端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制
端粒酶在肿瘤治疗中的应用
端粒酶在肿瘤治疗中的应用随着科技的快速发展，癌症的治疗也在不断进步。
其中，端粒酶在肿瘤治疗中的应用备受关注。
端粒酶作为一种酶类，有着很多重要的生物学职能，与人体的衰老、疾病进程密切相关。
通过对其在肿瘤治疗中的应用进行深入研究，我们不仅可以更好地了解它的作用，还能为治疗肿瘤提供更多的方案。
首先，什么是端粒酶？它是一种对DNA链末端的保护酶，能够延长端粒（一种DNA分子末端的重复序列）的长度和稳定性，从而防止DNA端的进一步缩短。
缩短的DNA端会导致DNA损伤、染色体错构等问题，进一步导致DNA重组，紊乱细胞的生命活动及基因表达，损伤细胞遗传物质和细胞凋亡等现象。
过度活化的端粒酶会增加细胞前体细胞的分裂频率和次数，使其具备不正常的增殖能力，为细胞的衰老和癌变埋下隐患。
端粒酶与癌症的关系也已经被广泛关注。
癌细胞通常表现出一些特殊的生物学行为，比如吞噬超过正常细胞水平的营养物质、增强生长及分裂能力、避开细胞周期中的自我保护机制等等，而端粒酶正是以一种形式与这些行为密切相关。
研究表明，大多数癌细胞都会显著增加端粒酶的活性，从而延长自身端粒的长度，为细胞增殖和复制提供必要的支持，因此研究端粒酶的功能，尤其是在肿瘤治疗中的作用，便成为了减缓和控制癌症传播的探讨重点。
在当前的癌症治疗领域中，通常采用化疗、放疗和手术的综合手段进行治疗，但这些方法会给人体造成一定的创伤和副作用。
而端粒酶作为一种新型的治疗手段，具有副作用小、疗效好等优点，因此逐渐受到了越来越多的研究人员的重视。
目前，对端粒酶在肿瘤治疗中的应用主要是针对癌细胞活性的干扰及调控。
例如，一些研究表明，在端粒酶的干扰情况下，癌细胞会关闭细胞周期中S期转录，从而影响组织的新陈代谢，减少癌细胞的可塑性和增殖能力。
此外，端粒酶还可通过抑制DNA开端的损伤和凋亡途径进行治疗。
研究表明在使用端粒酶在癌细胞中干扰蛋白，且与DNA修复途径相关的多种蛋白上调的情况下，可以促进细胞的凋亡，从而起到一定的治疗作用。
端粒和端粒酶与肿瘤的发展概况
qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcv bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqw ertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuio pasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfgh jklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvb nmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwe rtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiop asdfghjklzxcvbnrtyuiopasdfghjklzxcv bnmrtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq端粒和端粒酶与肿瘤 发生的研究进展 学 院 ：生命科学学院专 业 ：生物工程 姓 名 ： 指导老师：关键词端粒酶;端粒酶抑制剂;肿瘤治疗在诸多探索中，肿瘤细胞永生化的“端粒 端粒酶学说”已为越来越多的研究结果所证实。
已有的研究表明，80%～90%的恶性肿瘤中均有端粒酶的活性表达，而大多数体细胞无端粒酶的活性，由此可见端粒酶的激活在细胞永生化及肿瘤的形成中具有十分重要的作用。
近年来端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路，并有可能成为肿瘤治疗的突破。
端粒酶
简介细胞中有种酶负责端粒的延长，其名为端粒酶。
端粒酶可以把DNA复制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。
端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。
端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。
端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。
端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。
端粒酶的存在，就是把DNA 复制的缺陷填补起来，即由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。
但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。
当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失。
对细胞来说，本身是否能持续分裂下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续。
端粒酶是一种由催化蛋白和RNA模板组成的酶，可合成染色体末端的DNA,赋予细胞复制的永生性。
中文名端粒酶外文名Telomerase类别在细胞中负责端粒的延长的一种酶属性基本的核蛋白逆转录酶端粒构成6个碱基重复序列和结合蛋白目录1功能特性▪特性▪合成2开发历程▪发现端粒▪人体衰老▪寻找衰老钟▪抗老之路▪特殊结构▪催化酶▪注意▪端粒DNA▪结合蛋白质3功效▪长生不老▪诱人的希望4国内研究▪人类衰老▪专家观点5假说研究6最新研究7结直肠肿瘤1功能特性编辑特性端粒（Telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构。
人端粒是由6个碱基重复序列（TTAGGG）和结合蛋白组成。
端粒酶的起源_调控及与肿瘤关系的研究进展
端粒酶的起源、调控及与肿瘤关系的研究进展潘海乐综述 段德生审校(白求恩医科大学第三临床医学院,吉林长春130021) 【摘要】端粒酶的激活与恶性肿瘤发生发展之间存在着密切的关系。
有效地抑制端粒酶活性有可能导致肿瘤治疗方面的重大突破。
有关端粒酶自身起源及结构的深入研究有助于这一问题的解决。
本文对端粒酶的起源、组分、功能调控研究方面的最新进展进行了综述,并将端粒酶与肿瘤的关系予以总结和展望。
【关键词】 端粒; 端粒酶; 肿瘤中图分类号 R7301231 文献标识码:A 文章编号:100723639(2000)022*******Origin and regulation of telomerase and its correlation with carcinom a P AN Hai 2le ,DUAN De 2sheng.(The third clinical hospital o f Norman Berthune Univer sity o f Medical Science ,Jilin Changchun 130012,China )【Abstract 】:T elomerase ,a ribonucleoprotein enzyme ,is a key com ponent in maintaining the development of malignant tu 2m or andeffective deregulation of the telomerase activity in tom or cells may lead to the final overcoming of malignant tum ors.The latest research results on origin ,structure and regulation to telomerase were introduced in the article and the possible correlation of these discoverys with tum or menioned at the same time.【K ey w ords 】 telomere ; telomerase ; tum or第一作者简介:潘海乐(1970年出生),男,主治医师,博士。
端粒酶与肿瘤
端粒端粒酶与肿瘤摘要端粒是保护真核细胞末端的“帽子”，当端粒的长度因细胞复制而缩短达到极限时，细胞就会走向衰老甚至死亡，而端粒酶的存在能补充已经缩短的端粒，从而延长细胞的寿命甚至使其获得永生。
而众所周知，癌症细胞的分裂就是永无止境的，这就暗示端粒-端粒酶系统于人类肿瘤的形成与发展有着密切的联系，所以分析研究他们之间的关系对于肿瘤的研究有着重要的意义。
现代科学家已经针对他们关系，设计了一些治疗癌症的办法，虽然还没有达到治愈的效果，但是我们应该有充分的理由认为随着科技的进步，癌症的治疗会变的像感冒一样简单。
关键字端粒, 端粒酶（Telomerase）, 端粒结合蛋白, , 肿瘤近年来，随着人类基因组计划的完成，端粒与端粒酶的研究已成为国际肿瘤分子生物学的研究热点，很多实验都表明了，在肿瘤发生的很多阶段中,端粒缺失造成细胞染色体结构变化以及端粒酶的再激活都可能直接看参与细胞的癌变过程。
端粒酶几乎在所有类型的肿瘤中均有不同程度的表达,已被公认为目前已知的最为广泛的肿瘤标志物之一。
1端粒的结构和功能1.1 端粒的结构端粒是存在于真核细胞线形染色体末端的一段特殊的DNA和蛋白质的复合物, 平均长度约为5 ～15kb,是DNA链自身回折并与多种端粒结合蛋白复合而成。
人类端粒是以5′2 TTAGGG23′为重复单位的富含鸟苷酸的序列, 其结构末端是3′端, 3′端并不悬挂在端粒末端,而是折回到端粒内部双链重复序列的某一区域,并将该端区域的一段自身链置换出来,取而代之与互补链配对,形成的一个环称为T环, 3′最末端单链区反转探入端粒的双链区再形成D 环。
端粒结合蛋白包括端粒酶、保卫蛋白复合体及非保卫蛋白。
保卫蛋白复合体由端粒重复序列结合因子,结合因子2（ TRF2）,端粒保卫蛋白1 , TRF1 相互作用核蛋白,TIN2 相互作用蛋白1及阻抑和活化蛋白1 这6个蛋白组成,主要分布在染色体端粒上,保持端粒结构的稳定。
端粒酶作为肿瘤标志物的研究进展
端粒酶通过延长端粒序列来增加染色体稳定性，从而维持细胞寿命。在正常细胞中，随着细胞分裂次数的增加 ，端粒序列逐渐缩短，当端粒缩短至一定程度时，细胞进入复制停滞期或凋亡。而在肿瘤细胞中，端粒酶的表 达水平较高，能够维持端粒序列的长度，使肿瘤细胞逃避正常的细胞衰老和死亡过程。
端粒酶与肿瘤的关系
端粒酶活性可以预测肿瘤的预后，为患者和医生提供参 考。
04
端粒酶作为肿瘤标志物的 前景和挑战
提高检测灵敏度和特异性
总结词
提高端粒酶作为肿瘤标志物的检测灵敏度和特异性是 关键的挑战之一。这需要深入研究端粒酶的生物学机 制和肿瘤细胞中端粒酶的表达调控机制，以发现更特 异和敏感的检测方法。
详细描述
目前，已经有一些基于端粒酶的肿瘤标志物检测方法 ，如端粒酶活性检测、端粒酶RNA检测等。但是，这 些方法的灵敏度和特异性还需要进一步提高。例如， 一些非肿瘤疾病或良性疾病中也可能出现端粒酶活性 升高的情况，这会给诊断带来一定的干扰。因此，开 发出更特异和敏感的检测方法是非常重要的。
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《端粒酶作为肿瘤标志物的 研究进展》
2023-10-29
目 录
• 端粒酶概述 • 端粒酶的检测方法 • 端粒酶作为肿瘤标志物的应用 • 端粒酶作为肿瘤标志物的前景和挑战
01
端粒酶概述
端粒酶的生物学作用
端粒酶的组成
端粒酶是由RNA和蛋白质组成的复合体，其中RNA为模板，提供端粒重复序列，蛋白质为催化酶，促进端粒 DNA合成。
端粒酶研究的历史与现状
端粒酶的发现
20世纪80年代，科学家们发现了端粒酶，并认识到其在维持染色体稳定性和细胞寿命中的重要作用。
端粒酶作为肿瘤标志物的研究
端粒酶的作用机制及其在衰老研究中的应用
端粒酶的作用机制及其在衰老研究中的应用随着科学技术的不断发展，人们对于衰老机制的研究也越来越深入，其中一个备受关注的领域便是端粒酶的作用机制及其在衰老研究中的应用。
一、端粒酶的作用机制端粒酶是一种酶类，在人类的染色体末端有一块特定的序列，称为端粒。
随着身体的衰老，这个序列逐渐缩短，当缩短到一定程度时，细胞就会停止分裂或者死亡。
而端粒酶的作用则是可以在末端重新添加端粒序列，从而保持染色体的稳定性和细胞的活力，使细胞可以不断分裂。
除了维持染色体稳定性，端粒酶还有其他的生物学作用，例如在DNA损伤修复过程中，端粒酶可以辅助DNA损伤的修复，从而维持细胞的正常功能。
二、端粒酶在衰老研究中的应用随着人类寿命的逐渐延长，人们对衰老的研究也越来越深入。
目前，研究者们已经发现端粒酶与细胞衰老之间的密切关系。
通过研究不同种类的动物以及人体细胞，科学家发现，端粒酶水平的变化与细胞衰老之间存在密切联系。
而在实验室中，科学家们也成功地延长了实验物体的寿命，这一现象引起了科学家们的极大兴趣。
另外，端粒酶与肿瘤之间的关系也备受关注。
在某些癌症细胞中，端粒酶水平异常高，从而导致细胞的不受控制分裂和增殖。
因此，研究端粒酶在肿瘤治疗中的应用也是当代生物医学领域中的热点问题之一。
三、不同细胞类型中端粒酶的作用同样的端粒酶，不同细胞类型中其作用也有所不同。
在干细胞中，端粒酶可以帮助干细胞不断更新和复制，从而保证干细胞功能的完整性和活力。
在白血球中，端粒酶的变化可以反映人体的免疫能力和衰老程度。
在皮肤细胞中，端粒酶的作用也与皮肤组织的健康和年龄有关。
总之，端粒酶是一种非常重要的酶类，其作用机制和在衰老研究中的应用备受科学家们的关注。
随着科学技术的不断发展，我们相信端粒酶的作用机制和其在医学领域中的应用也会越来越深入。
端粒酶作为肿瘤标志物的
多标志物联合检测
端粒酶作为单一标志物可能难以 满足所有类型肿瘤的检测需求， 未来可以考虑与其他肿瘤标志物 进行联合检测，以提高检测的准
确性和全面性。
个体化医疗应用
针对不同个体、不同肿瘤类型的 端粒酶活性差异，建立个体化的 参考值和治疗方案，以实现更为
精准的个体化医疗。
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端粒酶在乳腺癌中的研究
乳腺癌细胞端粒酶表达上调
乳腺癌细胞中端粒酶的表达水平显著高于正常乳腺细胞，这有助于乳腺癌细胞的快速增殖和永生化。
端粒酶抑制剂作为乳腺癌治疗策略
针对端粒酶的治疗策略已成为乳腺癌研究热点，通过抑制端粒酶活性，可望实现乳腺癌细胞生长抑制 和凋亡诱导。
端粒酶在结直肠癌中的研究
要点一
端粒酶作为肿瘤标志物的优势
敏感性高
端粒酶在肿瘤细胞中的活性显著 高于正常细胞，因此其作为肿瘤 标志物具有较高的敏感性，能够
更准确地检测出肿瘤的存在。
特异性强
端粒酶的活性与特定类型的肿瘤关 联性强，因此可以用于鉴别不同种 类的肿瘤，具有较高的特异性。
早期检测
端粒酶在肿瘤形成早期就已经表现 出活性增强的特点，因此有可能用 于肿瘤的早期检测和预防。
端粒酶作为肿瘤标志物的
汇报人： 日期:
目录
• 端粒酶简介 • 端粒酶作为肿瘤标志物的原理 • 端粒酶在不同类型肿瘤中的表现 • 端粒酶作为肿瘤标志物的优势、局限性及
挑战
01 端粒酶简介
端粒酶的定义与功能
定义
端粒酶是一种核糖核蛋白复合物 ，具有逆转录酶活性，能够延长 端粒DNA序列。
功能
端粒酶在细胞分裂过程中，能够 维持染色体端粒的长度和稳定性 ，从而确保细胞的正常增殖。
端粒酶与肿瘤的关系
Ko sciolek等 [ 13 ]的实验证实 ,无论是针对 hTERT 编码基因还是 hTR 的 RNA 干扰都能明显抑制多种 肿瘤细胞的端粒酶活性 。 3. 2 端粒酶抑制剂治疗肿瘤的研究 目前国内外以 抑制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗研究较多 ,主要有 以下几个方面 。 3. 2. 1 作用于端粒酶的抑制剂 : ( 1)针对 hTR 的端 粒酶抑制剂 :即通过影响端粒酶 RNA 的模板的作用 来抑制端粒酶活性 。主要策略是利用核酶和反义 RNA 针对 hTR 来抑制端粒酶的活性 [ 14 ] 。 1995年 ,首 次报告了针对 hTR 而使用的反义寡核苷酸 ,并作为 首 个 端 粒 酶 抑 制 剂 。其 中 最 具 代 表 性 的 就 是 GRN163。被这种低聚物干扰的细胞 ,至 100 多天以 后最终死亡 ,端粒酶活性都被抑制在非常低的水平 。 在体外进行的临床前试验证明 , GRN163很可能是在 体内也有抗肿瘤活性 ,已经进入临床试验阶段。 GRN163 是第一个进入临床试验的端粒酶活性抑制
实时定量 PCR 技术 、细针抽吸等方法与传统的 TRAP相结合检测端粒酶 ,其结果在灵敏度与特异度
方面更加可靠 ,使得利用端粒酶对肿瘤进行诊断或分 期的可行性提高 。
然而 ,端粒酶作为肿瘤诊断的标志物也有一定的 局限性 。由于人体的生殖细胞 、再生细胞也有一定的 端粒酶表达 ;约 20%的肿瘤不表达端粒酶 ,正常鼻咽 黏膜中端粒酶可呈阳性 ,故不宜用于鼻咽原位癌诊 断 [ 10 ] ;所以利用端粒酶作为肿瘤的诊断乃至治疗靶 点还有待进一步商榷 。
端粒酶在胃癌中的作用研究进展
端粒酶在胃癌中的作用研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】胃癌；端粒酶端粒酶(telomerase) 是一种蛋白质与RNA组成的核糖核蛋白，其作用是保证真核细胞染色体线性DNA的复制得以完全。
端粒酶在正常体细胞中处于失活状态。
其活化是细胞永生化或恶化的重要标志［1］。
端粒酶基因激活以后，肿瘤细胞中端粒的长度才能相对稳定，使细胞获得无限增殖的能力。
因此，人们希望通过对端粒与端粒酶的深入研究，揭示肿瘤的发生、发展机制，并获得一些重要的治疗靶点［2］。
现将近几年来端粒及端粒酶在胃癌发生中的作用及其临床意义综述如下。
端粒及端粒酶的结构与功能1.端粒早在上世纪30年代Muller等就发现染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特殊结构—端粒［1］。
近年研究表明，端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构，由重复DNA序列及相关蛋白质组成。
端粒DNA是由5 TFAGGG3序列片段重复构成，重复次数高达2000次左右。
端粒相关蛋白最初是Chong于1995年发现的，命名为端粒重复序列结合因子l(TRF1)［3］，近几年，相继发现了TRF2、TANK1、TANK2、TIN2、Pinxl、POTI等10余种端粒结合蛋白。
它们对维持端粒的功能具有重要作用［4］。
人端粒的重要功能是保持染色体的完整性，防止染色体DNA降解、末端融合、缺失和非常规重组。
端粒长度随着有丝分裂的进行而逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度，不能维护染色体的稳定时，则导致细胞凋亡及衰老。
端粒酶的激活可维持端粒RNA的稳定，进而促进肿瘤的发生；另外还存在一些替代途径可维持端粒的稳定。
在大鼠试验中，由于端粒酶的缺失使端粒极度缩短，导致染色体的不稳定，不仅可引起细胞的凋亡，还导致大鼠的过早衰老。
因此认为端粒在维持细胞染色体稳定、控制细胞寿命方面起着重要作用［5］。
但关于端粒的具体作用机制还需进一步研究。
端粒、端粒酶与肿瘤
人体内有一些正常细胞也有端粒酶的活性，如生殖细 胞、骨髓细胞、造血干细胞等增殖活跃的细胞. 胞、骨髓细胞、造血干细胞等增殖活跃的细胞. 甚至，正常口腔粘膜上皮细胞、半数的肝炎组织以及绝 大多数肝硬化组织中也能检测出弱阳性的端粒酶活性。 因此利用目前多为定性和半定量的端粒酶活性测定容易 受到弱阳性的细胞的干扰，称为假阳性。
端粒Байду номын сангаас抑制剂研究进展
1.控制端粒延长靶点的物质 1.控制端粒延长靶点的物质 （1）改变端粒结构导致的端粒酶活性失常 （2）端粒结合蛋白与端粒活性抑制 2.抑制端粒酶结构和功能靶点的物质 (1)针对端粒酶RNA模板抑制端粒酶活性 (1)针对端粒酶RNA模板抑制端粒酶活性 (2)针对端粒酶的逆转录酶性质抑制端粒酶活性 (2)针对端粒酶的逆转录酶性质抑制端粒酶活性 (3)针对端粒酶促反应底物抑制端粒酶活性 (3)针对端粒酶促反应底物抑制端粒酶活性 (4)针对端粒酶的DNA锚着区抑制端粒酶活性 (4)针对端粒酶的DNA锚着区抑制端粒酶活性 (5)磷酸酯酶2A对端粒酶活性的抑制 (5)磷酸酯酶2A对端粒酶活性的抑制 (6) PKC抑制剂对端粒酶活性的抑制 PKC抑制剂对端粒酶活性的抑制 (7)一些小分子化合物对端粒酶活性的抑制 (7)一些小分子化合物对端粒酶活性的抑制
人体细胞必须克服两个障碍而得以增殖
第一个，被称为衰老，涉及p53和Rb的抑癌途径。 第一个，被称为衰老，涉及p53和Rb的抑癌途径。 这些途径的失活可以导致某些寿命的延长。然而， 这些失活并不足以导致永生化。和往常一样，正 常DNA聚合酶无法完全复制染色体末端的DNA， DNA聚合酶无法完全复制染色体末端的DNA， 他们的端粒会缩短。端粒持续缩短，直到细胞达 到第二增生板块，被称为危机，特征为染色体的 不稳定，终端到终端的融合，和细胞死亡。若细 胞需要生存并无限增殖，通过替代机制触发端粒 酶的表达，维持稳定的端粒DNA 酶的表达，维持稳定的端粒DNA 是必不可少的。
端粒酶与肿瘤的研究进展
' 第 26卷 第 2期 黄 石 理 工 学 院 学 报V o.l 26 N o. 2 2010年 4月JOURNA L O F HUANG SH I INST ITUT E OF TECHNOLOGYA pr. 2010do:i 10. 3969 / .j issn. 1008- 8245. 2010. 02. 013端粒酶与肿瘤的研究进展陈玉华(黄石理工学院 医学院, 湖北 黄石 435003)摘要: 端 粒及端粒 酶已成为生 命科学和医 学的研究 热点, 端粒酶在癌 症发生发 展中起重要 的作用。
端粒酶是一种逆转录酶, 它的存在解决了染色体复制末端缩短 问题, 同 时认为端 粒酶的过度 表达与细 胞的永生化 和癌变直接相关。
随着人们对端 粒及端粒酶结构和功能认识的深入, 在临床上以端粒 酶为靶标治疗肿瘤已取 得积极进展。
文章综述了端粒酶 与肿瘤的关系, 以及端粒酶在治疗肿瘤方面的应用。
关键词: 端粒; 端粒 酶; 肿瘤中图分类号: R73 文献标识码: A 文章编号: 1008- 8245( 2010) 02- 0043- 03Advance in Research of Telomerase and TumorCHEN Yuhua( Schoo l o fM edic ine, H uangshi Institu te of Techno logy, H uangsh iH ube i 435003)Abstrac t: T elom ere and te lm om erase have becom e the focus of bio log ica l and m edica l study. Th e telom erase plays an im po rtant role in the deve lopm ent o f cancer. T e lom erase is a k ind of reve rse transcriptnpl enzym e that can so lve the end- replication problem. The over expression of te lom erase is directly re lated to ce ll imm orta liz ation and canceration. W ith people s' increas ing unde rstand ing o f the function and struc ture of te lom ere and telom erase, prog ress has been a ch ieved in c linical trea tm ent o f tumo r by te lom erase. Th is paper has rev iewed the c lose re la tionsh ip betw een tum or and telom erase and the applica tion o f telom erase in the trea tm en t of tumo r.K ey word s: telom ere; te lome rase; tum or为靶 标的肿 瘤 诊 断 治疗 已 取 得 进 展 , 本 文 就 端 粒0 引言临床 上恶 性肿瘤 已 成 为威 胁 人 类生 命 和 健康 的 常见 病之 一。
端粒酶:肿瘤标记物及治疗新靶点
端粒酶：肿瘤标记物及治疗新靶点孙树平【摘要】2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予Blackburn EH、Greider CW和Szostak JW,以表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机制.端粒是染色体末端由DNA重复序列组成的一种特殊结构,具有维持染色体结构稳定性的功能,会随染色体复制与细胞分裂而缩短.端粒酶作用于端粒,依靠自身RNA模板合成端粒DNA 维持端粒的长度与结构完整.端粒和端粒酶的发现解释了生物学中长期末解决的染色体末端复制问题,推动了生物学和生物医学相关领域的发展,为研究肿瘤发生发展的分子机制及抑制肿瘤生长提供了新的思路.【期刊名称】《继续医学教育》【年(卷),期】2011(025)001【总页数】3页(P90-92)【关键词】端粒;端粒酶;永生化;肿瘤;抑制剂【作者】孙树平【作者单位】天津市口腔医院,300070【正文语种】中文【中图分类】R732009年10月5 日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予Blackburn EH（美国加州大学旧金山分校）、Greider CW（美国约翰·霍普金斯大学医学院）和Szostak JW（哈佛大学医学院），以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”，从而解决了一个生物学的重要课题，即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制，同时染色体如何受到保护而不至于发生降解。
1 端粒、端粒酶与细胞永生化端粒（Telomere）是染色体末端的一种特殊结构，是DNA与相关蛋白质的复合体。
端粒主要有两大生理功能：（1）维持染色体结构的完整性，防止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融和。
（2）防止染色体结构基因在复制时丢失，解决了末端复制的难题。
端粒的合成主要依靠端粒酶来催化。
端粒酶（Telomerase）是RNA与蛋白质组成的核糖核蛋白，是一种RNA依赖性DNA聚合酶，通过识别并结合于富含G的端粒末端，以自身为模板，逆转录合成端粒，维持端粒的长度[1-2]。
端粒在肿瘤发生中的作用
端粒在肿瘤发生中的作用一．端粒：端粒DNA序列高度保守，人类端粒由TTAGGG重复序列构成，长度大约2～15kb，方向5’一3’指向染色体末端。
端粒在染色体末端形成T环，防止染色体重排和末端融合，同时保护着编码DNA序列，以防DNA在复制中丢失，在维持染色体稳定性中起重要作用。
不同个体的端粒长度各异，不完全复制机制使得细胞每分裂一次，端粒缩短50～100 bp。
当端粒长度缩短到某一关键值时，细胞将失去复制能力，步入老化、凋亡或恶变。
二．端粒，端粒酶与肿瘤的关系：端粒的长短与癌症的发生率和死亡率相关，Willeit等通过对787名参与者进行10年的随访发现端粒的长度与癌症的发生率和死亡率呈负相关，端粒越短者癌症的发生率和死亡率越高。
当端粒长度缩短到某一关键值时，将会引起基因突变、DNA断裂和基因重组，p53基因在细胞周期中起监视作用，可以将错配的基因修复；对于无法修复的大片段基因异常，则启动凋亡程序(I期死亡)，将细胞退出细胞周期，有效地抑制了错误信息的传递。
抑癌基因(如p53或Rb)的突变、失活。
使细胞可以绕过I期死亡，继续分裂约20～30个周期，最终端粒缩到非常短，不再能保护染色体的末端。
这些双着丝粒或基因重组细胞将进入Ⅱ期死亡，细胞迅速凋亡。
逃过Ⅱ期死亡危机的细胞端粒酶阳性，基本上获得了无限复制的能力。
端粒酶活性主要受人端粒酶反转录酶(hTERT)基因和人类染色体端粒酶mRNA(hTERC)基因调控，二者分别编码端粒酶的逆转录酶和RNA模板。
端粒酶活性的上调与hTERT基因过表达相关，hTERC基因无关。
hTERC基因在正常细胞和癌细胞中均可表达，hTERT基因主要表达于癌细胞中，正常细胞不表达或仅有少量表达。
TERT基因启动子区有细胞核因子(nuclearfactor N F )一K B 反应元件，细胞因子通过转录调控或翻译后调控机制调节端粒酶活性。
端粒酶在肿瘤发生过程中不仅通过端粒延长机制来促进瘤细胞增生,还可以与转化蛋白p21共同介导致瘤作用。
肿瘤中的端粒和端粒酶
述研 究 中， 已经确 立 了端 粒维护 在转入 阶段 的重要 地位 。 通过 对 端粒 酶和 Ｐ ３研 究 和分 析 ，也拓 宽 了端 粒功 能 紊 ５
乱对 肿瘤 起源 影 响研 究的 领域 。虽 然 已经 有证 据表 明小 鼠上 皮细 胞癌 变与 端粒 功 能紊 乱有 关 ，但 是 并 没有 直观
种核 蛋 白结构 ，在每一 次 Ｄ Ａ复制 时都通过 自身磨损 从 Ｎ
是由Ｔ Ｒ Ｅ Ｔ含量 水平决定 的。在 小 鼠组 织中也仅在 造血干 ５ 端粒 酶对端 粒酶 敲除小 鼠细胞 功能 的影响 在 对 端 粒
需 的 。敲 除端 粒酶 后 的小 鼠，仍 然能够 正常 生存 。
６ 端 粒 、５ Ｐ ３信 号 通 道 和 衰 老 端 粒 缩 短 能 够 促 使 细 胞 和
Ｉ ，Ｉ＾ －
Ｊ ｌ 阿 ■
肿 瘤 中 的 端 粒 和 端 粒 酶
王 晓峰 ，汉丽梅 ¨ ，孙 娜 ，高志 峰 。
（． 阳农 业 大学 ，辽 宁 １沈
沈 阳 １ ０６； １８６ 沈 阳 １０ ； １１４ ６
沈 阳 １０６） １１４
在早 期对 Ｔ Ｒ Ｅ Ｔ和 端
４ 人和 小 鼠组 织 中端粒 酶 的表达
粒酶 的研 究 中发现 ，在人 正常 的体 细胞 中并没 有 获得表 达或 是活 性 ，只有 在 生殖 细胞和 肿瘤 细 胞才 有 很 高的表 达和 活 性 。利用 Ｔ Ｒ Ｅ Ｔ绿色 荧 光 蛋 白技术 发 现 ，其 活性
因产 生局 部 的修饰 和 置换 。端粒 学说 的形 成 ，对解 答肿
究 中得到 了广泛 的关注 。 ３ 肿瘤细 胞 中的端粒酶 结构和 端粒酶转 运 端粒 酶 的 本 质是 一种 核糖 核 蛋 白酶 ，其 催化 部 分 由 Ｔ Ｒ Ｅ Ｔ和端 粒 进行 复制 。在 其 转 运 过 程 中还 需 要 一种 特 殊 结 合 蛋 白
肿瘤中的端粒和端粒酶
2011.4［收稿日期］２０１１－０３－１１［通讯作者］汉丽梅（１９６８－），女，汉族，副教授，博士，从事生物化学与分子生物学及生物信息学教学与研究。
正常细胞恶性扩增过程中需要有先天的遗传因素和后天修饰的介入。
这些恶性细胞通过抢占信号通道获得生长所需的生物活性，扩散并最终杀死宿主。
与正常细胞不同，肿瘤细胞有很高的基因重排率，并可对致癌基因产生局部的修饰和置换。
端粒学说的形成，对解答肿瘤中致癌基因不稳定性起到了重要作用。
端粒本质是一种核蛋白结构，在每一次DNA 复制时都通过自身磨损从而保护了真核生物染色体的末端。
无论是在老化的组织中，是在与癌症相关的组织增生性疾病中，端粒的磨损现象都是存在的。
如果端粒发生功能性障碍，其结果就会导致组织的不衰老或是恶性肿瘤的发生。
端粒酶的主要作用就是维持端粒的长度，并且在多例癌症晚期患者的检测中发现了活化的端粒酶。
通过近期的研究发现，端粒酶的活化与癌症的发生是有一定关联的。
本文将概括阐述正常细胞和癌细胞中端粒和端粒酶的作用。
1端粒对染色体末端的保护端粒本身是一种核蛋白结构，其序列中含有大量富含G 核苷酸的串联重复序列。
在脊椎动物中端粒序列是由TTAGGG 重复序列及其互补序列构成的双链结构，并且其中一条单链的3'悬突于外，构成了一种由数百个碱基组成的悬突结构。
这个悬突结构再通过折叠作用与双链形成一个环状结构（T 环，t-loop ），对染色体末端起到保护。
其双链通过POT1、TPP1、TIN2、RAP1、TRF1和TRF2等端粒蛋白进行调控。
2人成纤维细胞的复制性衰竭和危机期最先发现端粒和肿瘤之间联系来源于对培养基中原代人成纤维的研究。
正常成纤维细胞在传60～80代后就会出现复制衰竭，而肿瘤细胞可任意传代下去。
如果细胞过度分裂就会出现端粒的帽式结构破坏，导致染色体的紊乱和细胞凋亡。
在细胞学上，对此时期称之为危机期。
TERT （端粒酶反转入酶）通过催化端粒复制，干扰了细胞正常的复制衰竭和危机期。
端粒酶作用
端粒酶作用端粒酶（telomerase）是一种重要的酶类，主要功能是延长染色体端粒，防止染色体末端的逐渐缩短。
在细胞分裂过程中，染色体的末端会被称为端粒的DNA序列不断减少，当减少到一定长度时，细胞就会进入老化或死亡状态。
端粒酶的存在和作用，对于维持细胞的正常功能和生命周期具有重要意义。
端粒酶的活性主要由两部分组成：一部分是一个RNA分子，称为端粒酶RNA（TERC），它是端粒酶的模板，能够提供DNA合成所需要的序列信息；另一部分是一个蛋白质复合物，称为端粒酶逆转录酶（TERT），它是端粒酶的催化剂，具有合成DNA链的功能。
这两部分结合起来形成活性的端粒酶，促进端粒的延长。
端粒酶的作用是通过在染色体末端合成新的端粒DNA序列来延长端粒。
端粒酶通过“逆转录”反应的机制进行DNA合成。
具体而言，端粒酶通过利用自带的RNA模板，将其与末端的单链DNA配对，然后通过逆转录反应的酶活性，在RNA模板的引导下合成新的DNA链。
这样，染色体的末端就能够得到补充，端粒的长度得以维持或延长。
端粒酶活性的衰减和端粒的缩短是细胞老化和衰老的重要标志之一。
在正常的细胞衰老中，端粒酶的活性逐渐减弱，导致端粒不断缩短。
当端粒长度减少到一定程度时，细胞就会停止分裂，进入衰老状态，最终导致细胞的功能下降或死亡。
而在癌细胞中，端粒酶的活性通常会增强，导致端粒不断延长，使得癌细胞可以无限制地进行分裂和增殖。
因此，端粒酶在细胞衰老和肿瘤发展等方面具有重要的作用。
近年来，端粒酶成为了研究和开发新型抗衰老和抗癌药物的热点。
一些研究者尝试通过激活端粒酶活性来延缓细胞衰老的进程，从而实现延长寿命的目标。
而另一些研究则尝试通过抑制端粒酶活性来阻断癌细胞的增殖，达到治疗癌症的效果。
总之，端粒酶是一种重要的酶类，能够通过延长染色体端粒，起到保护染色体和维持细胞正常功能的作用。
端粒酶的活性衰减和端粒的缩短与细胞衰老和肿瘤发展紧密相关。
对端粒酶的研究有助于揭示衰老和肿瘤的分子机制，并有望为相关疾病的治疗提供新的策略。
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端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制
肿瘤是一种严重影响人类健康的疾病，其发生和转移机制一直备受研究者的关注。
近年来，关于端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制的研究也引起了广泛关注。
本文将从端粒酶的功能、调控及其在肿瘤中的角色等方面，对其作用机制进行探讨。
1. 端粒酶的功能及调控
端粒酶是一种保守的核酸酶，主要负责细胞端粒的延伸。
端粒是由TTAGGG序列组成的位于染色体末端的DNA序列，其主要作用是保护染色体的稳定性，防止染色体的断裂和融合。
而端粒在正常细胞中随着细胞的分裂而逐渐缩短，当端粒长度缩短到一定程度时，细胞进入老化状态或发生凋亡。
为了保持细胞持续增殖，肿瘤细胞通过激活端粒酶维持端粒长度，从而逃避老化和凋亡信号的调控。
端粒酶主要由两个亚基组成：端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒酶RNA (TR)。
TERT通过逆转录的方式引导TR合成端粒DNA序列，从而使端粒长度保持在一定范围内。
除此之外，端粒酶的活性还受到多种蛋白质的调控，比如端粒酶反义RNA （TERRA）和端粒结合蛋白等。
2. 端粒酶在肿瘤发生中的作用机制
端粒酶在肿瘤发生中扮演着至关重要的角色。
一方面，肿瘤细胞中端粒酶活性的激活可以维持端粒的长度，从而使细胞可以无限次地增殖。
这一特性被认为是肿瘤细胞不受限制地分裂和扩张的重要保证。
研究表明，大多数肿瘤细胞都表达着高水平的端粒酶，并且其活性与肿瘤的侵袭和复发有关。
另一方面，端粒酶的激活也与肿瘤的起源和发展密切相关。
研究发现，在正常细胞中，端粒酶的活性被抑制，以避免细胞无限增殖导致的异常细胞扩张。
然而，当细胞遭受到外界的致癌因素或内部突变的影响时，端粒酶的活性可能会被激活，导致肿瘤的发生。
例如，在肺癌等肿瘤中，端粒酶的活性常常显著上调，与肿瘤的分级和预后密切相关。
3. 端粒酶在肿瘤转移中的作用机制
肿瘤的转移是肿瘤恶化和预后不良的主要原因之一。
端粒酶在肿瘤转移中也发挥着重要的作用。
研究发现，端粒酶的过度活化可以促进肿瘤细胞的转移和侵袭能力。
一方面，端粒酶过度活化可以导致肿瘤细胞的迁移能力提高，从而增加了其转移的可能性。
另一方面，端粒酶过度活化也会导致肿瘤细胞逃避免疫监测和免疫清除，从而进一步促进了肿瘤的转移过程。
此外，端粒酶还与肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）过程密切相关。
EMT是肿瘤细胞从上皮样细胞向间质样细胞转化的过程，使肿瘤细胞获得了侵袭和转移的能力。
研究表明，端粒酶的激活可以诱导肿瘤细胞发生EMT，从而增强其转移和侵袭能力。
4. 端粒酶在肿瘤治疗中的应用前景
由于端粒酶在肿瘤发生和转移中的重要作用，其成为了肿瘤治疗的
潜在靶点。
近年来，许多研究都集中在寻找能够抑制端粒酶活性的药物。
例如，端粒酶逆转录酶抑制剂（TERTi）和TR抗义寡核苷酸（ASO）等已经被证明可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖和转移，具有
潜在的治疗价值。
此外，还有研究表明，通过组合应用端粒酶抑制剂
和传统化疗药物，可以提高肿瘤对化疗的敏感性，从而增强治疗效果。
然而，目前仍存在一些挑战和问题。
首先，由于端粒酶在正常细胞
中也具有重要功能，抑制端粒酶活性可能导致副作用。
因此，如何精
确靶向肿瘤细胞，降低对正常细胞的毒性是一个重要的问题。
其次，
端粒酶抑制剂的耐药性问题也亟待解决。
当前，许多肿瘤患者对端粒
酶抑制剂的治疗反应不一致，其中一部分患者由于耐药性的出现导致
治疗失败。
总之，端粒酶在肿瘤发生和转移中扮演着重要的角色，其激活与肿
瘤细胞的无限增殖和转移紧密相关。
对端粒酶的研究将为肿瘤的诊断
和治疗提供新的思路和策略。
虽然目前仍存在一些挑战和问题，但相
信随着技术的不断发展和研究的深入，端粒酶在肿瘤治疗中的应用前
景将会更加广阔。