早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展

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肾损伤分子1在急性肾损伤与修复中的作用研究进展

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哈佛医学院布里格姆妇科医院肾脏科
上海交通大学医学院 L 济医院肾脏科
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肾损伤分子-1：早期肾小管损伤与修复的生物学标记

。一项越多研究提示，ＩＫＭ一１同样在各种ＣＤ患者的肾小管中表达Ｋ上调，包括局灶节段性肾小球硬化、Ａ肾病、Ｉｇ系膜增生性肾小球肾炎、糖尿病肾病等，可能与肾间质炎症和纤维化机制相关【】。与ＡＩＫ情况相似，研究发现ＣＤ患者肾小管去分化上皮Ｋ
≥０３ｍｇｄ。结果显示，Ｉ一１预测ＡＩｎ＝６的术后０ｈ．／ｌＫＭＫ（３）、在早期研究中，ＫＭ一１蛋术后３ｈＡＣ分别为０６尿ＩＵｓ．８和０６ＮＧ（．５；ＡＮ—ａｅｙ —Ｂ— ｌｃｔｌｇｙ．白定量的检测主要是采取直接夹心酶联免疫法（ｉｃｓｎｗｃｃｓｍｉｄｓ）ｄｅｔａｄｉｒｈｏａｎａｅ分别为０６ｉ．１和０６；ＧＬ分别为０５．３ＮＡ．９和０６。．５３１ＫＭ一１的检测方法．Ｉ３ＫＭ一１的检测及其稳定性Ｉ
采集２３尿液。两种方法之间、０～０方法本身的变异系数均１以上。倍
＜１％。０
Ｌａｇｓｉｏ等比较６个尿液生物学标记物对ＣＢ术后ＡＩｎＰＫ
研究显示，ＫＭ一１蛋早期诊断能力。这项前瞻性研究纳入１３例行ＣＢ术患者，尿Ｉ０Ｐ术白分别在４℃和室温中放置２，４ｈ均未失效；一８在０℃储存、反后２ｈ检测ＫＭ一１ＮＧ、ＧＬＩＩ、ＡＮＡ、Ｌ一１、ｙＣ和Ｏ一微球蛋８Ｃｔ复冻结一解冻长达２年也未失效。这充分说明了尿ＫＭ一１的Ｉ白。ＡＩＫ定义为血清肌酐在ＣＢ术后７Ｐ２ｈ内升高 ≥５％。结０

肾损伤分子-1与肾小管损伤研究进展

肾小管上皮细胞（ｅａｔｂｌｒｅｉｅｉｅｌＲＥ）伤ｒｎｌｕｕａｐｔｌｌｌＴＣ损ｈａｃ，是各种急慢性肾病的病理特点，脏受缺氧、肾中毒、细胞炎性反应因子、浆蛋白或葡萄糖等因素作用后，ＴＣ活化、生、血ＲＥ增
重庆医学２１００年１０月第３９卷第１９期
・
２５６６
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综
述・
肾损伤分子一肾小管损伤研究进展１与
霍文谦综述，克勤，风烁审校张靳
（第三军医大学大坪医院泌尿外科，重庆４０４）００２
凋亡，管扩张、型形成，终导致小管萎缩和（）维化，小管最或纤
是终末期肾病主要原因和共同病理过程］近年来发现的肾。
损伤分子一（ｉｎｙｉｕｙｍｏｅｕｅ１ＫＩ１是一种新的Ｉ型１ｋｄｅｊｒｌｌ，Ｍ一）ｎｃ一
定肾移植术后肾功能不全的原因。Ｔｉｍｍｅｅｒｎ等ｌ还评估了８州
尿ＫＩ１在移植患者的应用，察了术后平均６年的患者，Ｍ一观检
测了尿中ＫＩ１的基础分泌，果提示ＫＩ１分泌水平可预Ｍ结Ｍ一
报道约９的透明细胞癌患者其肿瘤组织高表达ＫＩ１在１Ｍ－，
肾细胞中识别一种新的Ｉ型跨膜蛋白，名为ＫＭ一，大量命Ｉ１其表达于缺血再灌注损伤后再生的近曲小管上皮细胞，肾小管与

新生儿早期肾损伤的评估

㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目(81360114)㊁国家自然科学基金资助项目(81660130)通信作者:高霞,E m a i l :ga o x i a 0219@163.c o m 新生儿早期肾损伤的评估:经典指标到代谢组学的革新刘华杰1,高霞2(1.甘肃中医药大学研究生院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院儿科,甘肃兰州730000) 摘要:急性肾损伤(a c u t e r e n a l i n j u r y,A K I )是新生儿死亡的独立危险因素㊂目前,临床上有关肾损伤的经典诊断标准为血清肌酐(s e r u mc r e a t i n i n e ,S C r )和血尿素氮(b l o o du r e an i t r o g e n ,B U N ),已被指出在评估早期肾损伤时具有明显的局限性和滞后性㊂随着对早期肾损伤研究的深入,半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (c y s t a t i nC ,C y s -C ),中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(n e u t r o p h i l g e l a t i n a s ea s s o c i a t e dl i p o c a l i n ,N G A L ),肾损伤分子1(k i d n e y i n j u r ym o l e c u l e -1,K I M -1)和白细胞介素18(i n t e r l e u k i n -18,I L -18)等有希望成为诊断新生儿早期肾损伤的生化指标,但尚未得到临床病例的广泛验证㊂代谢组学方兴未艾,从代谢组中寻找A K I 生物代谢标志物成为研究热点㊂本文就新生儿肾损伤的早期评估指标的研究进展进行综述㊂关键词:急性肾损伤;新生儿;半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C ;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中图分类号:R 692.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)09-0825-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.09.020 肾损伤是新生儿重症监护病房(n e o n a t a li n t e n s i v e c a r eu n i t ,N I C U )中经常遇到的疾病之一㊂急性肾损伤(a c u t e r e n a l i n j u r y,A K I )是新生儿死亡的独立危险因素[1],据报道,在N I C U 住院的新生儿中A K I 发生率大约为8%~24%,病死率约10%~61%[2-3]㊂已知,早期肾损伤是一种潜在的可逆性综合征,其特征是肾小球滤过率急剧下降㊂由于新生儿早期肾损伤通常无特异临床症状,如果没有进行相关的检查,很多A K I 病例常会被漏诊[2,4],导致患儿错失早期最佳干预时机㊂一份来自91家医院参与的调查数据显示,我国患慢性肾脏病(C K D )儿童数量在1990~2002年的12年中升高了4.3倍[5],而且许多成人期C K D 是儿童期病程的延续㊂因此,如何在早期准确地识别肾脏损伤,降低新生儿的病死率以及童年和成年期的并发症,是研究者一直以来研究的难点问题㊂1 经典的生化检测指标众所周知,血清肌酐(S C r )和血尿素氮(B U N )是临床上检测肾损伤的经典指标㊂有关研究已经证实,新生儿的S C r 在生命的前两天反映的是母体的S C r 水平,足月健康新生儿S C r 水平随出生日龄逐渐下降,至生后2周稳定到正常水平[6]㊂然而,在早产儿中S C r 表现出与足月新生儿不同的情况,即其下降具有不稳定趋势㊂有报道表明,在胎龄低于26周的早产儿中,S C r 短暂增加,生后第3天达高峰,随后才逐渐下降[7-8]㊂另外,S C r 和B U N 只能体现肾脏受损的后果,这对于早期肾损伤的判断并不敏感㊂原因在于在肾功能下降的早期,难以检测到S C r 和B U N 水平的显著变化[9]㊂诸多非肾性因素,如年龄㊁性别㊁肌肉量㊁饮食情况㊁肝脏疾病㊁慢性器质性病变等影响S C r 的水平,此外,B U N 随尿素合成的增加而升高,随内㊁外源性蛋白负荷的改变而变化的事实,均成为早期肾损害评估的干扰因素[10-11]㊂因此,一些替代经典检测的生化指标正在被研究并报道㊂2 新兴的生化检测指标近年来,随着对肾损伤的深入研究,研究者们从动物模型中发现了至少20余种与早期肾损伤有关的血清学及尿液生化指标㊂半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (C y s -C ),中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L ),肾损伤分子1(K I M -1)和白细胞介素18(I L -18)等已被报道并在新生儿中进行了研究,且证实对于早期肾损伤有预测价值㊂2.1 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (C y s -C ) C y s -C 是由122个氨基酸组成的相对分子质量为13000的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂㊂C y s -C 由体内有核细胞以相对恒定的速率产生后,既能被肾小球分泌,又能被近端小管重吸收,故而用于评估肾功能㊂与经典检测指标相比,首先,C y s -C 水平不受年龄,性别,种族,感染,肝脏疾病或炎症等的影响[12];其次,不同于S C r ,C y s -C 以恒定的速度产生,不通过肾小管分泌,其血清浓度是通过肾小球滤过来衡量的;最㊃528㊃‘临床荟萃“ 2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s ,S e pt e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.后,C y s-C分布在细胞外液中,而S C r则分布在全身内环境中,因此,当肾小球滤过率降低时,血清C y s-C 比S C r升高更快[13]㊂E l m a s等[14]发现在发生早期肾损伤的新生儿中,C y s-C的水平明显增高,且其与早产儿窒息有一定的相关性㊂在另一项关于窒息后新生儿的研究中,方明俊等[15]发现血清C y s-C的水平比S C r和B U N更能及时反映窒息后新生儿肾损伤情况,较对照组,窒息组患儿C y s-C明显升高,且窒息程度越重升高越明显㊂此外,在一项大型临床研究[16]中,研究者发现,在心脏术后12小时,C y s-C 浓度在A K I患者中显着增加,并且在24小时时仍然升高㊂12小时的C y s-C浓度与A K I的严重程度和持续时间以及住院时间密切相关㊂因此,在新生儿A K I中,C y s-C也有较广泛的应用㊂2.2中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L) N G A L是由活化的嗜中性粒细胞分泌的脂质运载蛋白,其相对分子质量为25000㊂D e v a r a j a n[17]研究表明,N G A L是一种急性期蛋白质,在不同的炎症及癌症中表达上调㊂在诱导肾脏缺血再灌注损伤的实验研究过程中,研究者观察到N G A L能通过减少细胞凋亡和增加肾小管细胞增殖来减弱肾组织损伤程度[18]㊂而在肾组织中,N G A L则主要表达于远端小管,能被肾小球滤过,并通过近端小管重吸收[19]㊂有研究对早产儿尿液的N G A L进行检测,证明其对早期肾损伤有预测价值㊂同时,有报道表明N G A L能够预测早期肾损伤和评估肾损伤的严重程度,在评估的最低N G A L浓度截止值为0.05n g/m g时,未来48小时检测到A K I的灵敏度和特异度分别为85%和44%;在1.5n g/m g最高截断值时,特异度为97%,灵敏度为54%[20-21]㊂同样地,已有研究证实N G A L是A K I向C K D发展的关键预测分子[22]㊂此外,越来越多的研究表明,血清和尿液中N G A L在肾损伤后几分钟内快速增加㊂因此,基于在肾损伤评估中的独特优势,N G A L在临床研究中将作为重要的参考指标被广泛用于评估早期肾损伤㊂2.3肾损伤分子(K I M-1) K I M-1是肾小管上皮细胞上的磷脂酰丝氨酸受体㊂研究表明,当肾损伤发生时,m R N A K I M-1水平增加,进一步研究发现,在缺血性或中毒性损伤后,肾小管上皮细胞去分化, K I M-1从近端小管细胞脱落并分泌到尿液中,具有将正常近端小管细胞转化为吞噬细胞的功能,能识别和吞噬缺血后肾组织中的凋亡细胞,进而参与清除管腔内凋亡的细胞碎片[23-24]㊂有研究者对20例年龄为1月至17岁因肾盂输尿管连接部梗阻而引起严重先天性肾积水的儿童进行了一项前瞻性研究,并对受试者进行了肾盂成形术㊂其结果显示:梗阻肾的患者的尿K I M-1水平显著升高,术后3个月,尿K I M-1浓度明显下降[25]㊂最近,研究者对123例发生肾损伤的不同胎龄的早产儿尿液进行K I M-1检测,发现在胎龄(G A)ɤ26周的52例婴儿中,K I M-1的几何平均数和95%置信区间分别为226n g/L㊁184~277n g/L,而随着G A的增加,K I M-1逐渐下降,具体表现为在26~28周㊁28~30周和30~36周的婴儿中,几何平均数分别为158n g/L㊁155n g/L 和143n g/L[26]㊂2.4白细胞介素18(I L-18)近年来,尿液中的I L-18水平也被推荐作为早期肾损伤的评估指标㊂I L-18是一种炎症因子㊂当炎症反应发生时,I L-18最初以其相对分子量为24000无活性形式合成,随后通过半胱天冬酶1转化为活性形式相对分子量为18000全身性促炎细胞因子[27]㊂有报道指出,I L-18参与急性缺血性A K I,L i等[28]通过动物实验表明, I L-18在发生A K I小鼠的肾小管上皮细胞中高表达㊂有研究者比较了6月龄以下患儿心脏手术前㊁术后尿液I L-18的水平,结果显示,I L-18升高的患者发生A K I的概率增加了24倍[29]㊂L i等[30]研究证实,A K I新生儿的尿中的I L-18水平显著升高㊂在该项研究中,研究者即使在控制了诸如胎龄㊁性别㊁出生体重等因素之后,发现尿液中的I L-18水平也能较好的反映A K I的发生㊂为了探讨不同生化指标的敏感性,有研究者对新兴的生化指标进行了对比研究㊂其中在对窒息新生儿A K I研究中,A s k e n a z i等[31]对C y s-C㊁N G A L㊁K I M-1和I L-18等6种不同的新兴生化指标进行了综合检测,结果表明:A K I患者N G A L水平明显高于对照组,而C y s-C㊁K I M-1和I L-18的水平对预测A K I差异无统计学意义,且N G A L每增加100n g/ m L,A K I发生率增加20%㊂此外,该项研究还发现在生后7天,尿液中的K I M-1水平能预测病死率㊂又有研究表明,在心脏术后发生A K I患儿中,N G A L 和C y s-C水平在损伤开始12小时就可升高,且N G A L比C y s-C升高的更早[32]㊂有报道称在缺血性或肾毒性A K I中,K I M-1较N G A L更敏感,且K I M-1不受肾前氮质血症㊁尿路感染或C K D的显著影响[33]㊂这些研究提示,多种生化指标的联合检测较单一检测更能及早预测肾损伤㊂3潜在的生物代谢标志物随着高通量技术的发展,与临床医学相关的组学领域的进步明显加快㊂代谢组学是最新的组学技术之一,L i n d o n将代谢组学定义为个体代谢㊃628㊃‘临床荟萃“2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2018,V o l33,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.状态的全面总体概述 ,换句话说,也就是特定细胞过程留下的化学指纹快照 [34]㊂作为分析生物化学的一个新兴领域,代谢组学有可能在监测实时肾功能和检测肾脏不良事件方面发挥重要作用㊂在代谢组学的临床实践中,越来越多的应用似乎为新生儿A K I的早期诊断和治疗以及改善新生儿临床结局提供了新的极具吸引力的技术观点㊂C h u等[35]做的一项关于窒息后新生儿尿液代谢组学的研究中发现窒息后的新生儿戊二酸㊁乳酸等代谢指标水平增高,并且这些指标与神经系统发育障碍显著相关㊂2011年,有学者通过比较不同胎龄新生儿的尿液代谢谱,发现不同胎龄之间尿代谢物差异有统计学意义[36]㊂同时,有学者进一步采用代谢组学技术证实:与足月新生儿相比早产儿的尿代谢指标随时间的推移会有显著改变[37]㊂在H a n n a 等[38]研究中,他们对庆大霉素所致肾损伤的新生大鼠尿液进行了检测发现:肾损伤时,其尿液代谢模式有改变㊂特别地,在给予庆大霉素之后,主要表现为葡萄糖㊁半乳糖㊁N-乙酰氨基葡糖㊁肌醇㊁丁酸和3-羟基丁酸增高,随后瓜氨酸和假尿苷增加,而后又降低㊂最近的一项前瞻性研究发现丙二醇和乙二醇可以认为是早产儿A K I的胎龄预测指标[39]㊂该项研究还发现对于发生A K I的新生儿,其胎龄与代谢物相关,丙酮酸代谢可能参与调控孕龄;对于未发生A K I的新生儿而言,甘氨酸与胎龄呈一定的相关性㊂综上所述,新生儿肾损害是一个亟待探讨和研究的重点问题㊂目前,S C r和B U N仍被用作判断肾损伤,但这些经典的检测指标对于判断早期肾损伤不够敏感㊂新进的血清学和尿生化指标,如C y s-C㊁N G A L㊁K I M-1㊁I L-18等被进一步发现,已有研究报道表明,这些指标可以在S C r和B U N升高之前被检测到,并在数小时而不是数天内对A K I进行诊断㊂不过,也有报道质疑这些新兴生化指标在诊断早期肾损伤时准确性和可靠性,因而需要更多的研究来阐明它们的有效性㊂与此同时,找到新的指标来判断早期肾损伤同样不可忽略㊂已经在肾脏学领域得到实践的代谢组学便是相应研究的重大成果之一㊂在技术和分析工具创新的基础上,代谢组学能详细的反应肾脏发生损伤时病理生理过程,从而确定新的代谢物标志物㊂与成年人相比,新生儿㊁婴儿和儿童是新兴的有机体[40],对代谢模式的影响相对较小㊂由此,在不久的未来,随着代谢组学的发展与成熟,将可能为新生儿的早期肾损伤提供新的敏感指标㊂参考文献:[1] A m b a l a v a n a n N,B a i b e r g e n o v a A,C a r l o WA,e ta l.E a r l yp r e d i c t i o no f p o o r o u t c o m ei n e x t r e m e l y l o w b i r t h w e i g h ti n f a n t s b y c l a s s i f i c a t i o n t r e e a n a l y s i s[J].JP e d i a t r,2006,148(4):438-444.[2] D e J e s u sL C,P a p p a sA,S h a n k a r a nS,e t a l.R i s k f a c t o r s f o rp o s t-n e o n a t a l i n t e n s i v ec a r eu n i td i s c h a r g e m o r t a l i t y a m o n ge x t r e m e l y l o wb i r t hw e i g h t i nf a n t s[J].JP e d i a t r,2012,161(1):70-74.e1-2.[3]S a f i n aA I,D a m i n o v aMA,A b d u l l i n aG A.A c u t e k i d n e y i n j u r yi nn e o n a t a l i n t e n s i v ec a r e:m e d i c i n e s i n v o l v e d[J].I n t JR i s kS a fM e d,2015,27(S u p p l1):S9-S10.[4] C e r d a J.O l i g u r i a:a ne a r l i e ra n da c c u r a t eb i o m a r k e ro f a c u t ek i d n e y i n j u r y[J].K i d n e y I n t,2011,80(7):699-701. 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造影剂肾病早期肾损害标志物的研究进展

１．１肾脏血流动力学改变
研究发现ＣＩＮ的发生与肾脏
血流动力学改变有关，肾血管对造影剂的反应可分为两个
损伤完全修复。罗群等Ⅲ 研究显示ＫＩＭ一１在术后６ｈ为术前的１．６倍，２４ｈ达峰值为术前３．５倍，至４８ｈ仍保持较高浓度。同时ＫＩＭ一１在体外及体内室温条件下尿液中分解不
发展。
可能有较好的特异性及敏感性，有助于ＣＩＮ的早期诊断、
早期治疗（见表１）。
２．１中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇｅｌａｔｉ・
ｎａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ）ＮＧＡＬ属于载脂蛋白超家
受尿液理化性质影响。
２．３白细胞介一１８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１８，ＩＬ一１８）ＩＬ一１８是
时相
，首先是肾血管扩张时期，仅数分钟，随后进入血
管痉挛性收缩时期，约长达４ｈ以上。肾血管持续性收缩造
成肾脏血流重新分配，大部分血流被肾皮质截留，导致肾
造影剂肾病早期肾损害标志物的研究进展
王丹
遵义５６３０００贵州省遵义医学院肾病风湿科，贵州
【关键词】造影剂肾病；急性肾损伤；标志物【中图分类号】Ｒ６９【文献标识码】Ａ【文章编号】１００７— ８５１７（２０１３）０８ — ００６０— ０２

急性肾损伤的概念及诊治进展

急性肾损伤的概念及诊治进展
魏学全年小燕
去并没有统一的标准，其中最被广泛接受的是ＰＣＲＩＡＤ研究使用的定义”．：２肾功Ｊ
临床应用仍有一段距离，血肌酐和尿量仍是目前最可靠的诊断指标。
７１０３１０甘肃临夏州人民医院肾病科
ｄｉ１．９９ｊｉｎ１０ —６４．００ｏ：０３６／．ｓ．０７ｓ１ｘ２１
０．ｏ９０９
能在４８小时内急剧下降，表现为血清肌
酐上升＞０３／ｌ ≥ ２．／ｏ１或者．ｍｇｄ（６４ｍｌ）￣／
此外，对急性肾小球疾病引起针
ｆｉｒ，Ｒ）行了广泛的研究，管对ａｕｅＡＦ进ｌ尽其病理生理及发病机制的研究都取得了长足进步，但对于改进ＡＦ患者预后方Ｒ
②尿低分子蛋白：在发现急性肾损害肾小
时，肌酐上升 ≥１０ｇｄ，．ｍ／ｌ代表了慢性肾脏病基础上的ＡＩＡＦＫ／Ｒ。
ＡＱＤＲ欧洲重症医学协会（ＳＣ的专ＥＩＭ）家成员在意大利Ｖｃｎａ召开会议成立ｉｅｚ急性肾脏损伤网络（ＫＮ）２０ＡＩ，０５年９月
肾前性急性肾衰竭并不增加。⑥ 肾脏损
伤分子一１ＫＭ一１：能在上皮细胞（Ｌ）它黏附，生长及分化上起重要作用，急性肾损害致肾小管上皮细胞损伤后ｌ２小时内尿中ＫＭ一１既增加，于Ｓｒ加，Ｌ早Ｇ增而

肾损伤分子1在急性肾损伤早期诊断中的意义

ｐｔｎｓｔｕｅｉｅｊｒ（）ＭｅｈｄｌｉａｐｅｅｔｉｓａｄｕｎｎｒｍｓｍｐｅｒｏｌｔａｅｔｗｉａｔｄｙｉｕｙＡＫＩｉｈｃｋｎｎ．ｔｏｓｉｃｌｒｓｎａｏ，ｅａｄｓｕＣｎｔｎｎｒｉｅａｌｓｅｃｌｃｄｗｅｅｅ
ＨＥＮｎＺａ，ＨＯＵ

Ｔｅｓｎｆａｃｆｉｎｙｉｊｒｌｕｅ１ｎｔｅａｌｉｇｏｉｏｕｅｋｄｅｊｒｈｉｉｃｎｅｄｅｕｙｍｏｅｌｒｙｄａｎｓｆｃｔｉｎｙｉｕｙｇｉｏｋｎｃ一ｉｈｅｓａｎ
ＨｏｐｉｌＣｎｒｌｏｔｉｅｓｔ，Ｃａｇｈ１０＆Ｃｈｎｓｔ，ｅｔａＳｕｈＵｎｖｒｉａｙｈｎｓａ４００ｉａ
ＱｉｏｌｇＨＯＧＸｕ— ｉ．ｏｉｎ，ｅｇＷｉｈｎ，ｏｉｉ．ａｇＲｎ．ｐｒｎｏＮｐｒｌｇ，ａｇａａ —ｎ，ＮｉｅｒｎＡＸａｇＰｎｅｓｅｇＭａＬ－ｎＴｎｏｇＤｅａｔｔｆｅｈｏｏｙＸｉｙａ－ｘｍｅｎＣｒｓｏｄｎｕｈｒＺｏｉｏｉ，ｍｉｚｏｑｉｇａｏ．ｍｃｏｒｐｎｉａｔｏ．ｈｕＱａｌｇＥａｌｈｕｌ＠ｙｈｏｏ．ｅｇ＂ｎ：ｎｃｎ［ｓａｔＡｂｔｃ］Ｏｂｅｔｅｏｉｖｓｇｔｔｅｉｉｃｎｅｏｋｄｅｊｒｌｃｌ－（Ｍ一）ｈｎｅｒｅｎｒｊｃｖｓｅｔａｅｈｇｆａｃｆｉｎｙｉｕｙｍｏｅｕｅ１ＫＪ１ｃａｇｓｎｕｉｉＴｎｉｓｎｉｎｉｎｉ

NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况

NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况吴颖(综述);何再明(审校)【摘要】急性肾损伤是临床上常见的危重症。

近年来研究证实，人类中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ NGAL）是预测和早期诊断急性肾损伤较为理想的生物标志物。

NGAL具有能较早地出现于肾损伤的可逆阶段、与肾损伤程度呈剂量依赖性、很少被血液净化技术清除等优点；但同时，由于NGAL临界值范围较为宽泛、无权威指南明确指出NGAL的临床意义以及由于检测平台不同而导致检测结果存在差异等问题，也不容忽视。

%Acute kidney injury is a critical illness in clinical.In recent studies,it has been confirmedthat the human neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL) is a relatively ideal biomarker for predictionand early diagnosis of acute renal injury.There are a lot of advantages about NGAL:it can be earlierexpressed in the reversible stage of kidney injury;the concentration of urine NGAL or plasma NGAL is in adose-dependent relationship,that is proportional to the degree of damage;it is rarely cleared by renal replacementtechnology.While there are also some problems that can′t be ignored:the cut-off range of NGAL isbroad;there is no published authorative guidelines about NGAL′s clinical significance;variability may existbetween NGAL assays on different platforms.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)006【总页数】4页(P1058-1061)【关键词】急性肾损伤;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;生物标志物【作者】吴颖(综述);何再明(审校)【作者单位】上海市普陀区利群医院急诊医学科，上海200333;上海市普陀区利群医院急诊医学科，上海200333【正文语种】中文【中图分类】R446急性肾损伤是高发病率、高病死率、临床常见的严重疾病。

急性肾损伤生物标志物的研究现状及新进展

急性肾损伤生物标志物的研究现状及新进展陈沐林;杨陈;韩焕钦;陈婷;王双苗;刘华锋【摘要】急性肾损伤(AKI)是住院患者尤其危重症患者的常见病,发病率和病死率较高.由于血清肌酐值和尿量变化在早期诊断AKI和评判预后等方面存在不足,因此寻找并获得有潜力的AKI生物标志物可对临床实践有诸多帮助,但也存在一定的局限性.近年来,相继被发现一些新型AKI生物标志物,如细胞周期阻滞标志物(金属蛋白酶组织抑制因子2和胰岛素样生长因子结合蛋白7)、基质金属蛋白酶7、微RNA、血管紧张素原等,在评估AKI进展和不同病因引起的AKI方面具有应用前景.联合评估多种生物标志物不仅能明显提高早期诊断AKI的敏感性和特异性,对预测预后也更具优势.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)009【总页数】5页(P1761-1765)【关键词】急性肾损伤;早期诊断;生物标志物【作者】陈沐林;杨陈;韩焕钦;陈婷;王双苗;刘华锋【作者单位】广东医科大学研究生学院,广东湛江 524023;广东医科大学附属医院肾病研究所暨湛江市慢性肾脏病防控重点实验室,广东湛江524001;广东医科大学附属医院肾病研究所暨湛江市慢性肾脏病防控重点实验室,广东湛江524001;广东医科大学附属医院肾病研究所暨湛江市慢性肾脏病防控重点实验室,广东湛江524001;广东医科大学附属医院肾病研究所暨湛江市慢性肾脏病防控重点实验室,广东湛江524001;广东医科大学附属医院肾病研究所暨湛江市慢性肾脏病防控重点实验室,广东湛江524001;广东医科大学附属医院肾病研究所暨湛江市慢性肾脏病防控重点实验室,广东湛江524001【正文语种】中文【中图分类】R692.5急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)指由多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征，表现为肾小球滤过率下降，代谢废物(如肌酐、尿素氮)在体内潴留，水电解质和酸碱平衡紊乱。

早期肾损伤评估指标的研究进展_裴小华

Cockcroft-Gault 公式的研究对象多为肾功能正常成年人，故在将其用于 CKD 患者的肾功能评估时可能出现偏差，导致计算值较实际值偏高。MDRD 公式以肾病患者为受试人群，在慢性肾功能不全中应用有较高的准确性，但不适用于老年人、儿童、孕妇及 AKI 患者［15］。另外，在 CKD 早期使用 MDRD 公式时可能低估 GFR 真实值，而在终末期肾脏病（ end stage of renal disease，ESRD）期可能高估 GFR 真实值。最新的 CKD-EPI 公式的准确性优于前两个公式［16］，但还有进一步提高的必要［10］。
中华临床医师杂志（电子版） 2012 年 11 月第 6 卷第 22 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition），November 15，2012，Vol． 6，No． 22
·7355·
·综述·
早期肾损伤评估指标的研究进展
裴小华赵卫红
随着生活方式西方化，人口老龄化的进一步发展，我国慢性肾脏病（ chronic kidney disease，CKD）的患病人群正急剧上升［1］。 CKD 患者常以并发症或伴随症状就诊，容易造成漏诊、误诊。另一方面，各种原因导致的急性肾损伤（ acute kidney disease，AKI）增加患者住院日及死亡率［2］。因此，如何简单、准确地评估肾功能，敏感地诊断以上疾病对指导治疗及判断预后具有重要的意义。近年来，研究者不断探索能在早期肾损伤即有预警功能的生物标记物，现综述如下。
同的正常参考值范围，基于 Cystatin C 的 GFR 估算公式可能需要考虑到性别、年龄等的影响［12］。另外一方面，尿 Cystatin C 受干扰的因素较少，在肾小管损伤的早期提示作用也日益受到重视［13］。

肾损伤分子-1在肾脏损伤中作用研究进展

肾损伤分子-1在肾脏损伤中作用研究进展
徐良贤;郑美蓉;何玉茂
【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2012(052)009
【摘要】肾损伤分子-1是一种I型跨膜蛋白,属于免疫球蛋白基因超家族成员.正常成人肝、肾、脾有微弱表达,损伤时肾近曲小管上皮细胞表达显著增强,与上皮细胞的去分化和增殖有关,在细胞修复过程中参与上皮结构重建;能释放胞外区对抗损伤性黏附,以减少管型形成和小管阻塞.同时,与肾间质细胞增生和间质纤维化密切相关.肾损伤分子-1比传统的肾小管功能功能检测指标更灵敏,准确性和特异性更高,在临床可作为肾损伤的早期生物学检测指标,用于药物或毒物对肾脏的毒性损伤、急性肾损伤和肾移植后肾功能的监测,也为抗肾纤维化和肾脏肿瘤的诊断和治疗提供了新的治疗方向.
【总页数】5页(P89-92,97)
【作者】徐良贤;郑美蓉;何玉茂
【作者单位】九江学院基础医学院基础实验中心形态实验室;九江学院基础医学院病理教研室;九江市中医医院肾内科五病区,江西,九江,332000
【正文语种】中文
【中图分类】R691.6
【相关文献】
1.miR-196a高表达在肾脏损伤中作用的分子生物学机制 [J], 李慧聪
2.肾损伤分子-1在肾脏损伤中作用研究进展 [J], 徐良贤;郑美蓉;何玉茂
3.巨噬细胞在急性肾脏损伤中作用的研究进展 [J], 谢模政;龙雪梅;张威
4.氧化应激在梗阻性黄疸肾脏损伤中的作用机制及治疗研究进展 [J], 张洋; 张桂信; 赵金龙; 李诗洁
5.肾损伤分子1在急性肾损伤与修复中的作用研究进展(英文) [J], Takaharu ICHIMURA;牟姗
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急性肾损伤早期生物标志物研究及诊治进展

一
在２００５年于荷兰阿姆斯特丹制定了新的急性肾损
种发于各科的临床常见危重病症。长期以来，因
定程度上影响了ＡＲＦ诊治水平的提高Ｊ。医生
伤共识，在ＲＩＦＬＥ基础上对ＡＫＩ的诊断及分级标
准进行了修订，将ＡＫＩ定义为：肾脏功能或肾脏功能或结构方面的异常（包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物异常），时限不超过３个月。
世界中西医结合杂志２０１４年第９卷第１期
ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１４．Ｖｏ１．９．Ｎ０．１
一
、
定义及诊断
级－６］。２０１２年３月，提高肾脏病整体预后工作组
（ＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ：ＩｍｐｒｏｖｉｎｇＧｌｏｂａｌＯｕｔｃｏｍｅｓ，ＫＤＩ —
２００２年，急性透析质量指导组（ａｃｕｔｅｄｉａｌｙｓｉｓｑｕａｌｉｔｙｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｇｒｏｕｐ，ＡＤＱＩ）制定了ＡＫＩ的 “ ＲＩ — ＦＬＥ ” 分层诊断标准Ｊ，将ＡＫ１分为以下５期：ｌ期，风险期（ｒｉｓｋｏｆｒｅｎａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｒ）；２期，损伤期（ｉｎｊｕｒｙｔｏｔｈｅｋｉｄｎｅｙ，Ｉ）；３期，衰竭期（ｆａｉｌｕｒｅｏｆｋｉｄ —

肾损伤分子1与急性肾损伤的研究进展

㊃综述㊃通信作者:王月华,E m a i l :w a n g yu e h u a @m e d m a i l .c o m.c n 肾损伤分子1与急性肾损伤的研究进展娄菲菲1,吕哲2,王月华1(1.河北医科大学第三医院肾内科,河北石家庄050081;2.河北省中医院肾内科,河北石家庄050011) 摘要:急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I )是临床常见病,许多患者进展为终末期肾脏病需要行肾脏替代治疗,并且医院获得性的A K I 发生率正在增加㊂患有A K I 的人群进展为慢性肾脏病和终末期肾脏病的风险更高㊂肾小管上皮细胞在急性损伤后具有修复功能,肾损伤分子1在此过程中发挥重要作用㊂关键词:肾疾病;肾小管,近端中图分类号:R 692 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0793-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.07.026 急性肾损伤(A K I )是48小时内血肌酐急剧升高㊁肾功能快速下降的临床综合征,包括肾前性氮质血症㊁急性肾小管坏死㊁急性间质性肾炎㊁急性肾小球肾炎和血管炎㊁梗阻性肾病等不同病因㊂A K I 占据了危重肾脏病患者中一定比例[1-3],尤其是在进入肾脏替代治疗后患者需要大量的医疗支出因而背负了沉重的经济负担[4-7]㊂A K I 患者的病死率在90天可达到34%,根据随访资料也发现出院10年的患者病死率会更高[8]㊂即使表现较轻的A K I 患者仍长期预后不良,病死率亦增加㊂由于肾脏近端小管对缺血㊁毒性损伤等刺激较敏感,且肾损伤分子1(K I M -1)在近端肾小管受损时表达量明显高于其他蛋白,因此K I M -1在A K I 后特异性高表达于受损的近端肾小管并且参与了损伤后的修复从而保护肾功能㊂在金属蛋白酶作用下胞外段可脱落到尿液中被检测出来,尿K I M -1在肾损伤早期也可先于其他指标被检测到,酶联免疫吸附法(E L I S A )可对其表达进行定量,并且不受尿液理化性质影响㊂因其特异性㊁敏感性和无创性好,K I M -1可作为检测早期肾损伤的可靠指标,现对K I M -1与A K I 的研究进展进行概述㊂1 K I M -1的结构I c h i m u r a l 等[9]1998年在缺血再灌注大鼠肾细胞中首次发现K I M -1是一种Ⅰ型跨膜蛋白,表达于近端肾小管上皮细胞㊂人类K I M -1相对分子质量约10400,属于免疫球蛋白超家族,包含334个氨基酸序列,其结构主要为胞内区㊁胞外区㊁跨膜区3部分,其中胞外区又包括I gG 样结构域和黏蛋白样结构域(m u c i n),其中黏蛋白样结构域在肾小管损伤后的先天免疫应答中发挥重要作用㊂人类K I M -1基因定位于第5号染色体长臂(5q 33.2),免疫球蛋白家族包括黏附素细胞黏附分子1(m u c o s a la d d r e s s i nc e l la d h e s i o n m o l e c u l e -1,MA d C AM -1),C D 34㊁C D 96和甲型肝炎病毒受体1(H A V c r -1),K I M -1黏蛋白结构域为丝氨酸㊁苏氨酸㊁脯氨酸的重复序列,含有O -糖基化位点,K I M -1胞内区较短,有一个保守的酪氨酸磷酸化位点,为转导受体-配体相互作用的细胞内信号转导通路[10]㊂其两种异构体K I M -1a 和K I M -1b除胞浆区C -末端部分不同外其余结构均相同,K I M -1a 因其酪氨酸磷酸化序列的缺乏而在肝脏中表达,K I M -1b 具有酪氨酸磷酸化位点致其在肾脏中高表达㊂K I M -1的表达具有组织特异性,在正常人肝㊁脾㊁肾有微弱表达,损伤时肾组织表达增强,且其主要表达于形态相对正常的肾小管,完全萎缩的肾小管基本不表达,K I M -1参与了肾小管上皮细胞的修复过程[11]㊂2 K I M -1的功能2.1 参与A K I 后的修复过程肾小管上皮细胞极性丧失㊁去分化㊁凋亡㊁坏死与肾小管的损伤和修复过程相关,坏死的肾小管上皮细胞从基底膜脱落形成管型,去分化细胞移行至暴露的基底膜,增殖和再分化后使上皮细胞极性和功能得到重建[12]㊂I c h i m u r a l 等[13]研究发现,K I M -1表达阳性的肾小管上皮细胞有与巨噬细胞相似的吞噬性,K I M -1是磷脂酰丝氨酸受体,其介导损伤部位的细胞结合并吞噬凋亡㊁坏死细胞,抑制促炎症因子的活化㊂在多囊肾中,上皮细胞极性的丧失会诱导K I M -1表达,周围间质细胞增殖,其参与多囊肾中肾间质纤维化,导致了肾单位的损害[14]㊂2.2 参与免疫应答由于人类K I M -1基因的定位㊃397㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.包含了H A V c r-1㊁T i m家族的基因,与小鼠 T细胞气道高反应表型基因座同源㊂T i m家族影响T细胞和巨噬细胞的分化,参与免疫应答㊂T i m-1表达于C D4+T h2细胞,且H A V c r可与甲型肝炎病毒相互作用,抑制T h2细胞分化减少哮喘的发病率㊂T i m-3表达于T h1细胞,可抑制巨噬细胞分化,下调免疫反应[15]㊂2.3释放胞外段对抗黏附性损伤 K I M-1向培养基中释放其可溶性的胞外段,其I g G结构域可与膜型K I M-1分子竞争性结合,使基底膜顶部的整合素失活,避免脱落细胞之间及脱落细胞与纤连蛋白的黏附,减少管型生成和小管堵塞;被释放的黏蛋白结构域位于肾小管腔面,干扰细胞间和细胞与肾小管间质的相互作用从而为上皮细胞提供抗黏附的保护层[16]㊂2.4参与肾间质纤维化 K I M-1阳性表达的肾小管周围间质和损伤区域中K I M-1阴性的肾小管周围有大量增殖细胞核抗原(P C N A)和平滑肌肌动蛋白(α-S MA)阳性表达,相比之下未损伤的K I M-1阴性的肾小管周围间质中P C N A阳性细胞较少㊂P C N A 和α-S MA可引起肌纤维母细胞增殖,导致肾间质纤维化㊂且从K I M-1阳性的萎缩肾小管周围纤维化和炎症反应中可以认为,K I M-1与间质细胞增生和纤维化相关联,参与多囊肾(P K D)肾间质纤维变性,也终将导致肾单位的进行性损害㊂3K I M-1与A K I3.1 K I M-1在A K I中的病生理学意义在缺血再灌注损伤中K I M-1阳性的近端肾小管上皮细胞有吞噬凋亡细胞和细胞碎片的功能㊂并且K I M-1结合凋亡细胞上的氧化低密度脂蛋白,与B细胞有类似的清道夫功能㊂Y a n g等[17]通过研究发现近端肾小管上皮细胞在A K I时有类似专业吞噬细胞功能,吞噬凋亡细胞和碎片,这一作用是通过与P I3K通路的调节亚基P85相互作用而实现的,K I M-1在A K I发生时可与P85相互结合,吞噬凋亡细胞或碎片,抑制N F-κB的活性,从而抑制先天免疫应答㊁减轻炎症反应㊂因此,肾小管上皮细胞在A K I发挥了类似于专业吞噬细胞的清道夫作用㊂有研究表明K I M-1是白细胞单免疫球蛋白样受体5(l e u k o c y t e m o n o-i mm u n o g l o b u l i n-l i k e r e c e p t o r5,L M I R5)/C D3的内源性配体,L M I R5是D A P12耦联活化受体,主要的表达部位是髓系来源的细胞,其与K I M-1结合的部位在I g G样结构域,不影响K I M-1与磷脂酰丝氨酸的结合和K I M-1介导的吞噬作用[18]㊂L M I R5敲除小鼠缺血再灌注模型中K I M-1表达上调,中性粒细胞浸润减少,肾小管坏死和管型均减轻,认为K I M-1与L M I R5的作用可能对髓系来源细胞有免疫调控作用㊂3.2 K I M-1作为A K I的生物学标志物肾小管上皮细胞受损时在金属蛋白酶作用下K I M-1的胞外段从胞体脱落,从而在尿中可被检测到,尿液中脱落的K I M-1与体内K I M-1的表达密切相关,可反映近端肾小管上皮细胞的损伤,因此尿K I M-1的检测可能会成为A K I诊断以及评判病情及预后的重要生物学标志㊂有研究表明,缺血再灌注级药物毒性损伤造成的A K I模型中,尿K I M-1明显高于血肌酐㊁尿素氮㊁尿乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N A G)㊁尿糖等,考虑K I M-1是A K I的早期诊断指标,且敏感性较高[19-20]㊂H a n等[21]对临床病例进行前瞻性研究,发现在缺血损伤后12小时尿中可检测到人K I M-1蛋白,且表达情况与肾组织一致,K I M-1升高的程度高于其他类型的急㊁慢性肾损伤,K I M-1升高1U则急性肾衰竭的可能性增大12倍,提示K I M-1除作为早期诊断指标外,还可用于对病情的检测㊂尿K I M-1的检测可使用E L I S A,检测范围为0~50μg/L,最低限为0.38μg/L[22]㊂急性肾小管坏死(A T N)所致的急性肾衰竭㊁糖尿病肾病和系统性红斑狼疮性肾病患者尿K I M-1水平比较,发现糖尿病肾病和系统性红斑狼疮肾病患者出现显著的蛋白尿之后尿K I M-1亦未明显增加,有助于鉴别A T N的病因和急慢性肾衰竭[23]㊂L i a n g o s等[24]发现尿K I M-1随急性生理功能和慢性健康状况Ⅱ评分(A P A C H EⅡ评分)和多脏器衰竭评分增加,认为尿K I M-1可作为预测急性肾衰竭患者不良临床后果的临床指标,尿K I M-1表达较高的A K I住院患者有较高的肾脏替代治疗和病死率风险㊂因此,认为K I M-1诊断急性肾衰竭,可避免肾活检造成的损伤,属于无创性检查,快速且有效㊂另有研究报道,K I M-1在A K I中患者尿液中的变化来评估K I M-1对于诊断A K I的作用,收集A K I㊁外伤㊁终末期肾脏病和健康对照组的血清㊁尿等临床资料,依据R I F L E标准将患者分为轻度和中重度,发现A K I 组尿K I M-1较其他组明显升高,其中中度A K I较轻度A K I升高幅度更大,提示在A K I发生时检测尿K I M-1有助于早期的诊断,而且K I M-1升高可能与氧化应激有关[25]㊂相似的报道,探讨了A K I患者尿㊃497㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.K I M-1及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)的变化,分别收集A K I患者及慢性肾小球肾炎㊁慢性肾衰竭以及健康人的尿液做E L I S A,发现A K I组患者尿K I M-1与其他组差异有统计学意义,且不同分期间差异亦有统计学意义,血肌酐与K I M-1正相关,认为K I M-1是反映A K I的敏感生物学标志,且表达量的高低与疾病的严重程度有关[26]㊂H a n等[27]收集心脏术后90例患者,监测其K I M-1表达水平,发现36个患者在术后72小时之内就出现了A K I,术后立即测和3小时后测K I M-1的曲线面积分别为0.68和0.65,另外加测N A G和N G A L两种指标,发现3种指标联合监测相对于独立监测某种指标而言对术后A K I的患者敏感性更高㊂另一项相似的研究,发现术前K I M-1和α谷胱甘肽巯基转移酶(α-G S T)能够预测A K I的预后[28]㊂3.3 K I M-1可监测肾脏的药物或毒性损伤由于抗生素等肾毒性药物的非规范化使用,药物引起的A K I发病率逐渐升高[29]㊂因此,药物相关性A K I的诊断和干预变得愈发重要,研究发现不同程度的药物相关性A K I尿K I M-1的表达水平均高于其他组,升高的程度随病情加重而增加㊂并且,药物相关性A K I患者尿K I M-1较血肌酐和血清胱抑素C更早升高,可作为药物相关性A K I的早期诊断指标[30]㊂有学者应用内毒素刺激制作大鼠A K I模型E L I S A 法检测其血清㊁尿N G A L及尿K I M-1的变化,发现K I M-1的表达在内毒素刺激后呈时间依赖性并与肾组织的病变程度相一致,可作为监测A K I病情的指标,且随着损伤时间的延长K I M-1㊁N G A L㊁血肌酐均进行性升高[31]㊂有报道[32]发现在庆大霉素㊁汞㊁铬的肾毒性模型中,小剂量干预24小时即出现了肾组织和尿K I M-1的显著升高,且高水平持续到72小时,同等刺激下并未发现血肌酐㊁尿素氮等指标的明显变化㊂另给予大剂量氨基半乳糖的肝损伤物质后发现血清转氨酶升高,而尿K I M-1无明显波动,提示K I M-1在早期A K I中有高度敏感性和组织特异性㊂在顺铂㊁环孢素㊁雷帕霉素㊁叶酸等大鼠A K I模型中发现顺铂刺激可引起肾小管上皮细胞凋亡㊁坏死,刺激1~2天后近端肾小管上皮细胞表达K I M-1蛋白,同时尿K I M-1表达也随之升高;叶酸给药后24小时肾组织和尿中K I M-1均表达升高,且持续至给药7天后;环孢素和雷帕霉素均可引起K I M-1表达上调,其两药合用升高幅度明显强于单种给药,证明K I M-1参与了药物及毒物刺激引起的肾小管上皮细胞损伤这一过程㊂国内学者应用马兜铃酸(A A)制作肾小管上皮细胞损伤A K I模型[33]发现,体外培养的人近端肾小管上皮细胞(H K-2)给A A药物刺激,12小时后N G A L达峰并呈一过性,K I M-1在24~48小时持续较高水平表达㊂K I M-1作为肾小管上皮细胞受损时表达特异性升高的标志,具有敏感性高㊁操作性好等优点,可用于A K I的早期诊断和筛查,并且可监测疾病的严重程度,一定程度上可减少肾穿刺活检带来的创伤和后遗症等风险㊂K I M-1的生物学功能需要在科研工作中进一步阐明,尿K I M-1测定方法的研究和在临床的广泛开展将提高对A K I的防治能力㊂参考文献:[1] N i s u l aS,K a u k o n e n KM,V a a r aS T,e ta l.I n c i d e n c e,r i s kf a c t o r sa n d90-d a y m o r t a l i t y o f p a t i e n t s w i t h a c u t e k i d n e yi n j u r y i nF i n n i s h i n t e n s i v e c a r e u n i t s:t h e F I N N A K I s t u d y[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2013,39(3):420-428.[2] M e d v eL,A n t e k C,P a l o c z iB,e ta l.E p i d e m i o l o g y o fa c u t ek i d n e y i n j u r y i nH u n g a r i a n i n t e n s i v e c a r e u n i t s:am u l t i c e n t e r, p r o s p e c t i v e,o b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].B M CN e p h r o l,2011,12:43.[3] O s t e r m a n n M,C h a n g RW.A c u t e k i d n e y i n j u r y i n t h ei n t e n s i v e c a r eu n i ta c c o r d i n g t o R I F L E[J].C r i tC a r e M e d,2007,35(8):1837-1843.[4] A h l s t röm A,T a l l g r e n M,P e l t o n e n S,e ta l.S u r v i v a la n dq u a l i t y o fl i f eo f p a t i e n t sr e q u i r i n g a c u t er e n a lr e p l a c e m e n t t h e r a p y[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2005,31(9):1222-1228.[5] L a u k k a n e nA,E m a u s L,P e t t i läV,e t a l.F i v e-y e a r c o s t-u t i l i t ya n a l y s i s o f a c u t e r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y:a s o c i e t a lp e r s p e c t i v e[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2013,39(3):406-413.[6] G o p a l I,B h o n a g i r i S,R o n c oC,e t a l.O u t o f h o s p i t a l o u t c o m ea n d q u a l i t y o fl i f ei n s u r v i v o r so fc o mb i n e d ac u t e m u l t i p l eo r g a na n dr e n a lf a i l u r et r e a t e d w i t hc o n t i n u o u sv e n o v e n o u sh e m o f i l t r a t i o n/h e m o d i a f i l t r a t i o n[J].I n t e n s i v e C a r e M e d,1997,23(7):766-772.[7] K o r k e i l aM,R u o k o n e nE,T a k a l a J.C o s t s o f c a r e,l o n g-t e r mp r o g n o s i s a n d q u a l i t y o f l i f e i n p a t i e n t s r e q u i r i n g r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y d u r i n g i n t e n s i v ec a r e[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2000,26(12):1824-1831.[8] G a mm e l a g e rH,C h r i s t i a n s e nC F,J o h a n s e n M B,e ta l.O n e-y e a rm o r t a l i t y a m o n g D a n i s h i n t e n s i v e c a r e p a t i e n t sw i t h a c u t ek i d n e y i n j u r y:ac o h o r ts t u d y[J].C r i tC a r e,2012,16(4): R124.[9]I c h i m u r a T,B o n v e n t r e J V,B a i l l y V,e t a l.K i d n e y i n j u r ym o l e c u l e-1(K I M-1),a p u t a t i v e e p i t h e l i a l c e l l a d h e s i o nm o l e c u l ec o n t a i n i n g a n o v e li mm u n o g l o b u l i n d o m a i n,i su p-r e g u l a t e d i n r e n a l c e l l s a f t e r i n j u r y[J].JB i o lC h e m,1998,273(7):4135-4142.[10] B jör k r o t hK J,S c h i l l i n g e rU,G e i s e nR,e t a l.T a x o n o m i c s t u d y㊃597㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. 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早期诊断急性肾损伤的新型标记物研究进展

综上所述，虽然临床上乳腺癌治疗存在ＭＤＲ现象，但应
用ＲＡ技术可增加耐药细胞对药物的敏感性，且具有较Ｎｉ并强的特异性和无毒性，为肿瘤ＭＲ的逆转开辟了崭新的途Ｄ径，有广阔的应用前景。但应注意到ＲＭ技术还不成熟，具Ｎ
常组织细胞产生干扰，这就解决了ＲＡ干扰的一大难题。Ｎ
在最新的一篇文章中，尔卫等人通过小鼠实验，现宋发
一
中的表达［］第四军医大学学报，０５２（６：５３Ｊ．２０，６１）１１．
［］ａａｅＲＣｔｔ，ｉｉ，ｔ１Ｃ哪Ⅻ ｖｖｕｔｎｂｍｑａｔｔｅ４Ｌｅｖ，ｏｌＲｃｅａ．ｃｔＦｃｓｅｅｅａａｏｙｓｉｎｔｉｌｉｅｕｉｖａ
２０，２４：５．０１９（）４２
是他们通过病毒载体，把人工合成的蛋白精确导入癌干细胞
故ＩＲ方案能特异的针对癌细胞，些表达特点大大的增加－２ＩＥ这了应用抗ＨＲ方案治疗乳腺癌的现实性。Ｅ２
３结论
由于ＭＲ出现为恶性肿瘤治疗出了一大难题，Ｄ目前为
了更有效地治疗恶性肿瘤是广大学者最为关注的问题，ＮＲＡ干扰技术的出现为治疗恶性肿瘤开辟了新途径。ＲＡ干扰（Ｎｔｆｅｃ，Ｎ）１９ＮＲＡｉｅｅｎｅＲ是９８年由Ｆｒ次ｎｒｒｉｅ首发现并命名的转录后水平的基因沉默机制Ｅ，Ｎ作为关９ＲＭ］

急性肾损伤早期生物标志物研究进展

者的死率并没有明显下降。性肾损伤（ｃｔｋｎｙｉｙ急ａｕｉｅｊｒ，ｅｄｎＬｉＡＩ是对ＡＦ的替代和扩展，Ｋ）Ｒ它概括了从肾功能微小改变到最终肾衰竭整个过程。准确反映疾病的基本性质，且对早期诊断并
‘ ｉｒ ’ｏ ‘ ＲＦ’ ＴｉｃａｇｉａｉｔｔａｘａｓｎｏｅｕｄｒｉｇｐｔｏｈｓｏｏｙａｄａｓａｉｔｔｅｎｔｎｆＡ．ｈｃｌｆｌｅｒＡａｕ．ｈｓｈｎｅｗｌｆｃｌａｅｎｅｐｎｉｆｈｎｅｌｎａｈｐｙｉｌｇｎｌｏｆｃｌａｅｄｆｉｏｓｏＫＩｗｉｈａ— ｌｉｏｔｙｉｉｉｌｗｃｍｐｒｏｓａｎｌｉａｒｌｏａｉｎｓｗｉｉｌｕａｉｎａｄｓｖｒｔｏｌｅｓＴｉｒｖｅｌｃｖｒｔｅｎｅｏａｌｄｔｃｉｎｏｏａｉｎｍｏｇｃｉｃｌｉｓｆｐｔｔｔｓｍｉｄｒｔｎｅｅｙｆｌｓ．ｈｓｅｉｗｗｉｏｅｅｄｆｒｅｒｅｅｔｓｎｔａｅｈｒａｏｉｉｎｌｈｙｏｏｆＡＫＩａｄｔｅｒｌｆｕｉａｙａｄｐａｍａｂｏｒｅｓｉｃｕｉｇｅｚｍｕｉ．ｗｂｏｒｅｓａｅｅｓｎｉｌｔｃａｇｈｉｒｇｏｉｏｉｎｏｅｏｒｒｎｌｓｉｍａｋｒ，ｎｌｄｎｎｙｒＮｅｉｍａｋｒｒｓｅｔｏｈｎｅｔｅｄｒｐｏｎｓｆｈｓｈｎａａｅｓｔ

急性肾损伤早期诊断生物标志物的研究进展

急性肾损伤早期诊断生物标志物的研究进展
丁丰;沈华江
【期刊名称】《中国妇幼健康研究》
【年(卷),期】2017(0)S3
【摘要】急性肾损伤(AKI)是临床各科室常见的急危症之一,亦称急性肾功能衰竭(ARF),在医院的发生率可达5.7%作用,并且具有约为60.3%的死亡率。

研究表明,约有30%的AKI患者患有基础性的肾脏疾病,约25.6%的患者在低血容量后激发,大手术后的发病约占34.3%,脓毒症后休克并发症的发生率约为47.5%,心源性休克的发病率为26.9%,药物损伤肾脏性发生率为19%[1]。

【总页数】1页(P633-633)
【关键词】急性肾损伤;早期诊断;生物标志物
【作者】丁丰;沈华江
【作者单位】浙江省绍兴市立医院肝病科
【正文语种】中文
【中图分类】R692
【相关文献】
1.microRNA作为急性肾损伤早期诊断生物标志物的研究进展 [J], 赵阳;崔丽艳
2.肝硬化并发急性肾损伤早期诊断生物标志物研究进展 [J], 欧进军;韩焕钦;郑伟强
3.对比剂相关急性肾损伤早期诊断生物标志物的研究进展 [J], 王淑霞;韩洁
4.早期诊断心脏手术后急性肾损伤生物标志物的研究进展 [J], 唐明敏
5.新型生物标志物在危重症患者急性肾损伤早期诊断中的研究进展 [J], 常雪妮;董晨明
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急性肾损伤早期生物标志物的研究分析

本世纪伊始。相关组织就肾脏损伤制订了新的标准，将急性肾损伤进行如下定义：病程在９０ｄ以内，包括血、尿、组织学和影像学检查可见的肾脏结构及功能的出现变化。另制定了新的急性肾损伤诊断标准：２ｄ内混着的血肌酐指标上升２６．５ｍｍｏｌ／Ｌ
损伤分子）出现极高的表达，白介素一１８以及肾脏３型钠氢交换
蛋白较其正常值存在一定幅度的提高．这些指标能够作为急性 ‘ 肾损伤早期标志物，该综述主要对上述指标进行针对性的分析，具体如下。
１半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白Ｃ
计到了相对于患者年龄、性别及体重指标等差异的相对变化，无需基础血肌酐值，但是还是需要根据患者２ｄ内两次血肌酐值作
为参考；此外，患者的尿量也是一项评价指标。然而，血肌酐和尿
出现了缺血再灌注损伤时，中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋
白的表达则会明显上升。中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋白是一种小型隐秘的多肽，可以在尿液内检测到，所需要的标本量
口固
２０１３ＮＯ．３３ … …
综述
急性肾损伤早期生物标志物的研究分析
沈涛
红河州滇南中心医院急诊科，云南红河
６６１０００
【摘要】急性肾衰竭（ＡＲＳ）患者的死亡率仍然居高不下，导致该情况的主要因素是现阶段在预测肾脏早期损伤、评价肾脏损伤和进行治疗效果评估的过程中没有足够敏感的特异指标。该综述经过对半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白ｃ、中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋白等标志物的应用进行了分析和探讨，以了解其在急性肾损伤中的诊断价值。为早期诊断、治疗急性。肾损伤

临床生物标志物在肾脏疾病中的研究进展

【摘要】肾脏疾病已经成为一个严重的全球健康问题，随着日渐增高的发病率和死亡率，早期的诊断和治疗是预防肾脏功能进一步恶化和延缓不良结局的主要措施。

临床生物标志物如肌酐、胱抑素、肾小球滤过率、尿蛋白等常用标志物，存在一定的局限性，研究者们一直在寻找更有效的早期标志物来提前预警肾脏疾病的发生和发展，本文综述了迄今为止关于肾脏疾病早期标志物的研究进展，并分析了其实用性。

【关键词】急性肾损伤；慢性肾脏疾病；临床生物标志物随着人们物质生活水平的提高袁肾脏疾病的高发病率及死亡率已成为目前重大公共卫生问题之一。

对肾脏疾病进行早期诊断及早期治疗尤为重要血液和尿液检查仍是临床诊断肾脏疾病的首选。

不同的状态和疾病，如感染、毒素、缺血、代谢或遗传性疾病、自身免疫性疾病，可引起肾脏损害，可表现为急性肾损伤(AKI)或慢性肾病(CKD)，其结构或功能改变至少持续3个月的[1],根据当前肾脏疾病改善全球预后指南诊断和风险分层主要是功能性标志物血肌酐、胱抑素C、肾小球滤过率、尿微量白蛋白等作为肾脏损害的主要的标志物[1]。

肾功能的血液和尿标志物越来越多地用于早期诊断肾脏疾病，从而尽早的给予适当的治疗，改善患者管理和预后。

最近，某些在缺血性肾损伤动物模型和AKI患者中升高的生物标志物已被鉴定。

这些新的生物标志物包括尿白细胞介素-18(IL-18)、中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)、GDF-15等。

然而，目前仍不确定这些生物标记物是否足以用于急性肾损伤（AKI）或慢性肾脏疾病(CKD)的早期检测。

这篇综述将总结在肾脏疾病中研究的最重要的尿液和血清生物标志物，它们在各种临床肾脏疾病中的使用和价值。

1临床生物标志物在急性肾损伤中的应用急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种由各种原因引起的肾功能急速下降而出现的综合征，临床常见且病情危重[2]，具有较高的发病率、复发率和死亡率且极易进展为慢性肾脏病 (Chronic kidney disease ，CKD)。

急性肾损伤生物标志物研究进展

续２ｄ。与血肌酐相比，ＮＧＡＬ具有更好的诊断价值（ＡＵＣ
Ｏ．９７７比０．７８９）。当临界值＞２５ｎｇ／ｍＬ时，ＮＧＡＬ诊断ＡＫＩ的灵敏度为０．９１，特异度为０．９５。最近对于ＩＣＵ中成年患者的研究也证明ＮＧＡＬ是诊断ＡＫＩ的早期生物标志物ｍ一。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ等ｆ３≈按照患者是否满足ＲＩＦＬＥ标准将患者分为４组：ＲＩＦＬＥ（０－０）、（１．１）、（１．０）和（０．１）（Ｏ为入院时发生ＡＫＩ；ｌ为人院ｌ周内发生ＡＫＩ）。４组患者的血液ＮＧＡＬ水平分别为
定义为肾小球滤过率（ＧＦＲ）急性（数小时至数周）和可逆性下降，先前的肾功能正常（“经典”ＡＲＦ），或先前存在肾脏损伤（“慢性肾功能不全急性发作”ＡＲＦ）ｍｌ。大量临床研究显示。肾功能轻度损伤即可导致ＡＲＦ发病率及病死率的增加Ｉｍ。为了早期诊断和治疗，降低死亡率，ＡＲＦ逐渐被ＡⅪ 取代。２００２年急性透析质量倡议组（ＡｃｕｔｅＤｉａｌｙｓｉｓＱｕａｌｉｔｙ
ＡＫＩ最．
的损失不敏感，这可由肾移植之后血肌酐的微小改变证实【ｍ。用尿素氮诊断ＡｌＣＩ也不是很理想。尿素氮并不完全依赖于肾功能，其与许多非肾性因素相关（如尿素氦的产生和肾小管的处理、蛋白质的摄入、代谢状态、上消化道出血、血容量和大剂量使用激素的治疗）旧。
（０．５ｍｓ／ｄＥ）
经典ＡＫｌ生物标志物
ｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ）、胱抑
素Ｃ（ｃｙｓｔａｔｉｎＣ）、肾脏损伤分子ｌ（ＫＩＭ．１）、白细胞介素１８（ＩＬｌ８）。本文将简要介绍这些生物标志物的最新研究进展。ＡＫＩ的定义及分期标准
传统上使用血肌酐和尿素氮来诊断ＡＫＩ。血肌酐并不完全依赖于肾功能，其与许多非肾性因素相关（如年龄、性别、种族、肌肉、营养状况、感染和分布容积）旧。一些药物（甲氧苄氨嘧啶、西咪替丁和水杨酸）能改变肾小管分泌肌酐的功能，导致血肌酐独立于ＧＦＷｍ。另外，血肌酐对肾脏储备功能