
开发释药更 合理，结构 更简单，更 适合于工业 化生产的渗 透泵制剂。
2.按药物的溶解性 分类
水溶性药物
渗透泵控释制剂
难溶性药物
药物具有较好 的溶解度，能够 溶解于水而产生 渗透压，从而将 药物释放出来。 • 初级渗透泵 • 微孔型渗透泵
1 释药行为不受 介质环境 pH 值 、酶、胃肠蠕 动、食物等因 素影响，体内 外相关性良好
3
2
明显减少服 药次数，提 高病人服药 的顺应性和 有效性
4
其独特的释药 方式能最大限 度避免或减小 血药浓度波动 较大的现象， 降低毒副作用
技术含量高， 研制成功率较 高、开发周期 较短，易于实 现工业化生产
孔径 大小
影响 释药 速度 的 主要 因素 孔的 弯曲程 度 药物 溶解度 骨架的 孔率
增加粘度降低扩散速率
• 主要用于注射剂或其他液体制剂，理论依据是Ficks 第一扩散定律：
D为扩散系数 ， R为气体常数， T为绝对温度， N为阿佛加德罗常数， f为摩擦系数 ， η为介质的粘度
dM ADKΔC = dt L
制成植入剂
• 不溶性药物熔融后倒入模型 中或用重压法制成小柱形。 一般不加任何辅料，用外科 手术埋藏于皮下，吸收十分 缓 慢。 药 效可 长达数 月之 久或1~2年。如睾丸素、乙 酸去 氧 皮 质 激素、孕激素 等均制成了植入剂。
三、溶蚀与扩散、溶出结合
某些骨架型制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶 骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架 本身也处于溶蚀的过程。当聚合物溶解时，药物扩散 的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界面扩散系 统。 优点：材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架， 缺点：由于影响因素多，其释药动力学较难控制。
二、扩散原理
• 主要理论依据是Ficks第一扩散定律：
dM ADKΔC = dt L
• 其中：dM/dt：释放速度； A：表面积；D：扩散系 数；K： 药物在膜与囊心之间的分配系数；L： 包 衣层厚度；△C： 膜内外药物浓度之差。
• 以扩散作用为主，释放药物有三 个过程：
3.通过聚合物 骨架扩散
渗透泵片
• 组成：药物贮库、半透膜、能量、释药小孔
• • • • •
溶出 扩散 溶蚀、扩散与溶出相结合 渗透泵 离子交换
一、溶出原理
• 药物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：
dC SD = (C s − C ) dt Vh
• 其中： : dC/dt:溶出速度；S: 固体的表面积；D：药 物的扩散系数；V：溶出介质的体积；h：扩散层厚 度；CS:药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C：t时 间药物浓度。
3.渗透泵控释制剂的组成-3
促渗透聚合物：也称助渗剂或推进剂，是一种吸水后能产生极大膨
胀压的亲水性聚合物。利用其在体内与体液接触后产生的推动力将 药层推挽出释药小孔，从而达到完全、恒速释药的目的，常用于难 溶性药物的单层或双（多）层渗透泵控释制剂。包括： z 聚氧乙烯（PEO，分子量：10万～700万） z 卡波姆（Carbopols，分子量：45万～400万） z 交联聚维酮（PVPP）、羟丙甲基纤维素（HPMC）
致孔剂：主要用于调节半透膜对水分的通透性，如PVP、PEG、HPMC等。 增塑剂：主要用于调节半透膜的强度和韧性，如PEG、Triacetin等。
4.影响渗透泵控释制剂释药的因素
药物的溶解度
¾以加入β-CD或其衍生物 增溶 ¾加入酸碱性助溶剂增溶 ¾将制成盐类增溶 ¾用同离子效应或离子交换 树脂降低药物溶解度
单孔型
单室渗透泵 单室渗透泵 控释制剂 控释制剂
不对称膜渗透泵 控释制剂 结肠靶向渗透泵 控释制剂 液态渗透泵 控释制剂
五、离子交换作用
• 通过树脂进行离子交换。 树脂：由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复 单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。 机理：当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时， 通过交换将药物游离释放出来。 树脂+—药物- + X- → 树脂+—X- + 药物树脂-—药物+ + Y+ → 树脂-—Y+ + 药物+ 式中：X-、 Y+为消化道中的离子,交换后，游离的药 物从树脂中扩散出来。
四、渗透压原理
1.什么是渗透泵控释制剂?
渗透泵控释制剂是以零级恒速释药为基本特 征、以膜内外的渗透压差为释药动力的一种新型 药物传递系统,其独特的释药方式和恒定的零级 释药速率引起人们的普遍关注，渗透泵控释制剂 是目前控释效果最为理想的控释技术之一，已经 成为控释制剂的典型代表。
2.渗透泵控释制剂的特点
阻滞剂
骨架材料
★疏水性强的脂肪、 蜡类 ★肠溶包衣材料：如 CAP、HPMCP等 ★溶蚀性骨架材料 ★亲水性骨架材料 ★不溶性骨架材料 增加粘度，减慢扩 散速度延缓吸收， 如明胶、PVA等
增粘剂
包衣小丸
亲水性骨架片
胃漂浮片 渗透泵片
亲水性骨架片
胃漂浮片
• 片剂密度小于胃液，给药后漂浮在胃液上，延长 胃中停留时间，随片剂缓慢溶蚀而释药。如盐酸 二甲双胍缓释片
缓、控释技术
缓释制剂的定义
系指口服药物在规定释放介质 中，按要求缓慢地非恒速释放，其 与相应的普通制剂比较，每24小时 用药次数应从3～4次减少至1～2次 的制剂
缓、控释制剂与普通制剂比较
减少用药次数 减少血药浓度的波动 减少副作用 减少总治疗费用
四少
◇吸收和排泄速度不能太快或太慢 (1h <T0.5 >24h) ◇给药剂量应较小 (<1g) ◇应具有大的治疗窗，吸收规则，最好 整个肠道吸收。
3.渗透泵控释制剂的组成-1
水溶性 药物
渗透活性物质
半透膜包衣材料
促渗透聚合物
极易溶性 药 物
3.渗透泵控释制剂的组成-2
半透膜包衣材料 ：本身为无活性、在胃肠液中不溶解的成膜
聚合物，其半透膜仅能透过水分，不能透过离子或药物。常用种 类如下： z 纤维素类（如：醋酸纤维素、乙基纤维素等） z 聚乙烯醇、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物 z 聚丙烯酸树酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯
药 物 溶 液
释药孔
半透性衣膜 半透性衣膜
水 水 水
水 水 水
片心=药物+渗透活性物质
水 水 水
双室型渗透泵控释制剂
构造：在由刚性半透膜所构成的限 室内由一层不透性的具有弹性或可 移动的隔膜将其分成两室：一室为 药室，另一室为渗透室(见图)
片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片 特点：渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移
5.渗透泵控释制剂的分类
渗透泵控释制剂
单室渗透泵 控释制剂 双室渗透泵 控释制剂
¾单室渗透泵控释制剂
片芯：由水溶性药物、水溶性聚合物（包括 渗透活性物质）或其他辅料组成； 半透膜壳：由水不溶性高分子材料组成（具 有半透膜特性）； 释药小孔：用激光开或其他方法开。
结构示意图（单室）
释药孔
半透膜
片芯(包括药物和渗透剂)
释药孔径大小
释药孔大小A0: Amin≤A0≤Amax
1 2
⎡ d η ⎤ Amin = 5⎢l v • ⎥ Δ d P max ⎣ t ⎦z
Amax = 1 f ⎡ dm ⎤ l ⎢ ⎥ ⎣ dt ⎦ z DCs
影响渗透泵控释 制剂释药的因素 包衣膜通透性
包衣膜内外△π
通过加入： 促渗透活性物质 促渗透聚物 调节包衣膜内的渗透压 ¾控包衣膜厚度的影响 ¾ 制制备工艺的影响 100 000; 200 000; 300 000D ¾加加入增塑剂或致孔剂 ¾选选择不同的包衣材料
与高分子化合物生成难溶性盐类
• 胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。 • 鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从6h 延长到18-24h。
人工合成牛胰岛素结晶
胰岛素双聚体分子点线模型
控制颗粒大小
• 例如：超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm，在体内作 用时间为30h； • 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm，在体内作用时间 为12-14h。 • 再如：口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中的 水杨酸的量为203.4mg； • 而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8h后排泄 到尿中的水杨酸的量仅为149.9mg。
动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出．由于在释药过程中，药室的体积将发生变 化，其释Байду номын сангаас速率有其独特的规律.
• 双室渗透泵控释制剂释药原理： • 利用下层或下室中聚合物作推动剂，推动 剂溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压， 使上层药物混悬液在压力作用下而挤出。
6.渗透泵控释制剂的制备过程
典型的渗透泵控释制剂制备过程包括以下几个步骤：
渗透活性物质 ： 使遇水后能产生渗透压的物质，可以起到调节
药室内、外渗透压差的作用，其种类和用量与释药速率密切相关。 z 无机酸盐（如：KCl，NaCl ，MgCl，MgSO4等） z 有机酸盐（如：枸橼酸钠，醋酸钾，醋酸钠等） z 碳水化合物（如：葡萄糖，乳糖，果糖，甘露醇，蔗糖等） z 水溶性氨基酸（甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸等）
1.通过水不溶 性膜扩散 2.通过含水性孔道的膜扩 散
利用扩散原理， 制备缓、控释制剂的方法：
包衣 制成微囊 制成不溶性骨架片 增加粘度以降低扩散速率 制成乳剂 制成植入剂
包衣
是古老的制剂工艺，在 丸、片剂中占有重要地 位，在长效口服制剂中尤 其突出。包衣既可用于完 整的制剂，也可以用于颗 粒。
RT D= N0 f
f =6 π rη
例如： 3%CMC（羧甲基纤维素）用于普鲁卡因注射 液，使止痛时间延长至24小时。 PVA（1.4%）用于毛果芸香碱（2%）滴眼剂 中，作用由28min延长至50min等。
制成乳剂
• 对水溶性药物，可 将其溶液制成水/ 油（W/O）型乳剂 。在体内水相中的 药物向油相扩散， 再由油相分配到体 液，因此有长效作 用。
•
不同包衣小丸血药浓度-时间曲线示意图
制成微囊
• 微囊的释药原理： • 微囊的囊膜是半透膜， 在胃肠道中，水份可进 入囊内，溶解囊内药物 形成饱和溶液，然而扩 散于囊外的消化液中而 被机体吸收。释药速度 由囊膜的厚度、孔径及 弯曲程度所决定。
囊材
囊心物
微囊
制成不溶性骨架片
适合的药物：水溶性药物 制备工艺：★ 将药物与塑料混合；★ 将药物与塑料 混合后，用有机溶媒制软材，制颗粒；★ 将药物溶 于塑料的溶液中，溶媒蒸发即成为药物在塑料的固 体溶液，制粒后压片。 骨架材料：乙基纤维素、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅 橡胶等不溶性的无毒塑料。
不 溶 性 骨 架 片 的 释 药 特 点
★释药情况与生理状态（如胃肠蠕
动、pH差异、消化液中的电解质及 酶的含量等）关系较小，故释药比 较稳定，个体差异较小； ★在骨架片中存在着孔径极细的错 综复杂的孔道，药物粒子通过孔道 向体液中扩散； ★通过胃肠道将所含的药物释出， 而片剂骨架无变化地随粪便排出。
2000
亿 美 元
1500 57.42% 1000 32.34% 500 504 0 2001 2003 2005 2010 667 1050 2200 40.00% 20.00% 0.00% 60.00%
• 随着辅料工业的不断发展，国内缓、控释 制剂品种也在不断增加，品种的种类也越 来越多。 • 2000年以来，药物新剂型与新技术已进 入了一个全新的阶段。
• 以Noyse-whitney方程为原理,制备缓、控释制 剂的方法有三种
与高分子化 合物生成难 溶性盐类 控制颗 粒大小 将药物制成溶 解度小的盐类 或酯类
dC = kSCs dt
将药物制成溶解度小的盐类或酯类
例如： 青霉素钾盐 + 普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐 作用时间由5h延长到12h。 青霉素钾盐 + 二苄基乙二胺→青霉素二苄基乙二胺盐 作用时间由5小时延长到4周。
缓、控释制剂研究现状 与临床注意事项
金涌
前言
• 对于开发周期短、投入低、经济风险低、 技术含量高而附加价值显著提高的新剂型 愈来愈被制药工业所看重。口服缓释、控 释制剂是国内外医药工业发展的重要新剂 型之一。
药物传输系统发展
全球新制剂创新药物产品市场
年销售额 增长率
2500
120.00% 109.52% 100.00% 80.00%
药物难溶于水 ，必须依靠其他的 动力才能从渗透泵 制剂中释放出来。 • 单层高分子渗透泵 • 双层渗透泵 （推拉式渗透泵） • 三层渗透泵
（三明治式渗透）
3.按渗透泵控释制剂 的结构分类
单孔型 微孔型 双孔型 单孔型
单层渗透泵 控释制剂 双层渗透泵 控释制剂 三层渗透泵 控释制剂
双孔型 混合孔型 单孔型 双孔型