第15章_长期毒性作用及其试验方法A
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2012-7-8 34
试验设计原则及方法
六、给药方法
给药途径尽量与预期临床使用的途径相一致。 临床用药途径为静脉或肌注时，3个月及以上的 试验，大鼠给药可用腹腔或皮下注射代替。 采用灌胃给药的方式可将供试药物制成一种溶 液或混悬液，但必须注意给药容量不应超过 1~2ml/100g 体重/天。
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。 2. 给药的剂量范围不同。
急性毒性试验为一次性大剂量给药
长期毒性试验为低剂量长期积累
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6
基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。 2. 给药的剂量范围不同。 3. 观察毒效应不同。 急性毒性试验通常观察以死亡为效应的质反 应； 长期毒性试验以量反应为指标，毒效应是从 量变到质变逐渐变化的过程。
第十五章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method A
2012-7-8 1
第一节 基本概念和目的
2012-7-8
2
基本概念和目的
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日
接触较大剂量的药物所引起的中毒效应，
为观察这种中毒效应而设计的毒理学试验
2012-7-8
22
试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量法（LD50法）
一般在大鼠3个月长期毒性试验中，高、中、低三个剂 量可分别采用约LD50的1/10、1/50和1/100剂量，狗各剂量组 可采用大鼠相应各组的一半剂量。
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相 关，应充分考虑预期临床的实际疗程。 原则上取决于临床拟定的用药时间，我国要求长期 毒性试验的给药期限为临床疗程的 3~4 倍时间。 创新药品试验周期应不少于 90 天；超过 180 天 的新药可以在试验开始 90 天后，同时进行 I 期 临床试验。
2012-7-8
2012-7-8 12
试验设计原则及方法
一般的观点是以药政部门的技术要求规
范为核心，同时兼顾给药时限和给药剂量这
两个重要因素，对整个长期毒性试验做一个
较为合理的安排和设计，力争高效率、全面
地了解药物长期给药所造成的有害反应及量-
效关系。
试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系
首先考虑急性毒性试验业已证明的、对药物敏感的
2012-7-8 33
试验设计原则及方法
五、限度试验
经济合作与开发组织（OECD）提出如果一 种化合物以1000mg/kg的剂量，按规定期限连续 给药，不产生任何可观察到的毒性反应，而且根 据结构相关药物的已有资料，估计不会产生毒性 的话，就不需要再用三个剂量来进行试验，除非 预期临床需要更高的剂量。
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不同动物的剂量折算系数
动物种属 标准 K(剂量折算系数) 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 猫 猴 狗 人
1 7 12.3 27.5 29.7 64 124 388 体重 K(kg体重剂量折算系数) 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11 任何 R(动物体型系数) 0.059 0.09 0.099 0.093 0.082 0.111 0.104 0.1 体重 W(标准体重kg) 0.02 0.2 0.4 1.5 2 4 12 70 注：有些资料记载的动物体型系数（R）为此表中R 值的1000 倍，如小鼠R 为59，大鼠R 为 90，这不影响药物剂量的折算。
（2）短期蓄积试验过渡法
（3）药代动力学（MBS）法
（4）最大耐受量法（MTD法） （5）临床拟用剂量法（ACD法） （6）等效剂量法
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试验设计原则及方法
五、限度试验
关于基本无毒或低毒的药物(如许多新药及食品 添加剂)应如何选择剂量的问题，也就是剂量的试 验限度问题。 我国药政部门规定，如小鼠急性毒性的口服给 药剂量大于 5g/kg，注射给药剂量大于 2g/kg仍未 产生毒性反应和死亡或仅个别动物有毒性反应时， 可考虑只做一个高于临床拟用剂量50倍(狗用30倍) 的剂量组。
计算
21
试验设计原则及方法
四、剂量水平的选择
在选择合适的剂量时还应考虑到：
药物在体内的生物蓄积作用。对于高蓄积性药物应适当 减少其剂量，否则在长期毒性试验结束时各剂量均有可 能出现毒性作用；
药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”，
而这些酶又是否易被药物本身所诱导或抑制。
药物在消化道中的稳定性。与胃肠道内容物有亲和性的 药物，则应酌情增加剂量。
（1）半数致死量（LD50）法
（5）临床拟用剂量法（ACD法）
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
（2）短期蓄积试验过渡法
（3）药代动力学（MBS）法
（4）最大耐受量法（MTD法） （5）临床拟用剂量法（ACD法） （6）等效剂量法
6 只
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试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄 3. 性别及数量 4. 饲养管理
动物饲养室内温度、湿度、光照、通风条件； 动物饮水质量及饲料配方等；动物笼具等。严格控 制环境条件，避免不必要的干扰因素。
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试验设计原则及方法
三、给药期限
（1）半数致死量法（LD50法）
（2）短期蓄积试验过渡法
急性毒性试验 蓄积毒性试验和/或
7天短期重复给药试验 90天重复给药试验
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180天或更长期重复给药试验
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
（2）短期蓄积试验过渡法
（3）药代动力学（MBS）法
原则：选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物 大鼠：6~9周；可降至5周；
犬：6 ~ 12月龄；杂种犬最高不超过5年
起始体重应在体重均值±20%内
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试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄 3. 性别及数量
敏感动物、雌雄兼顾
大鼠雌雄各10~30只；Beagle 犬或猴雌、雄各 3～
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基本概念和目的
蓄积作用 (accumulation action) 作用量积蓄—为可用化学方法检测出。 功能性蓄积—（药物或其代谢物）不一定能用化学 手段检测出来，但却有慢性毒性症状出现；或者说 由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现 有的方法尚不足以测出，但由于多次接触引起轻微 损害的累积而出现慢性毒性症状。
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第二节
试验设计原则及方法
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11
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
1.二种动物：啮齿类（大鼠） + 非啮齿（比格犬） 2.三个剂量：高、中、低三个档次，高剂量组充分 反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。 3.至少4组：溶剂 ( 或赋型剂 ) 对照组或已知药 物毒性对照组。 4.给药途径应与临床拟用途径相一致。 5.符合《中华人民共和国药品管理法》，执行“药 物非临床研究质量管理规范”。
称之为长期(慢性)毒性试验。
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
急性毒性试验：24 小时内单次或多次大剂量给予 某药所出现的有害作用；机体（人或动物）一性大 剂量接受某药后所产生的快速而剧烈的中毒反应。 长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大剂量 的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效应而
根据药代动力学的结果，参照最大有效安全浓度 （MCD），大鼠3个月长期毒性试验时，低、中、高三个剂 量可分别采用大鼠的1.0 、 3.3 ~6.6 和10 ~ 20 MCD；狗 一般可采用大鼠一半左右的剂量。
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Baidu Nhomakorabea25
试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
（2）短期蓄积试验过渡法
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基本概念和目的
二、目的与意义
观察在试验动物长期重复给药的情况下，了解药物有无 蓄积作用，试验动物能否产生耐受性，试验动物会出现 哪些毒性反应，其剂量效应关系如何，涉及哪些组织， 主要靶器官是什么，损害的性质和程度如何，损害是否 可逆等； 观察在给试验动物长期重复给药的情况下，初步估计不 出现毒性作用的最大耐受量和出现毒性作用的最小剂量， 为拟定人用药的安全剂量提供参考。
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对于标准体重的动物：
每只用量（mg/只）DB＝ DA· KB
KA
千克体重剂量（mg/kg）dB＝ dB·
KB
KA
KA，KB，RA，RB 值由上表查找。
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对于任何体重的动物：
每只用量（mg/只）DB＝ DA· RB
RA
· (
WB
WA · (
)2/3
千克体重剂量（mg/kg）dB＝ dA·
RB RA
WB WA
)2/3
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式中DB、dB 分别是欲计算的B 种动物的每只剂量及公斤体 重剂量，DA、dA 分别是已知A 种动物的每只剂量及公斤体 重剂量，WA、WB 是已知动物体重，RA、RB 是体型系数，可 由上表查得。
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
19
试验设计原则及方法
表15-1 我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定
临床拟用 给药时间 啮齿类动物 毒性试验期限 非啮齿类动物
﹤5天 ﹤2周
2~4周 1~3月
2周 1月 3月 6月
2周 1月 3月 6月
﹥3月
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6月
9月
20
试验设计原则及方法
四、剂量水平的选择
三个剂量组是必不可少的：
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试验设计原则及方法
六、给药方法
长期毒性试验一般均强调每天给药，每周必须 给药 7 天。 对那些在体内代谢特别快的药物，还可以考 虑增加给药频率； 对那些在体内滞留时间较长的药物，最好参 考血药浓度制定给药方案。 长期毒性试验必须每周称一次体重，以调整给 药剂量。
（3）药代动力学（MBS）法
（4）最大耐受量法（MTD法）
用大鼠急性毒性的最大无症状剂量，即一个最大耐受 量（1MTD）、1/3MTD、1/10MTD分别作为大鼠长期毒性试验 的三个剂量，狗和猴可采用大鼠一半左右的剂量。
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
根据同类型药物或国外资料或临床拟用剂量推算， 一般3个月长期毒性试验时，大鼠采用50-100倍、25-50 （2）短期蓄积试验过渡法 倍和10-20倍临床剂量，狗采用30-50倍、15-25倍和5（3）药代动力学（MBS）法 10倍临床剂量，猴可采用与狗相近的剂量或略低于狗的 剂量进行试验。 （4）最大耐受量法（MTD法）
动物或品系。 其次考虑受试动物的易获得性 在现阶段，选择易得、实验室易于饲养管理、饮食 习性与人接近或吃一般的食物就可以正常生存的常规 动物。 我国规定：两种动物，一种为啮齿类，首选大鼠， 另一种非啮齿类，首选狗。
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试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄、
设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。
急性毒性试验为一次性给药或 24 小时内 多次给药； 长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给 药，给药期限为临床用药的 3-4 倍时间。 对长期毒性试验各国之间无统一的时间规定。
高剂量应足以引起明显的毒性反应，但死亡率应控制在 20% 以内；
低剂量应不引起毒性作用，原则上应高于同种动物药效 的有效剂量（一般为动物有效剂量或临床治疗量的2 ~ 3 倍）； 为表明毒性作用的量—效关系，在上述两个剂量之间插 入一个（ 或多个）中间剂量。
中剂量按
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低剂量 X 高剂量
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基本概念和目的
蓄积作用 (accumulation action) 药物进入机体后，机体具有对药物进行代谢、 转化及排泄的功能，最终将其排出体外。但当较长 时间连续、反复给药，或者说给药的时间间隔和剂 量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体 的速度 ( 或总量 ) 超过排除的速度 ( 或总量 ) 的现象，这时药物就可能在体内逐渐增加并贮存起 来，也就是说出现了蓄积作用。
试验设计原则及方法
六、给药方法
给药途径尽量与预期临床使用的途径相一致。 临床用药途径为静脉或肌注时，3个月及以上的 试验，大鼠给药可用腹腔或皮下注射代替。 采用灌胃给药的方式可将供试药物制成一种溶 液或混悬液，但必须注意给药容量不应超过 1~2ml/100g 体重/天。
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。 2. 给药的剂量范围不同。
急性毒性试验为一次性大剂量给药
长期毒性试验为低剂量长期积累
2012-7-8
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。 2. 给药的剂量范围不同。 3. 观察毒效应不同。 急性毒性试验通常观察以死亡为效应的质反 应； 长期毒性试验以量反应为指标，毒效应是从 量变到质变逐渐变化的过程。
第十五章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method A
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第一节 基本概念和目的
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2
基本概念和目的
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日
接触较大剂量的药物所引起的中毒效应，
为观察这种中毒效应而设计的毒理学试验
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量法（LD50法）
一般在大鼠3个月长期毒性试验中，高、中、低三个剂 量可分别采用约LD50的1/10、1/50和1/100剂量，狗各剂量组 可采用大鼠相应各组的一半剂量。
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相 关，应充分考虑预期临床的实际疗程。 原则上取决于临床拟定的用药时间，我国要求长期 毒性试验的给药期限为临床疗程的 3~4 倍时间。 创新药品试验周期应不少于 90 天；超过 180 天 的新药可以在试验开始 90 天后，同时进行 I 期 临床试验。
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试验设计原则及方法
一般的观点是以药政部门的技术要求规
范为核心，同时兼顾给药时限和给药剂量这
两个重要因素，对整个长期毒性试验做一个
较为合理的安排和设计，力争高效率、全面
地了解药物长期给药所造成的有害反应及量-
效关系。
试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系
首先考虑急性毒性试验业已证明的、对药物敏感的
2012-7-8 33
试验设计原则及方法
五、限度试验
经济合作与开发组织（OECD）提出如果一 种化合物以1000mg/kg的剂量，按规定期限连续 给药，不产生任何可观察到的毒性反应，而且根 据结构相关药物的已有资料，估计不会产生毒性 的话，就不需要再用三个剂量来进行试验，除非 预期临床需要更高的剂量。
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不同动物的剂量折算系数
动物种属 标准 K(剂量折算系数) 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 猫 猴 狗 人
1 7 12.3 27.5 29.7 64 124 388 体重 K(kg体重剂量折算系数) 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11 任何 R(动物体型系数) 0.059 0.09 0.099 0.093 0.082 0.111 0.104 0.1 体重 W(标准体重kg) 0.02 0.2 0.4 1.5 2 4 12 70 注：有些资料记载的动物体型系数（R）为此表中R 值的1000 倍，如小鼠R 为59，大鼠R 为 90，这不影响药物剂量的折算。
（2）短期蓄积试验过渡法
（3）药代动力学（MBS）法
（4）最大耐受量法（MTD法） （5）临床拟用剂量法（ACD法） （6）等效剂量法
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试验设计原则及方法
五、限度试验
关于基本无毒或低毒的药物(如许多新药及食品 添加剂)应如何选择剂量的问题，也就是剂量的试 验限度问题。 我国药政部门规定，如小鼠急性毒性的口服给 药剂量大于 5g/kg，注射给药剂量大于 2g/kg仍未 产生毒性反应和死亡或仅个别动物有毒性反应时， 可考虑只做一个高于临床拟用剂量50倍(狗用30倍) 的剂量组。
计算
21
试验设计原则及方法
四、剂量水平的选择
在选择合适的剂量时还应考虑到：
药物在体内的生物蓄积作用。对于高蓄积性药物应适当 减少其剂量，否则在长期毒性试验结束时各剂量均有可 能出现毒性作用；
药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”，
而这些酶又是否易被药物本身所诱导或抑制。
药物在消化道中的稳定性。与胃肠道内容物有亲和性的 药物，则应酌情增加剂量。
（1）半数致死量（LD50）法
（5）临床拟用剂量法（ACD法）
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
（2）短期蓄积试验过渡法
（3）药代动力学（MBS）法
（4）最大耐受量法（MTD法） （5）临床拟用剂量法（ACD法） （6）等效剂量法
6 只
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试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄 3. 性别及数量 4. 饲养管理
动物饲养室内温度、湿度、光照、通风条件； 动物饮水质量及饲料配方等；动物笼具等。严格控 制环境条件，避免不必要的干扰因素。
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试验设计原则及方法
三、给药期限
（1）半数致死量法（LD50法）
（2）短期蓄积试验过渡法
急性毒性试验 蓄积毒性试验和/或
7天短期重复给药试验 90天重复给药试验
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180天或更长期重复给药试验
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
（2）短期蓄积试验过渡法
（3）药代动力学（MBS）法
原则：选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物 大鼠：6~9周；可降至5周；
犬：6 ~ 12月龄；杂种犬最高不超过5年
起始体重应在体重均值±20%内
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试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄 3. 性别及数量
敏感动物、雌雄兼顾
大鼠雌雄各10~30只；Beagle 犬或猴雌、雄各 3～
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基本概念和目的
蓄积作用 (accumulation action) 作用量积蓄—为可用化学方法检测出。 功能性蓄积—（药物或其代谢物）不一定能用化学 手段检测出来，但却有慢性毒性症状出现；或者说 由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现 有的方法尚不足以测出，但由于多次接触引起轻微 损害的累积而出现慢性毒性症状。
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第二节
试验设计原则及方法
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试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
1.二种动物：啮齿类（大鼠） + 非啮齿（比格犬） 2.三个剂量：高、中、低三个档次，高剂量组充分 反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。 3.至少4组：溶剂 ( 或赋型剂 ) 对照组或已知药 物毒性对照组。 4.给药途径应与临床拟用途径相一致。 5.符合《中华人民共和国药品管理法》，执行“药 物非临床研究质量管理规范”。
称之为长期(慢性)毒性试验。
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
急性毒性试验：24 小时内单次或多次大剂量给予 某药所出现的有害作用；机体（人或动物）一性大 剂量接受某药后所产生的快速而剧烈的中毒反应。 长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大剂量 的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效应而
根据药代动力学的结果，参照最大有效安全浓度 （MCD），大鼠3个月长期毒性试验时，低、中、高三个剂 量可分别采用大鼠的1.0 、 3.3 ~6.6 和10 ~ 20 MCD；狗 一般可采用大鼠一半左右的剂量。
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
（2）短期蓄积试验过渡法
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基本概念和目的
二、目的与意义
观察在试验动物长期重复给药的情况下，了解药物有无 蓄积作用，试验动物能否产生耐受性，试验动物会出现 哪些毒性反应，其剂量效应关系如何，涉及哪些组织， 主要靶器官是什么，损害的性质和程度如何，损害是否 可逆等； 观察在给试验动物长期重复给药的情况下，初步估计不 出现毒性作用的最大耐受量和出现毒性作用的最小剂量， 为拟定人用药的安全剂量提供参考。
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对于标准体重的动物：
每只用量（mg/只）DB＝ DA· KB
KA
千克体重剂量（mg/kg）dB＝ dB·
KB
KA
KA，KB，RA，RB 值由上表查找。
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对于任何体重的动物：
每只用量（mg/只）DB＝ DA· RB
RA
· (
WB
WA · (
)2/3
千克体重剂量（mg/kg）dB＝ dA·
RB RA
WB WA
)2/3
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式中DB、dB 分别是欲计算的B 种动物的每只剂量及公斤体 重剂量，DA、dA 分别是已知A 种动物的每只剂量及公斤体 重剂量，WA、WB 是已知动物体重，RA、RB 是体型系数，可 由上表查得。
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
（1）半数致死量（LD50）法
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试验设计原则及方法
表15-1 我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定
临床拟用 给药时间 啮齿类动物 毒性试验期限 非啮齿类动物
﹤5天 ﹤2周
2~4周 1~3月
2周 1月 3月 6月
2周 1月 3月 6月
﹥3月
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6月
9月
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试验设计原则及方法
四、剂量水平的选择
三个剂量组是必不可少的：
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试验设计原则及方法
六、给药方法
长期毒性试验一般均强调每天给药，每周必须 给药 7 天。 对那些在体内代谢特别快的药物，还可以考 虑增加给药频率； 对那些在体内滞留时间较长的药物，最好参 考血药浓度制定给药方案。 长期毒性试验必须每周称一次体重，以调整给 药剂量。
（3）药代动力学（MBS）法
（4）最大耐受量法（MTD法）
用大鼠急性毒性的最大无症状剂量，即一个最大耐受 量（1MTD）、1/3MTD、1/10MTD分别作为大鼠长期毒性试验 的三个剂量，狗和猴可采用大鼠一半左右的剂量。
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试验设计原则及方法
剂量水平选择的方法
根据同类型药物或国外资料或临床拟用剂量推算， 一般3个月长期毒性试验时，大鼠采用50-100倍、25-50 （2）短期蓄积试验过渡法 倍和10-20倍临床剂量，狗采用30-50倍、15-25倍和5（3）药代动力学（MBS）法 10倍临床剂量，猴可采用与狗相近的剂量或略低于狗的 剂量进行试验。 （4）最大耐受量法（MTD法）
动物或品系。 其次考虑受试动物的易获得性 在现阶段，选择易得、实验室易于饲养管理、饮食 习性与人接近或吃一般的食物就可以正常生存的常规 动物。 我国规定：两种动物，一种为啮齿类，首选大鼠， 另一种非啮齿类，首选狗。
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试验设计原则及方法
二、实验动物
1. 种类及品系 2. 起始月（周）龄、
设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
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基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。
急性毒性试验为一次性给药或 24 小时内 多次给药； 长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给 药，给药期限为临床用药的 3-4 倍时间。 对长期毒性试验各国之间无统一的时间规定。
高剂量应足以引起明显的毒性反应，但死亡率应控制在 20% 以内；
低剂量应不引起毒性作用，原则上应高于同种动物药效 的有效剂量（一般为动物有效剂量或临床治疗量的2 ~ 3 倍）； 为表明毒性作用的量—效关系，在上述两个剂量之间插 入一个（ 或多个）中间剂量。
中剂量按
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低剂量 X 高剂量
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基本概念和目的
蓄积作用 (accumulation action) 药物进入机体后，机体具有对药物进行代谢、 转化及排泄的功能，最终将其排出体外。但当较长 时间连续、反复给药，或者说给药的时间间隔和剂 量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体 的速度 ( 或总量 ) 超过排除的速度 ( 或总量 ) 的现象，这时药物就可能在体内逐渐增加并贮存起 来，也就是说出现了蓄积作用。