端粒酶与肿瘤的关系
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[ 6 ] 朱家璇. 复 方 甘 草 酸 苷 对 慢 性 肝 炎 治 疗 效 果 的 研 究 [ J ]. 中国医刊 , 1998, 33 (11) : 42 - 43.
[ 7 ] 张学军. 皮肤性病学 [M ]. 第 5版. 北京 :人民卫生出版 社 , 2002: 189.
[ 8 ] Ohtsuki K. Sepantion of phoepbolipase A2 in Habuanake venom by glycyrrhiuin ( GL ) affinity cohum i chromatog2ra2 phy and indentiffication of a GL 2sensitive enlyne [ J ]. B io Pham Bull, 1998, 21 (6) : 574 - 578. (收稿日期 : 2009 - 12 - 17 修回日期 : 2010 - 01 - 18)
Ko sciolek等 [ 13 ]的实验证实 ,无论是针对 hTERT 编码基因还是 hTR 的 RNA 干扰都能明显抑制多种 肿瘤细胞的端粒酶活性 。 3. 2 端粒酶抑制剂治疗肿瘤的研究 目前国内外以 抑制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗研究较多 ,主要有 以下几个方面 。 3. 2. 1 作用于端粒酶的抑制剂 : ( 1)针对 hTR 的端 粒酶抑制剂 :即通过影响端粒酶 RNA 的模板的作用 来抑制端粒酶活性 。主要策略是利用核酶和反义 RNA 针对 hTR 来抑制端粒酶的活性 [ 14 ] 。 1995年 ,首 次报告了针对 hTR 而使用的反义寡核苷酸 ,并作为 首 个 端 粒 酶 抑 制 剂 。其 中 最 具 代 表 性 的 就 是 GRN163。被这种低聚物干扰的细胞 ,至 100 多天以 后最终死亡 ,端粒酶活性都被抑制在非常低的水平 。 在体外进行的临床前试验证明 , GRN163很可能是在 体内也有抗肿瘤活性 ,已经进入临床试验阶段。 GRN163 是第一个进入临床试验的端粒酶活性抑制
3 端粒酶与肿瘤的辅助治疗
3. 1 以端粒酶为靶点的肿瘤基因治疗 以端粒酶为 靶点的肿瘤治疗主要集中在核酸水平的阻断和降解 研究 。 hTERT与 hTR 是构成端粒酶的核心部件 ,因 此 ,通过反义核酸或 RNA 干扰 (RNA i)手段抑制这两 个核心组分可以抑制端粒酶活性 ,发挥抗肿瘤效应 。
实时定量 PCR 技术 、细针抽吸等方法与传统的 TRAP相结合检测端粒酶 ,其结果在灵敏度与特异度
方面更加可靠 ,使得利用端粒酶对肿瘤进行诊断或分 期的可行性提高 。
然而 ,端粒酶作为肿瘤诊断的标志物也有一定的 局限性 。由于人体的生殖细胞 、再生细胞也有一定的 端粒酶表达 ;约 20%的肿瘤不表达端粒酶 ,正常鼻咽 黏膜中端粒酶可呈阳性 ,故不宜用于鼻咽原位癌诊 断 [ 10 ] ;所以利用端粒酶作为肿瘤的诊断乃至治疗靶 点还有待进一步商榷 。
玫瑰糠疹的发病原因不明 ,国内多数学者认为其 发病与病毒感染或过敏因素有关 [1～3 ] 。目前治疗以改 善症状 、缩短病程为主 ,无特效疗法 [4 ] 。复方甘草酸单 铵注射液是从中药甘草中提取有效成分的药物 ,其化 学结构类似皮质激素 ,有抗炎 、抗过敏等作用。抗炎作 用机制主要是通过抑制磷脂酶 (phospholipase)的活性 , 阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平 ,从而阻断花 生四烯酸诱导的皮肤炎症反应。在抗组胺方面 ,能稳 定细胞膜 ,抑制肥大细胞释放组胺。本文实验组治疗 2 周的总有效率 93. 33% ,高于对照组的 73. 47% ,治疗效 果较满意 ,而且治疗中未观察到有任何不良反应 。
然而 ,端粒酶的表达并不是肿瘤发生的动因 。虽 然人类肿瘤细胞中广泛存在较高的端粒酶活性 ,甚至 在一些肿瘤中端粒酶活性高低与恶性程度一致 ,但端 粒酶自身并没有能力引起肿瘤 [ 6 ] 。敲除 hTERC基因 的小鼠 ,其成纤维细胞形成肿瘤的能力取决于癌基因 如 Ras或者 T抗原的转化 ,而与端粒酶的活性无明显 关系 [ 7 ] 。但要维持肿瘤的发生 、发展及恶性转化 ,就 需要更高的端粒酶水平来更有效的维持端粒的长度 , 这往往要求端粒酶的重新激活 。
[ 5 ] Abe N , Ebina T, lxhida N. lnteferkon induction by glycyr2 rhizin and glycyrrhitinic acid in m ice [ J ]. M icrobiol lmmu2 nol, 1982, 26 (6) : 535 - 539.
对于端粒酶在良恶性肿瘤进展过程中的潜在作 用 ,目前尚不能做出明确圆满的回答 。
2 端粒酶与肿瘤诊断
自从 1994年 , Kim 开始应用一种基于 PCR 的灵 敏的端粒酶检测方法 TRAP来探测人体组织中的端 粒酶活性后 [ 8 ] , Shay等 [ 9 ]总结了各种恶性肿瘤组织 、 癌旁组织 、癌前组织及良性肿瘤组织中的端粒酶活 性 ,发现 90%的恶性肿瘤组织的端粒酶活性呈阳性 , 而癌旁组织的阳性率只有 6% ,良性肿瘤和癌前组织 的阳性率为 14% ,在正常组织中 ,除少数种类外 ,其 阳性率均为 0,可见端粒酶活性是恶性肿瘤的一种标 志 ,其作为肿瘤标志广泛性和明确性要优于 Ki267和 M IB1。因此 ,端粒酶检测 ,特别是精确定量将有助于 肿瘤良恶性的判断 。
广西医学 2010年 2月第 32卷第 2期
205
1 端粒酶与肿瘤的发生发展
在人类超过 90%的肿瘤尤其是恶性 、晚期肿瘤 中 ,端粒酶的表达都有增加 [ 4 ] ,这就表明在肿瘤发生 的过程中 ,端粒酶扮演着一个关键的角色 ,尤其是端 粒酶的再激活 ,因为它消除了因端粒的缩短对肿瘤发 展的抑制作用 。阐明端粒酶在正常体细胞中抑制而 在癌变过程中被激活的调控机制对于肿瘤的诊断和 治疗具有十分重要的意义 。
204
Guangx i M ed ica l J ou rna l, Feb. 2010, V ol. 32, N o. 2
组别 实验组 对照组
表 1 两组的临床疗效比较
n 痊愈 显效 有效 无效 总有效率 ( % )
120 90 22 6 2
93. 33
98 41 31 20 6
73. 47
3 讨 论
其中一个机制可能与 p53 有关 。 p53 功能丧失 或突变是大多数人类癌变的特点 ,大约 50%的乳腺 腺癌和 40% ～60%的大肠癌发现有 p53 基因缺失 。 在缺失端粒酶的裸鼠中 ,端粒的功能失调和 p53的丢 失 ,造成裸鼠细胞有亲癌性和癌症的早发性 [ 5 ] 。可 见 ,端粒酶在肿瘤发生发展过程中的作用 ,与 p53有 一定的关系 ,尤其是与 p53是否发生突变有关 。
源自文库
● 文献综述
端 粒 酶 与 肿 瘤 的 关 系▲
王 洁 综述 刘承武 潘尚领 审校
(广西医科大学病理生理学教研室 ,南宁市 530021)
【关键词 】 肿瘤 ;端粒酶 ;基因治疗 ;免疫治疗 【中图分类号 】 R 394. 1; R 730. 23 【文献标识码 】 A 【文章编号 】 025324304 (2010) 0220204204
利用质粒结构体外可表达 hTERT的短发夹 RNA 序列 ,表明针对 hTERT的 RNA i技术已经可行 。这种 技术可以分析下游序列对 hTERT的影响 ,在基因疗 法中可以使用病毒载体作为替代办法 ,并且可以长期 和永久的维持基因敲除的效果 。另外 ,影响 hTERT 敲除的长期效果的因素 ,就是利用逆转录病毒载体表 达短发夹 RNA 序列而不是 hTERT的某个片断 。这 种以 RNA i为基础的技术可以提供有效的 hTERT敲 除和将抗端粒酶序列转染到宿主细胞中 [ 11, 12 ] 。
研究发现 ,端粒酶可维持端粒长度和结构完整性以及 细胞继续分裂增殖的潜力 。因此 ,端粒酶备受关注 , 对它的研究也成为热门课题 ,主要涉及端粒酶的结构 与功能及其与衰老 、肿瘤 、心血管疾病的关系等方面 。 本文主要综述端粒酶与肿瘤发生发展及治疗等的关 系。
▲基金项目 :国家自然科学基金 (30860126)
[ 2 ] 刘辅仁. 实用皮肤科学 [M ]. 第 2版. 北京 :人民卫生出 版社 , 1996: 336.
[ 3 ] 赵 辩. 临床皮肤病学 [M ]. 南京 : 江苏科学技术出版 社 , 2001: 775.
[ 4 ] 肖 文 ,余 兵 ,巫聪萍. 窄谱中波紫外线照射联合复方 甘草酸苷治疗玫瑰糠疹 36例临床观察 [ J ]. 广西医学 , 2008, 30 (9) : 1 438 - 1 439.
在 Hermann J、M uller等于 1938年首先发现了端 粒的存在后 [ 1 ] , Mo rin[ 2 ] 于 1989 年首次在人宫颈癌 细胞株 Hela细胞中发现并鉴定出来人的端粒酶 。活 性端 粒 酶 主 要 由 3 部 分 组 成 : 端 粒 酶 RNA 组 分 ( telom erase RNA component, TR / TERC) 、端粒酶相关 蛋白 ( telomerase associated p rotein, TP)和端粒酶逆转 录酶 ( telomerase reverse transcrip tase, TERT) [ 3 ] 。大量
此外甘草酸单铵的代谢物有抗病毒的作用 ,可以 使得组织细胞活化 ,产生有类似于干扰素的作用 [5 ] 。 玫瑰糠疹的发病可能与病毒的感染有关 [6 ] 。在其复方 成分中的甘氨酸可以减少醛固酮副作用 ,半胱氨酸具 有抗变态反应和解毒作用 [7, 8 ] 。
参 考 文
[ 1 ] 宋馥香. 玫瑰糠疹与柯萨奇 B 组病毒感染关系的研究 [ J ]. 中华皮肤科杂志 , 1994, 27 (3) : 144 - 145.
206
Guangx i M ed ica l J ou rna l, Feb. 2010, V ol. 32, N o. 2
剂 [ 7 ] 。另外一种利用 hTERC作为抗肿瘤特定靶点的 途径 ,就是基因介导的酶前体药物疗法 ( GDEPT) [ 7 ] 。 (2) 通过抑制端粒酶催化蛋白亚单位 :端粒酶在正常 细胞中近似不表达 ,而在几乎所有的肿瘤细胞中高表 达 ,因此 hTERT 一 直 被 认 为 是 抗 癌 治 疗 的 重 要 靶 点 [ 12 ] 。通过有效切割端粒酶逆转录酶 mRNA 以降低 端粒酶活性 ,就可抑制肿瘤细胞生长 。目前所知最有 效的 hTERT抑制剂是 B IBR1532。B IBR1532 是一种 小的非核苷合成复合物 ,通过绑定到端粒酶的活性部 位阻碍端粒酶发挥功能 ,且呈剂量依赖性 [ 11 ] 。核苷 类似物 AZT也被证明可以抑制 hTERT的活性 ,但是 需要较高的药物浓度 ( > 100 μm ) ,而且其抗增殖能 力比较弱 [ 7 ] 。针对 hTERT的反义核苷酸体外治疗人 膀胱癌 ,发现癌细胞的增殖被抑制 [ 11 ] 。 ( 3 ) PinX1: 近来 被 鉴 定 的 PinX1 是 一 个 端 粒 酶 的 强 效 抑 制 剂 [ 15 ] ,它定位于染色体的 8p23,由 7 个外显子组成 。 PinX1在正常人体组织中表达 ,而在肿瘤组织中则相 应的低表达或不表达 。 PinX1 以其 TID 与 hTERT结 合而抑制端粒酶活性 ,影响肿瘤的遗传特性 ,被认为 是一种新型的肿瘤抑制因子 。 PinX1 编码的蛋白质 是一种新型的 Pin2 / TRF结合蛋白 ,近来被鉴定是端 粒酶的一个强效抑制剂 。 3. 2. 2 直接作用于端粒的抑制剂 :有人根据独特的 端粒酶核酸二级结构设计了一种新型的端粒酶抑制 方法 ,即靶向它的底物 ———端粒 ,这种独特的二级结 构就是由端粒酶合成的突出的富含 G的单链折叠而 成的 G2四联体 。因为拥有太多晶体和熔解状态的结 构 ,每一个富含鸟嘌呤的端粒 、癌基因的启动子序列 , 都必须作为一个单价阳离子功能单位 ,来单独分析结 构 。而且 ,要在熔解状态下 ,检查 2个或 2个以上的 拓扑结构的同构异质性 [ 16 ] 。此外 , G2四联体和富含 G的单链这两种结构的 3悬’ 挂端可能共存 。因此 ,根 据现有的实验依据 ,在人类细胞中 ,如何把 G2链定向 折叠成 G2四联 体 , 仍然 是 一 个 必 须 重 点 考 虑 的 问 题 [ 7 ] 。因此利用 G2四联体的定向折叠抑制端粒 ,用 于肿瘤治疗还需要进一步研究 。 3. 2. 3 通过核苷类似物竞争性抑制端粒酶的转录过 程 :叠氮脱氧胸苷 (AZT)属核苷类似物 ,是一种逆转 录酶抑制剂 ,可对端粒酶活性产生抑制作用 ,在癌细 胞中降低端粒酶活性 ,使端粒缩短 ,影响细胞的增殖 及生长 。M elana 等 [ 17 ] 在培养基中加入 A ZT,发现 4
[ 7 ] 张学军. 皮肤性病学 [M ]. 第 5版. 北京 :人民卫生出版 社 , 2002: 189.
[ 8 ] Ohtsuki K. Sepantion of phoepbolipase A2 in Habuanake venom by glycyrrhiuin ( GL ) affinity cohum i chromatog2ra2 phy and indentiffication of a GL 2sensitive enlyne [ J ]. B io Pham Bull, 1998, 21 (6) : 574 - 578. (收稿日期 : 2009 - 12 - 17 修回日期 : 2010 - 01 - 18)
Ko sciolek等 [ 13 ]的实验证实 ,无论是针对 hTERT 编码基因还是 hTR 的 RNA 干扰都能明显抑制多种 肿瘤细胞的端粒酶活性 。 3. 2 端粒酶抑制剂治疗肿瘤的研究 目前国内外以 抑制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗研究较多 ,主要有 以下几个方面 。 3. 2. 1 作用于端粒酶的抑制剂 : ( 1)针对 hTR 的端 粒酶抑制剂 :即通过影响端粒酶 RNA 的模板的作用 来抑制端粒酶活性 。主要策略是利用核酶和反义 RNA 针对 hTR 来抑制端粒酶的活性 [ 14 ] 。 1995年 ,首 次报告了针对 hTR 而使用的反义寡核苷酸 ,并作为 首 个 端 粒 酶 抑 制 剂 。其 中 最 具 代 表 性 的 就 是 GRN163。被这种低聚物干扰的细胞 ,至 100 多天以 后最终死亡 ,端粒酶活性都被抑制在非常低的水平 。 在体外进行的临床前试验证明 , GRN163很可能是在 体内也有抗肿瘤活性 ,已经进入临床试验阶段。 GRN163 是第一个进入临床试验的端粒酶活性抑制
3 端粒酶与肿瘤的辅助治疗
3. 1 以端粒酶为靶点的肿瘤基因治疗 以端粒酶为 靶点的肿瘤治疗主要集中在核酸水平的阻断和降解 研究 。 hTERT与 hTR 是构成端粒酶的核心部件 ,因 此 ,通过反义核酸或 RNA 干扰 (RNA i)手段抑制这两 个核心组分可以抑制端粒酶活性 ,发挥抗肿瘤效应 。
实时定量 PCR 技术 、细针抽吸等方法与传统的 TRAP相结合检测端粒酶 ,其结果在灵敏度与特异度
方面更加可靠 ,使得利用端粒酶对肿瘤进行诊断或分 期的可行性提高 。
然而 ,端粒酶作为肿瘤诊断的标志物也有一定的 局限性 。由于人体的生殖细胞 、再生细胞也有一定的 端粒酶表达 ;约 20%的肿瘤不表达端粒酶 ,正常鼻咽 黏膜中端粒酶可呈阳性 ,故不宜用于鼻咽原位癌诊 断 [ 10 ] ;所以利用端粒酶作为肿瘤的诊断乃至治疗靶 点还有待进一步商榷 。
玫瑰糠疹的发病原因不明 ,国内多数学者认为其 发病与病毒感染或过敏因素有关 [1～3 ] 。目前治疗以改 善症状 、缩短病程为主 ,无特效疗法 [4 ] 。复方甘草酸单 铵注射液是从中药甘草中提取有效成分的药物 ,其化 学结构类似皮质激素 ,有抗炎 、抗过敏等作用。抗炎作 用机制主要是通过抑制磷脂酶 (phospholipase)的活性 , 阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平 ,从而阻断花 生四烯酸诱导的皮肤炎症反应。在抗组胺方面 ,能稳 定细胞膜 ,抑制肥大细胞释放组胺。本文实验组治疗 2 周的总有效率 93. 33% ,高于对照组的 73. 47% ,治疗效 果较满意 ,而且治疗中未观察到有任何不良反应 。
然而 ,端粒酶的表达并不是肿瘤发生的动因 。虽 然人类肿瘤细胞中广泛存在较高的端粒酶活性 ,甚至 在一些肿瘤中端粒酶活性高低与恶性程度一致 ,但端 粒酶自身并没有能力引起肿瘤 [ 6 ] 。敲除 hTERC基因 的小鼠 ,其成纤维细胞形成肿瘤的能力取决于癌基因 如 Ras或者 T抗原的转化 ,而与端粒酶的活性无明显 关系 [ 7 ] 。但要维持肿瘤的发生 、发展及恶性转化 ,就 需要更高的端粒酶水平来更有效的维持端粒的长度 , 这往往要求端粒酶的重新激活 。
[ 5 ] Abe N , Ebina T, lxhida N. lnteferkon induction by glycyr2 rhizin and glycyrrhitinic acid in m ice [ J ]. M icrobiol lmmu2 nol, 1982, 26 (6) : 535 - 539.
对于端粒酶在良恶性肿瘤进展过程中的潜在作 用 ,目前尚不能做出明确圆满的回答 。
2 端粒酶与肿瘤诊断
自从 1994年 , Kim 开始应用一种基于 PCR 的灵 敏的端粒酶检测方法 TRAP来探测人体组织中的端 粒酶活性后 [ 8 ] , Shay等 [ 9 ]总结了各种恶性肿瘤组织 、 癌旁组织 、癌前组织及良性肿瘤组织中的端粒酶活 性 ,发现 90%的恶性肿瘤组织的端粒酶活性呈阳性 , 而癌旁组织的阳性率只有 6% ,良性肿瘤和癌前组织 的阳性率为 14% ,在正常组织中 ,除少数种类外 ,其 阳性率均为 0,可见端粒酶活性是恶性肿瘤的一种标 志 ,其作为肿瘤标志广泛性和明确性要优于 Ki267和 M IB1。因此 ,端粒酶检测 ,特别是精确定量将有助于 肿瘤良恶性的判断 。
广西医学 2010年 2月第 32卷第 2期
205
1 端粒酶与肿瘤的发生发展
在人类超过 90%的肿瘤尤其是恶性 、晚期肿瘤 中 ,端粒酶的表达都有增加 [ 4 ] ,这就表明在肿瘤发生 的过程中 ,端粒酶扮演着一个关键的角色 ,尤其是端 粒酶的再激活 ,因为它消除了因端粒的缩短对肿瘤发 展的抑制作用 。阐明端粒酶在正常体细胞中抑制而 在癌变过程中被激活的调控机制对于肿瘤的诊断和 治疗具有十分重要的意义 。
204
Guangx i M ed ica l J ou rna l, Feb. 2010, V ol. 32, N o. 2
组别 实验组 对照组
表 1 两组的临床疗效比较
n 痊愈 显效 有效 无效 总有效率 ( % )
120 90 22 6 2
93. 33
98 41 31 20 6
73. 47
3 讨 论
其中一个机制可能与 p53 有关 。 p53 功能丧失 或突变是大多数人类癌变的特点 ,大约 50%的乳腺 腺癌和 40% ～60%的大肠癌发现有 p53 基因缺失 。 在缺失端粒酶的裸鼠中 ,端粒的功能失调和 p53的丢 失 ,造成裸鼠细胞有亲癌性和癌症的早发性 [ 5 ] 。可 见 ,端粒酶在肿瘤发生发展过程中的作用 ,与 p53有 一定的关系 ,尤其是与 p53是否发生突变有关 。
源自文库
● 文献综述
端 粒 酶 与 肿 瘤 的 关 系▲
王 洁 综述 刘承武 潘尚领 审校
(广西医科大学病理生理学教研室 ,南宁市 530021)
【关键词 】 肿瘤 ;端粒酶 ;基因治疗 ;免疫治疗 【中图分类号 】 R 394. 1; R 730. 23 【文献标识码 】 A 【文章编号 】 025324304 (2010) 0220204204
利用质粒结构体外可表达 hTERT的短发夹 RNA 序列 ,表明针对 hTERT的 RNA i技术已经可行 。这种 技术可以分析下游序列对 hTERT的影响 ,在基因疗 法中可以使用病毒载体作为替代办法 ,并且可以长期 和永久的维持基因敲除的效果 。另外 ,影响 hTERT 敲除的长期效果的因素 ,就是利用逆转录病毒载体表 达短发夹 RNA 序列而不是 hTERT的某个片断 。这 种以 RNA i为基础的技术可以提供有效的 hTERT敲 除和将抗端粒酶序列转染到宿主细胞中 [ 11, 12 ] 。
研究发现 ,端粒酶可维持端粒长度和结构完整性以及 细胞继续分裂增殖的潜力 。因此 ,端粒酶备受关注 , 对它的研究也成为热门课题 ,主要涉及端粒酶的结构 与功能及其与衰老 、肿瘤 、心血管疾病的关系等方面 。 本文主要综述端粒酶与肿瘤发生发展及治疗等的关 系。
▲基金项目 :国家自然科学基金 (30860126)
[ 2 ] 刘辅仁. 实用皮肤科学 [M ]. 第 2版. 北京 :人民卫生出 版社 , 1996: 336.
[ 3 ] 赵 辩. 临床皮肤病学 [M ]. 南京 : 江苏科学技术出版 社 , 2001: 775.
[ 4 ] 肖 文 ,余 兵 ,巫聪萍. 窄谱中波紫外线照射联合复方 甘草酸苷治疗玫瑰糠疹 36例临床观察 [ J ]. 广西医学 , 2008, 30 (9) : 1 438 - 1 439.
在 Hermann J、M uller等于 1938年首先发现了端 粒的存在后 [ 1 ] , Mo rin[ 2 ] 于 1989 年首次在人宫颈癌 细胞株 Hela细胞中发现并鉴定出来人的端粒酶 。活 性端 粒 酶 主 要 由 3 部 分 组 成 : 端 粒 酶 RNA 组 分 ( telom erase RNA component, TR / TERC) 、端粒酶相关 蛋白 ( telomerase associated p rotein, TP)和端粒酶逆转 录酶 ( telomerase reverse transcrip tase, TERT) [ 3 ] 。大量
此外甘草酸单铵的代谢物有抗病毒的作用 ,可以 使得组织细胞活化 ,产生有类似于干扰素的作用 [5 ] 。 玫瑰糠疹的发病可能与病毒的感染有关 [6 ] 。在其复方 成分中的甘氨酸可以减少醛固酮副作用 ,半胱氨酸具 有抗变态反应和解毒作用 [7, 8 ] 。
参 考 文
[ 1 ] 宋馥香. 玫瑰糠疹与柯萨奇 B 组病毒感染关系的研究 [ J ]. 中华皮肤科杂志 , 1994, 27 (3) : 144 - 145.
206
Guangx i M ed ica l J ou rna l, Feb. 2010, V ol. 32, N o. 2
剂 [ 7 ] 。另外一种利用 hTERC作为抗肿瘤特定靶点的 途径 ,就是基因介导的酶前体药物疗法 ( GDEPT) [ 7 ] 。 (2) 通过抑制端粒酶催化蛋白亚单位 :端粒酶在正常 细胞中近似不表达 ,而在几乎所有的肿瘤细胞中高表 达 ,因此 hTERT 一 直 被 认 为 是 抗 癌 治 疗 的 重 要 靶 点 [ 12 ] 。通过有效切割端粒酶逆转录酶 mRNA 以降低 端粒酶活性 ,就可抑制肿瘤细胞生长 。目前所知最有 效的 hTERT抑制剂是 B IBR1532。B IBR1532 是一种 小的非核苷合成复合物 ,通过绑定到端粒酶的活性部 位阻碍端粒酶发挥功能 ,且呈剂量依赖性 [ 11 ] 。核苷 类似物 AZT也被证明可以抑制 hTERT的活性 ,但是 需要较高的药物浓度 ( > 100 μm ) ,而且其抗增殖能 力比较弱 [ 7 ] 。针对 hTERT的反义核苷酸体外治疗人 膀胱癌 ,发现癌细胞的增殖被抑制 [ 11 ] 。 ( 3 ) PinX1: 近来 被 鉴 定 的 PinX1 是 一 个 端 粒 酶 的 强 效 抑 制 剂 [ 15 ] ,它定位于染色体的 8p23,由 7 个外显子组成 。 PinX1在正常人体组织中表达 ,而在肿瘤组织中则相 应的低表达或不表达 。 PinX1 以其 TID 与 hTERT结 合而抑制端粒酶活性 ,影响肿瘤的遗传特性 ,被认为 是一种新型的肿瘤抑制因子 。 PinX1 编码的蛋白质 是一种新型的 Pin2 / TRF结合蛋白 ,近来被鉴定是端 粒酶的一个强效抑制剂 。 3. 2. 2 直接作用于端粒的抑制剂 :有人根据独特的 端粒酶核酸二级结构设计了一种新型的端粒酶抑制 方法 ,即靶向它的底物 ———端粒 ,这种独特的二级结 构就是由端粒酶合成的突出的富含 G的单链折叠而 成的 G2四联体 。因为拥有太多晶体和熔解状态的结 构 ,每一个富含鸟嘌呤的端粒 、癌基因的启动子序列 , 都必须作为一个单价阳离子功能单位 ,来单独分析结 构 。而且 ,要在熔解状态下 ,检查 2个或 2个以上的 拓扑结构的同构异质性 [ 16 ] 。此外 , G2四联体和富含 G的单链这两种结构的 3悬’ 挂端可能共存 。因此 ,根 据现有的实验依据 ,在人类细胞中 ,如何把 G2链定向 折叠成 G2四联 体 , 仍然 是 一 个 必 须 重 点 考 虑 的 问 题 [ 7 ] 。因此利用 G2四联体的定向折叠抑制端粒 ,用 于肿瘤治疗还需要进一步研究 。 3. 2. 3 通过核苷类似物竞争性抑制端粒酶的转录过 程 :叠氮脱氧胸苷 (AZT)属核苷类似物 ,是一种逆转 录酶抑制剂 ,可对端粒酶活性产生抑制作用 ,在癌细 胞中降低端粒酶活性 ,使端粒缩短 ,影响细胞的增殖 及生长 。M elana 等 [ 17 ] 在培养基中加入 A ZT,发现 4