端粒在肿瘤发生中的作用

端粒在肿瘤发生中的作用
一．端粒：
端粒DNA序列高度保守，人类端粒由TTAGGG重复序列构成，长度大约2～15kb，方向5’一3’指向染色体末端。

端粒在染色体末端形成T环，防止染色体重排和末端融合，同时保护着编码DNA序列，以防DNA在复制中丢失，在维持染色体稳定性中起重要作用。

不同个体的端粒长度各异，不完全复制机制使得细胞每分裂一次，端粒缩短50～100 bp。

当端粒长度缩短到某一关键值时，细胞将失去复制能力，步入老化、凋亡或恶变。

二．端粒，端粒酶与肿瘤的关系：
端粒的长短与癌症的发生率和死亡率相关，Willeit等通过对787名参与者进行10年的随访发现端粒的长度与癌症的发生率和死亡率呈负相关，端粒越短者癌症的发生率和死亡率越高。

当端粒长度缩短到某一关键值时，将会引起基因突变、DNA断裂和基因重组，p53基因在细胞周期中起监视作用，可以将错配的基因修复；对于无法修复的大片段基因异常，则启动凋亡程序(I期死亡)，将细胞退出细胞周期，有效地抑制了错误信息的传递。

抑癌基因(如p53或Rb)的突变、失活。

使细胞可以绕过I期死亡，继续分裂约20～30个周期，最终端粒缩到非常短，不再能保护染色体的末端。

这些双着丝粒或基因重组细胞将进入Ⅱ期死亡，细胞迅速凋亡。

逃过Ⅱ期死亡危机的细胞端粒酶阳性，基本上获得了无限复制的能力。

端粒酶活性主要受人端粒酶反转录酶(hTERT)基因和人类染色体端粒酶mRNA(hTERC)基因调控，二者分别编码端粒酶的逆转录酶和RNA模板。

端粒酶活性的上调与hTERT基因过表达相关，hTERC基因无关。

hTERC基因在正常细胞和癌细胞中均可表达，hTERT基因主要表达于癌细胞中，正常细胞不表达或仅有少量表达。

TERT基因启动子区有细胞核因子(nuclearfactor N F )一K B 反应元件，细胞因子通过转录调控或翻译后调控机制调节端粒酶活性。

端粒酶在肿瘤发生过程中不仅通过端粒延长机制来促进瘤细胞增生,还可以与转化蛋白p21共同介导致瘤作用。

此外TERT与BRG一1 基因一起占据无侧翼反应性基因启动子区域,参与转录调控。

p53失活使细胞绕过危机，基因重组后的癌细胞通过激活端粒酶维持癌细胞的生长和转移。

肿瘤细胞在端粒酶激活之前端粒缩短，当端粒缩短至一定程度时出现染色体结构不稳定，以染色体不平衡易位(端粒捕获)来维持端粒长度；而后端粒酶激活，端粒酶阳性肿瘤细胞克隆增生。

突变的HPV-16E6 146-151和HPV-16 E6 8s/9A/10T均可激活端粒酶，前者可降解p53产物，而后者不能；突变的HPV-16 E6 118-122可以有效降解p53产物，但不能激活端粒酶，说明端粒酶的激活不完全依赖于p53，端粒酶活性升高可能是多基因作用的结果。

三．治疗前景：
Greider研究小组曾用启动子表达反义序列方法导入Hela 细胞，使端粒明显缩短，经过23～26个倍增同期后，细胞开始衰老死亡。

由此可见，针对端粒酶的反义技术在未来的肿瘤治疗中可能发挥较大作用。

（1）针对端粒酶RNA成分利用反义技术制备出端粒酶反义RNA或DNA，以及利用核酶等阻断或破坏RNA成分，从而达到抑制端粒酶活性的目的。

（2）对端粒酶蛋白成份，特别是催化亚基的结构和功能进行阻断或破坏以抑制其活性。

（3）通过对端粒酶活性的细胞内调节机制的调控来抑制端粒酶的活性。

四．几点疑问：
1.既然当端粒缩短之后体内的p53基因可以使这个细胞程序性凋亡，根本不需要修补端粒，
端粒酶只在少数组织中有活性，那体内的人端粒酶反转录酶(hTERT)基因和人类染色体端粒酶mRNA(hTERC)基因在不发生肿瘤的情况下有什么作用？
2.既然端粒缩短是激活端粒酶的前提那为什么肿瘤细胞端粒已经很长了但端粒酶的活性依然很高？如果是肿瘤利用某一机制保持了端粒酶的活性，那这也为治疗肿瘤提供了一条新思路。

3.当年的克隆羊多利只活了6岁就“英年早逝”了，这引起了人们的思考：是否是体细胞的端粒已经很短了才导致了机体的早衰？但对更多的克隆动物调查后发现并非所有动物的寿命都比预期短，那是否是卵细胞的胞质中有什么物质进入核内适当延长了端粒？
4.既然染色体复制，端粒缩短，端粒酶激活会导致肿瘤的产生，那为什么肿瘤好发部位常见于肺，胃，食道，卵巢等部位，而心脏血管等部位却很少见？
五．观点：
肿瘤的发生是一个极其复杂的过程，端粒酶被激活只是其中的一个因素而且并非所有的肿瘤都伴随着端粒长度的变化。

通过物理手段（手术或放射性治疗）很难治愈肿瘤，目前比较可行的办法是在分子生物学水平上使用药物阻断其发生中的某一环节，因此在肿瘤发生机制的研究上我们还任重道远。

参考文献：
[1]Sprung-CN, Afshar-G, Chavez-EA, et al. Telomere instability in a human cancer cell line. Mutat-Res, 1999 ; 429(2): 209-223
[2]鲍时翔，林茂，等．端粒酶与人类肿瘤的诊治[J]．生命的化学，2001，21(5)：421—422
[3]王子锡．P53 基因在肿瘤发生中的作用新进展 [J]．右江医学，2010 ，38(2)：215 —7．
核输出分子定向运输途径与机制
1.细胞核内Ran-GDP经过磷酸化形成Ran-GTP；
2.Ran-GTP与出核素Exportin 1 结合，然后与携带NES特异序列的货物蛋白结合形成货物蛋白复合体；
3.复合体通过核孔复合体被转运到核外；
4.Ran-GTP水解，激活货物蛋白复合体分解成单个的Ran-GDP,Exportin 1,货物蛋白；
5.Ran-GDP,Exportin 1通过NPC重新回到核内。