内质网路径细胞凋亡相关因子朱秋霞

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内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系

内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系细胞内的内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是一种管状的细胞器，负责蛋白质合成、修饰和折叠的过程。

然而在细胞发生某些不利的环境或病理因素时，内质网中的蛋白质质量会发生异常，导致内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）的产生。

为了应对内质网应激的影响，细胞会通过内质网应激信号通路来调节内质网的功能以及启动不同的反应途径。

这些途径中包括了细胞适应性反应、细胞凋亡等，其中内源性免疫反应和肿瘤发生有着极其密切的关系。

本文将会详细讲述内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系。

1. 内质网应激信号通路的调节1.1 内质网应激的主要信号通路内质网应激过程主要涉及三条信号通路：IRE1、PERK和 ATF6。

当内质网中的蛋白质质量发生异常时，IRE1、PERK和 ATF6会分别受到调节，并产生不同的效应。

IRE1主要启动的是非常重要的XBP1 途径，这个途径可以增加细胞的反应性，并且促进蛋白质合成的过程。

PERK 的激活则会抑制细胞的翻译作用，而 ATF6 的激活则可以负责修复内质网。

它们相互干扰并且形成一条复杂的信号通路。

1.2 可以调节内质网应激信号通路的因素近年来的研究表明，一些因素可以调节内质网应激信号通路。

比如说，一种必需元素硒（Se）可以抑制内质网应激通路并且缓解其伴随的炎症反应。

同时，它也能够调节氧化还原状态，增加细胞的免疫反应和肿瘤治疗的效果。

1.3 其他可调节的信号通路内质网应激信号通路的研究仍在不断深入，许多其他因素也被发现可以影响这一通路的信号传递。

例如，IDH1的不同表达与内质网应激通路有关联，而KLF4这一转录因子则可以促进内质网应激的启动，并调节肿瘤干细胞的功能和表达。

2. 细胞凋亡细胞凋亡和内质网应激密切相关，很多情况下内质网应激会导致凋亡的发生。

因为细胞凋亡特别是内质网应激诱导的凋亡在许多诸如肝癌、肺癌等肿瘤病理上扮演着重要的角色。

细胞凋亡的途径

当凋亡信号转导到线粒体时，会使线粒体外膜形成多聚Bax孔道。线粒体内容物如细胞色素C(Cyt—C)和smac等流出。Smae可促进凋亡反应速度和强度，以使凋亡顺利进行，而Cyt—C则在进一步激活easpase一3的过程中处于核心地位一J。释放出的Cyt—c和三磷酸腺苷(ATP)作为复合因子与细胞液中的凋亡蛋白酶活化因子(Apaf一1)结合，通过ATP分解提供能量诱导Apaf一1自身多聚化，形成至少由8个亚单位组成的Apaf一1多聚物，并暴露Apaf一1的N端easpase募集域(caspase re—cruitment domain，CARD)与caspase一9结构域中CARD相互作用，并募集easpase一9到多聚物上，形成Cyt—e／Apaf一1／caspase一9高分子量的复合物——凋亡体(apoptosome)。Caspase一9被募集形成凋亡体后，通过改变构象自我激活，并引起其下游凋亡效应组caspase如caspase一3，caspase一7的激活，而产生一系列酶联激活反应，最后对核内底物进行剪切使受累细胞凋亡。
1.3 B粒酶信号途径介导的细胞凋亡
细胞毒性淋巴细胞，如细胞毒性T细胞，淋巴细胞因子激活的杀伤细胞LAK、自然杀伤细胞，可通过多种机制诱导靶细胞的凋亡。例如这些细胞表面表达的FasL可结合靶细胞表面的Fas，激活靶细胞的外部凋亡途径。此外，细胞毒性淋巴细胞还能向靶细胞传递一些毒性颗粒，其中包含TNF、B粒酶及另一种穿孔蛋白。TNF可介导细胞的外部凋亡途径，而穿孔蛋白通过在靶细胞表面形成膜间通道，利于B粒酶向靶细胞内部转移。进入细胞内部的B粒酶自身具备蛋白水解作用，可直接裂解并激活caspases，促进细胞凋亡，还能通过裂解BH3-only蛋白间接激活细胞凋亡的线粒体途径。且有研究显示，B粒酶通过BH3-only 蛋白介导的细胞凋亡效应强于其直接激活caspases效应。

紫草素诱导细胞凋亡及凋亡信号途径研究进展

紫草素诱导细胞凋亡及凋亡信号途径研究进展作者：谢羽侯小龙伍春莲来源：《中国中医药信息》2017年第03期摘要：细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是指细胞为维持内环境稳态由基因控制的自主有序性死亡。

细胞凋亡主要通过内质网、线粒体和死亡受体3种途径介导。

紫草素是一类萘醌类化合物，为中药紫草的主要有效成分之一，具有多种生理活性，其抗肿瘤功效是目前研究热点。

紫草素抗肿瘤机制与3种细胞凋亡信号途径密切相关。

本文就紫草素诱导细胞凋亡及细胞凋亡信号途径的研究进展作一综述。

关键词：紫草素；细胞凋亡；信号途径；综述DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.031中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）03-0125-05Research Progress in Cell Apoptosis Induced by Shikonin and Signal Pathway of Apoptosis XIE Yu， HOU Xiao-long， WU Chun-lian （College of Life Science of China West Normal University， Key Laboratory of Southwest China Wildlife Resources Conservation of Ministry of Education， Nanchong， 637009， China）Abstracts： Apoptosis， also known as programmed cell death， is a gene controlled active cell suicide process in order to maintain balance of organisms. Apoptosis is mainly mediated through three signal pathways， including the endoplasmic reticulum， mitochondria， and death receptor. As a kind of naphthoquinone compounds and one of the main active ingredients of Lithospermum，shikonin has many biological activities， and its anti-cancer research is recent hot spot. The anti-cancer mechanism of shikonin is closely related with apoptosis and three kinds of signaling pathways. This article reviewed the research progress in apoptosis and signal pathways induced by shikonin.Key words： shikonin； apoptosis； signal pathway； review紫草Arnebiae Radix为紫草科植物新疆紫草Arnebia euchroma （Royle） Johnst.或内蒙紫草Arnebia guttata Bunge的干燥根。

内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用

内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用细胞凋亡是一种正常的细胞死亡过程，在生命的不同阶段中起到重要的调节作用。

内质网应激和自噬是与细胞死亡相关的重要机制，在细胞分化、生长和死亡中起到关键的作用。

内质网应激是由于细胞内的蛋白质合成过量，或者是由于环境等外界因素的影响，使内质网失去平衡，而引起的一种应激反应。

这时候，细胞内的一些信号通路会被激活，触发一系列的分子反应，包括谷草转氨酶样激酶（PERK）、肌醇需要酶-1（IRE1）、活化转录因子6（ATF6）等。

这些分子反应可以调节内质网中的蛋白质合成和折叠，在一定程度上保护细胞不被损伤。

然而，当应激程度过高时，内质网应激会导致细胞凋亡。

在内质网应激导致细胞凋亡的过程中，主要与两个信号通路有关：IRE1-JNK和CHOP-DR5。

IRE1-JNK通路可以激活细胞凋亡因子c-Jun N-末端激酶（JNK），从而引起细胞凋亡；CHOP-DR5通路则可以激活细胞凋亡刺激因子（death stimulus factor，DSF）受体DR5，从而刺激细胞凋亡。

这两个信号通路的激活会导致自由基的产生，膜内电位的变化和线粒体功能的损伤等，最终引起细胞凋亡。

自噬是一种在细胞内部进行的一种自我垃圾清理的过程。

这个过程需要内质网和线粒体组成的复合体，被称为自体噬菌体（autophagosome）。

它可以将细胞内的损坏蛋白和细胞器包裹成囊泡，进而进行降解和再生。

自噬发生的时候，蛋白酶体的活性随着内质网应激的程度而增加，从而促进垃圾清理和维持细胞稳态。

此外，自噬还可以调节一些重要的细胞信号通路，如mTOR、AMPK和PI3K等。

内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用，其实是非常复杂的一种关系。

内质网应激会使细胞进入凋亡，而自噬则可以发挥保护作用。

一定程度上，自噬可以保护线粒体不受内质网应激的影响，维持细胞稳态。

同时，自噬也可以清除因细胞凋亡而导致的垃圾和分解物，保护细胞免受损伤。

因此，正常的内质网应激和自噬反应是必需的，但是过度的应激则会导致细胞凋亡和疾病的发生。

内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展

内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展叶勇1，赵海霞2,张长城2（1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443000；2三峡大学医学院）摘要:细胞凋亡是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序，内质网应激（ERS）在细胞凋亡过程中发挥着重要作用。

氧化应激、Ca"稳态失衡及缺氧等可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,促使未折叠蛋白聚集，引起ERS,激活未折叠蛋白反应，若此反应持续存在，则可诱发细胞凋亡。

ERS包括PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号通路，由PERK介导的信号通路能快速减少蛋白质的合成，减轻内质网的负荷；IRE1和ATF6介导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。

ERS参与了心肌缺血再灌注损伤、衰老、骨质疏松、肝硬化、肿瘤等疾病的发生发展男十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。

关键词：内质网应激;细胞凋亡;凋亡相关疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.028中图分类号:R329.2文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）174098-04细胞凋亡又称为程序性死亡，是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序,导致细胞自主有序的死亡。

与坏死不同，凋亡是主动过程，涉及一系列信号通路的激活与调控，与细胞增殖共同维持体内细胞数量的动态平衡。

研究表明，内质网应激（ERS）、线粒体通路、死亡受体通路及氧化应激等均参与了细胞凋亡的发生发展，其中ERS是目前的研究热点［1>2］o内质网是由细胞内膜构成的封闭网状管道系统，是真核细胞内重要的细胞器,主要负通信作者：张长城(E-mail:greatwall@)[21]Su V,Lau AF.Connexins:Mechanisms regulating protein levelsand intercellular communication[J].FEBS Lett,2014,88(8):1212-1220.[22]Liu P,Xia L,Zhang WL,et al.Identification of serum microR-NAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis[J].Pancreatology,2014,14(3)：159-166.[23]Bi Y,Wang G,Liu X,et al.Low-after-high glucose down-regulated Cx43in H9c2cells by autophagy activation via cross-regulationby the PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK(1/2)signal pathways[J].Endocrine,2017,56(2)：336-345.[24]李靖华，张涛，张胜逆，等.水通道蛋白-1及核因子k B在大鼠重症急性胰腺炎肺损伤中的表达及意义[J].中华消化外科杂志,2016,15(8)：830-835.[25]刘多谋，黄鹤光,周武汉，等.白细胞介素-1|3对人脐静脉内皮细胞结构及水通道蛋白-1的影响[].中华肝胆外科杂志，2014,20(2)：142-145.责分泌型蛋白和膜蛋白的合成、折叠、修饰及运输,同时也是细胞内Ca2+的主要储存库。

内质网应激与细胞凋亡

内质网应激与细胞凋亡细胞内各种信号通路的正常运行对于维持人体内各种细胞的功能至关重要。

其中，内质网应激-细胞凋亡通路（ER stress - apoptosis pathway）是人体细胞自我保护机制的一部分。

在一些疾病中，该通路失调会导致细胞凋亡，从而进一步导致疾病发生。

下面，我们将主要讨论内质网应激与细胞凋亡这两个概念的含义、作用、机制、以及与一些疾病的关系。

内质网应激的含义与作用内质网是细胞内最大的膜系统之一，其作用是合成、转运、折叠和修饰蛋白质。

内质网应激是指在内质网中出现的某些不正常情况，例如蛋白质合成的负荷过重和蛋白质的折叠不正常等。

当内质网内的蛋白质无法正常进入下一步骤时，它们会被激活，导致内质网中的机械和化学应力增加。

正常情况下，细胞会通过调节信号和转录因子的生物途径来适应内质网应激，称为“内质网应激反应（ER stress response）”。

内质网应激机制内质网应激造成的反应是由三种信号传递蛋白（PERK、IRE1和ATF6）和IRE1下游的信号通路组成的。

文献也称其为“三个手足”。

在ER stress反应的早期，每个内质网应激信号分子都会启动自己的途径。

例如，IRE1在ER stress反应时，会分解XBP1 mRNA，通过剪切U2导致其合成，以增加耐受性，并将细胞变得适应内质网应激。

当ER stress反应越来越严重时，三个内质网应激信号分子都会启动JNK途径和c-jun磷酸化途径，进一步导致不同类型的宿主细胞功能的细胞周期、细胞粘附和细胞凋亡的改变。

但是，当内质网应激反应没有有效缓解时，内质网应激将导致细胞凋亡。

此时，完整的细胞信号和代谢路线将被重新调节，其中包括促凋亡基因的转录和翻译核糖体连接等事件。

此时，所有适应性机制都已失败，导致细胞凋亡。

在此期间，ER chaperones的消耗已预示着细胞的终末转录和翻译过程，提示细胞已无法更有效地复合新的蛋白质。

一些疾病与内质网应激及细胞凋亡的关系现代医学显示，内质网应激和细胞凋亡可能与一些疾病有关。

内质网应激和细胞凋亡的调控机制研究

内质网应激和细胞凋亡的调控机制研究内质网应激（ER stress）是指内质网（endoplasmic reticulum，ER）发生异常张力、蛋白质合成和折叠障碍时出现的细胞应激反应。

ER作为一种细胞内基础细胞器，负责细胞内蛋白质生物合成、修饰和折叠。

ER质量控制系统保证了细胞内蛋白质的正确折叠、翻译和转运过程，同时维持了正常的细胞功能和生活活动。

然而，环境因素（如化学药物、黑质素等）或基因缺陷（如基因变异和突变）等因素，可能导致ER的功能异常和紊乱，进而引起内质网应激。

内质网应激（ER stress）被认为是许多疾病的重要原因，例如神经退行性疾病、糖尿病、肥胖症、自身免疫病、癌症等。

ER stress的主要表现包括三个信号通路：IRE1（inositol-requiring enzyme1）信号途径、PERK（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase）信号途径和ATF6（activating transcription factor 6）信号途径。

IRE1信号途径是目前研究最多的通路。

IRE1被认为是ER stress信号途径的起点，参与调节肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1β（IL-1β）等炎症因子的表达。

IRE1在受到压力刺激时，会聚成高分子复合体，激活RNA酶活性剪切X-box结合蛋白1（XBP1）mRNA，产生激活型XBP1s。

XBP1s通过与其他转录因子（如SPIB、IRF8等）协同作用，激活下游的靶基因，发挥多种生物学功能。

IRE1信号途径在细胞存活和死亡等多种生理和病理条件下发挥重要的作用。

PERK信号途径与ISR与NOP纠纷强相关。

PERK激活后，会翻译抑制因子调控蛋白（eIF2α）磷酸化，抑制全球蛋白质翻译，与此同时则增加ATF4表达量，后者则会促进CHOP表达和凋亡的发生。

近年研究表明，PERK信号途径还可以启动自噬和DNA损伤应答等多种生物学进程。

细胞凋亡调控相关的信号转导通路

细胞凋亡调控相关的信号转导通路细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，它在维持机体内部稳态和发育过程中起着至关重要的作用。

细胞凋亡通过一系列复杂的信号转导通路来实现，其中涉及到多种蛋白质、信号分子和代谢产物的参与。

在这篇文章中，我们将重点讨论与细胞凋亡调控相关的信号转导通路。

1.线粒体途径线粒体途径是细胞凋亡过程中最为重要的信号转导通路之一。

在这个通路中，一些促凋亡因子如Bax和Bak会聚集在线粒体外膜上，形成孔道，导致线粒体膜电位降低和线粒体蛋白质释放。

释放到胞质中的细胞色素C会与凋亡蛋白激活因子-1（Apaf-1）和半胱氨酸蛋白酶-9（caspase-9）结合，形成凋亡体，进而激活caspase-3，引发细胞凋亡。

2.死亡受体途径死亡受体途径是另一条重要的细胞凋亡信号转导通路。

在这个通路中，死亡受体如TNF受体家族成员会与其配体结合，激活受体内部的死亡结构域（DD），进而激活半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）。

激活的caspase-8可以直接激活caspase-3，引发细胞凋亡。

此外，caspase-8还可以通过裂解Bcl-2家族成员，介导线粒体途径的信号转导。

3.内质网应激途径内质网应激途径是最近被发现的一条与细胞凋亡调控相关的信号转导通路。

在内质网应激的条件下，内质网膜上的蛋白激酶RNA依赖蛋白激酶样内质网激酶（PERK）会被激活，进而磷酸化eIF2α，抑制蛋白质合成。

另一方面，内质网膜上的蛋白激酶激活转录因子CHOP，促进Bcl-2家族成员Bim的表达，进而通过线粒体途径引发细胞凋亡。

4.其他信号转导通路除了以上三个主要的信号转导通路外，还有许多其他信号通路也参与了细胞凋亡调控。

比如细胞周期调控蛋白p53在细胞DNA损伤时会被激活，促进Bax等凋亡相关基因的表达。

另外，一些炎症相关的信号通路如NF-κB也可以通过调控Bcl-2家族成员来影响细胞凋亡的发生。

总的来说，细胞凋亡调控相关的信号转导通路是一个非常复杂的网络系统，其中涉及到多种信号分子的相互作用和调控。

细胞凋亡相关通路

细胞凋亡相关通路细胞凋亡是一种重要的生物学过程，它在维持正常组织结构和功能中起着关键作用。

细胞凋亡通常发生在细胞受到损伤、感染或发生异常增殖的情况下，以保证机体的稳态和健康。

本文将探讨细胞凋亡的相关通路及其调控机制。

细胞凋亡通路主要包括内源性和外源性通路。

内源性通路是由细胞内部因素引发的，而外源性通路则是由细胞外部因素触发的。

这两条通路最终会导致一系列信号传导和调节分子的激活，并引发细胞凋亡。

内源性通路主要包括线粒体途径和内质网途径。

线粒体途径是最常见的细胞凋亡通路，其起始因子是线粒体膜的破裂和细胞色素c的释放。

细胞色素c的释放会激活卡伯泊蛋白和细胞色素c-死亡蛋白1（Apaf-1）等蛋白，形成“调亡体”，进而激活半胱天冬酶家族的半胱天冬酶-3（Caspase-3），引发细胞凋亡。

内质网途径则是由内质网应激引发的，应激信号会导致内质网钙离子的释放和蛋白质折叠失调，从而激活Caspase-12，最终导致细胞凋亡。

外源性通路主要包括死亡受体途径和细胞毒素途径。

死亡受体途径是由死亡受体与其配体结合触发的，这些受体主要包括肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族成员和Fas受体。

当配体与受体结合后，会激活Caspase家族的蛋白，最终导致细胞凋亡。

细胞毒素途径是由外源性毒素或药物引发的，这些毒素或药物会进入细胞后，直接或间接地激活Caspase蛋白，诱导细胞凋亡。

细胞凋亡的调控机制非常复杂，涉及到许多调控因子和调控分子。

这些调控因子和调控分子可以促进或抑制细胞凋亡的发生。

其中，Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡调控中的重要因子之一。

Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，它们通过调节线粒体膜的通透性来影响线粒体途径的发生。

抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xl可以抑制线粒体膜的破裂和细胞色素c的释放，从而抑制细胞凋亡。

而促凋亡蛋白如Bax和Bad则可以促进线粒体膜的破裂和细胞色素c的释放，引发细胞凋亡。

除了Bcl-2家族蛋白外，其他分子和途径也参与了细胞凋亡的调控。

内质网应激和细胞凋亡的关系及其机制研究

内质网应激和细胞凋亡的关系及其机制研究内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内一个重要的蛋白质质量控制器，参与蛋白质的折叠、翻译、修饰和转运等过程。

当细胞内环境变化或蛋白质负荷增加时，ER功能异常，会引起内质网应激（ER stress），从而触发一系列复杂的生物学反应。

其中，细胞凋亡被认为是一种十分重要的反应方式。

那么，内质网应激和细胞凋亡的关系是如何的呢？内质网应激引起的细胞凋亡当细胞内的蛋白质合成过程发生故障或ER自身功能问题时，会引起ER负荷增加，从而产生内质网应激。

在正常条件下，内荷负载过大时，细胞会通过多种方式去应对，如增强折叠机器的功能、减弱蛋白翻译量等方式。

然而，当应对措施失败时，细胞就会被迫进入细胞凋亡状态。

内质网应激引起细胞凋亡的主要机制包括三个部分：（1）ER中蛋白质折叠机器的表达降低；（2）ER膜蛋白的积聚和减少；（3）Ca2+平衡的打破。

蛋白质折叠机器表达降低内质网应激会影响Endoplasmic Reticulum Associated Protein Degradation (ERAD)、Calnexin/Calreticulin和Unfolded Protein Response (UPR)等关键蛋白的表达，从而减缓蛋白的处理速度，使得ER内积聚大量不折叠或错折的蛋白质。

这些蛋白质不能及时清除，容易形成一些聚集体，激活一系列凋亡信号通路。

ER膜蛋白积聚和减少研究人员发现，细胞内的某些膜蛋白可以通过内皮素转导途径（eIF2α）调节其表达水平，从而调节内质网应激诱导的凋亡。

例如，ER膜上的蛋白IRE1α和PERK等可以调节脂类荷载、释放Ca2+等，进一步引起了细胞凋亡。

Ca2+平衡打破一般来说，内质网应激会增加细胞内溶酶体Ca2+离子的极性，进一步导致细胞凋亡。

这是因为，细胞凋亡信号传导途径中会出现大量Ca2+调节的蛋白质，蛋白初级结构在和有钙配合的有钙调节酶作用下发生改变，进而导致细胞凋亡等重要生物学事件发生。

细胞凋亡的路径和作用机制

细胞凋亡的路径和作用机制细胞是生命的基本单位，细胞的增殖和死亡对于细胞和生物体的发育、生长、衰老以及对外界环境的应对起着非常重要的作用。

细胞凋亡，又称细胞自杀，是一种程序性死亡方式，与坏死不同。

在细胞体内存活的时间过长导致受到特定信号和诱因后，细胞会自动开启凋亡程序。

细胞凋亡是一个高度有序的过程，它有着明确的分子生物学和生物化学机制，本文将对细胞凋亡的路径和作用机制进行详细阐述。

一、细胞凋亡的路径细胞凋亡是一个多复杂信号通路参与的过程。

目前分子生物学研究员在细胞凋亡的过程中发现了三条主要的途径：内质网应激途径、线粒体途径和死受体途径。

1.内质网应激途径在生理情况下细胞内的蛋白质折叠是受到严格调控的。

当生理环境不好时，内质网受到各种诱因后就会被破坏，一些不正常的蛋白质聚集在了内质网，导致内质网应激。

ATF4、CHOP 等转录因子通过上调众多凋亡相关基因的表达，启动了内质网介导细胞凋亡。

2.线粒体途径线粒体是细胞内产生 ATP 的重要的细胞器，并且它还可以根据需要产生细胞内的 RNA 和维生素等。

线粒体的膜上有多种细胞凋亡的重要调节蛋白和受体质，通过激活/招聚细胞内的多种下游信号，沿途触发细胞凋亡信号通路最终导致细胞凋亡。

3.死受体途径死受体途径是最常研究的细胞凋亡通路之一，这是因为它是可以被干扰的。

当细胞遭受到不正常刺激的时候，一种叫做 TNF-α 的信号会在细胞膜外出现。

它和一个叫做 TNF-R 的受体进行了配对。

配对后会让膜内外的一些酶相互相应，从而伴随着过程的进行，细胞核出现了一系列的变化，最终导致细胞凋亡。

二、作用机制细胞凋亡在自然状态下是一种高度有序的程序性死亡模式。

经过了数十年的研究，人们对于它的完整机制已经获得了全新的了解。

1.细胞凋亡启动和执行细胞凋亡由坚硬的程序性过程控制。

这个过程遵守流行的通道，从交叉反应捕捉信号，到激活胶原酶，代谢激活的蛋白，在最后阶段通过吞噬死细胞的组织炎性和平衡。

内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展

内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展邱志凌;张军平;郭晓辰【摘要】内质网应激(ERS)凋亡途径是继死亡受体信号途径和线粒体途径后发现的一种新的细胞凋亡途径.虽然该途径早期通过激活未折叠蛋白反应使细胞内蛋白质合成暂停、内质网稳态恢复,起到细胞保护作用,但当机体诱导ERS的因素持续存在,ERS也将持续进行,并会触发C/EBP同源蛋白、c-JUN氨基末端激酶及caspase等通路诱导细胞凋亡.血管内皮细胞损伤及凋亡是各种疾病和病理生理过程的重要环节,大量研究表明,血管内皮细胞凋亡与ERS密切相关,通过干预ERS可以有效对抗其凋亡,起到保护血管内皮的作用.本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展.【期刊名称】《中国医学科学院学报》【年(卷),期】2014(036)001【总页数】6页(P102-107)【关键词】内质网应激;血管内皮细胞;凋亡;细胞保护;机制【作者】邱志凌;张军平;郭晓辰【作者单位】天津中医药大学研究生院,天津,300193;天津中医药大学第一附属医院心血管科,天津,300193;天津中医药大学第一附属医院心血管科,天津,300193【正文语种】中文【中图分类】R361+.3;R329.2+8血管内皮细胞组成了血管的第1道屏障，具有调节血流、参与物质交换、防止脂质渗漏、抑制血小板聚集及血栓形成等功能。

此外，血管内皮细胞还具有分泌功能，电镜下可见其具有高度发达的内质网，在新生血管内皮中尤为明显，这就决定了内皮细胞对诱发ERS的因素会更加敏感。

研究发现，由ERS引发的血管内皮细胞凋亡参与了各种由血管损伤引起的病理生理过程及相关疾病，如：动脉粥样硬化、糖尿病、缺血/再灌注损伤等，本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展。

UPRUPR是由分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein78，GRP78)/免疫球蛋白结合蛋白(binding immunoglobulin heavy chain protein，BIP)以及内质网上3种跨膜信号转导蛋白介导，这3种信号转导蛋白包括需肌醇酶 (inositol requiring kinase，IRE)1、RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶(PRKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和激活转录因子 (activating transcription factor，ATF)6。

细胞内质网应激反应与细胞凋亡机制研究

细胞内质网应激反应与细胞凋亡机制研究细胞内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞内一种重要的细胞器，负责合成、折叠和修饰细胞内的蛋白质。

ER在细胞抗压力、调节细胞钙离子平衡等方面有着重要的作用。

然而，当细胞内环境发生异常时，ER会受到不同程度的损伤，导致细胞内质网应激（ER Stress）的发生。

细胞内质网应激是一种细胞应对内在或外在环境变化的途径。

常见的ER应激刺激因子包括：糖类和脂肪类物质浓度失衡、缺氧、钙平衡失调以及存在异常的蛋白质等等。

这些应激因子会引起ER内分泌系统产生异常，进而导致细胞应对应激状态的反应，其中最主要的反应便是通过致死性细胞凋亡，排除受损细胞或不需要的细胞。

细胞凋亡是一个由一系列兴奋与抑制靶点上分子之间的相互作用所控制的复杂过程。

通过细胞凋亡来去除有害或不稳定的细胞，有助于保持组织和器官的正常功能。

ER外向钙离子（Ca2+）通道控制ER内Ca2+释放，并参与ER通道的磷酸化，从而开启或关闭细胞凋亡通道。

靶向ER外Ca2+通道，可能是组成癌细胞凋亡通道并促进肿瘤细胞凋亡的重要分子机制。

除钙离子通道外，ER内积累的异常蛋白质会让细胞启动一种EXP：ERUPR依赖的核（Nuclear）逐步细胞内凋亡程序。

这种程序通过存在于ER内的膜蛋白IRE1再酶的激活和急性期反应蛋白 XBP1的原位裂解而得以启动，并通过ATF4/PARP-1/C/EBP homologous protein（CHOP）等依赖于CASPASE的分子机制实现，从而诱导了细胞凋亡。

近年来，细胞内质网应激和细胞凋亡机制的研究受到越来越多的关注，具有对于治疗癌症、心血管疾病等疾病相关研究很大的帮助。

针对这个研究领域，我们需要更深刻的了解细胞内质网应激反应与细胞凋亡机制的相互关系，对于更具体、更有效的治疗方案进行虏。

简而言之，分子治疗是一种正在发展并且可能是最好的癌症治疗方法，有一系列通过研究细胞内质网应激响应和细胞凋亡通路来发展的治疗方案。

内质网应激诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞系凋亡

内质网应激诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞系凋亡秦奕男;李丹丹;朱筑霞【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2016(036)007【摘要】目的探讨内质网应激(ERS)致雌激素受体阴性(ER-)人乳腺癌MDA-MB-231细胞系凋亡及钙激活中性蛋白酶2 (calpain2)在凋亡效应中的作用.方法实验设空白对照组(DMEM)、对照组(DMEM+ DMSO)和实验组,用不同浓度衣霉素(TM)诱导乳腺癌细胞不同时间,MTT法和流式细胞术检测细胞增殖抑制率及凋亡率;Western blot法检测葡萄糖调节蛋白78(GRP78)表达量,以GRP78表达最高点确定ERS模型建立,检测凋亡相关蛋白caspase4和CHOP表达以及calpain及其内源性抑制酶calpastatin的表达,用ERS抑制剂(4-PBA)和calpain抑制剂(calpeptin)分别预处理细胞2h,观察对上述效应的影响.结果 9、12和18μmol/L TM诱导ERS对该细胞增殖有明显抑制效应,抑制率分别为33.88％±1.32％、5t.51％±8.85％和55.77％±2.61％,细胞凋亡率分别为9μm ol/L TM组16.70％±0.46％和12μmol/L TM组28.1％±1.09％,与对照组相比有明显差异(P＜0.05);9μmol/L TM诱导细胞24 h的GRP78表达上调最高(P＜0.01);ERS还可明显上调caspase4、CHOP和calpain表达,下调calpastatin表达(P＜0.01或P＜0.05),上述效应均能被4-PBA和calpeptin减弱或阻断(P＜0.05).结论 ERS可诱导MDA-MB-231细胞凋亡,calpain2参与调控凋亡发生.【总页数】6页(P984-989)【作者】秦奕男;李丹丹;朱筑霞【作者单位】贵州医科大学生理学教研室,贵州贵阳 550025;贵州医科大学生理学教研室,贵州贵阳 550025;贵州医科大学生理学教研室,贵州贵阳 550025【正文语种】中文【中图分类】R363;R736.8【相关文献】1.芹菜素诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞系非P53依赖性凋亡的研究 [J], 张伟然;张斌;刘博文;曹旭晨2.c-Met抑制剂SGX523诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞系的凋亡 [J], 冯炜红;张斌;赵洪猛;张月;李媛媛;陈祖锦;刘博文;曹旭晨3.紫檀芪对人乳腺癌MDA-MB-231细胞系增殖及凋亡的影响 [J], 黄海进;焦峰;何秀芝4.KDM3A沉默对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231凋亡和侵袭能力的影响 [J], 张天瑞;高文怡;姚娟5.五味子乙素通过ROS介导内质网应激诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡的研究 [J], 王玮婷;殷雪琴;夏金娥;张夏炎因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

内质网路径细胞凋亡相关因子

内质网路径细胞凋亡相关因子93期7班朱秋霞指导教师：石玉秀【摘要】死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路,近来研究发现内质网也参与细胞凋亡,是一条新的细胞凋亡信号传导通路,这一信号传导通路包括内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress，ERS)，Ca离子信号，Bcl-2家族以及各种凋亡相关因子的参与，可以活化Caspase-12, 继而引起Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。

神经系统的很多疾病也与内质网途径的凋亡有关。

本文对该凋亡途径的细胞凋亡相关因子及其相关神经疾病作了简要综述。

【abstract】Death receptor activation and mitochondrial damage is mediated by two classic apoptotic signaling pathway, recently found that the endoplasmic reticulum is also involved in apoptosis, is a new apoptosis signaling pathway, this signaling pathway, including endoplasmic reticulum stress, Ca2+signal, Bcl-2 family, as well as the involvement of a variety of apoptosis-related factors can be activated Caspase-12, and subsequently the Caspase cascade, ultimately leading to apoptosis. Many diseases of the nervous system and the endoplasmic reticulum pathway of apoptosis. This paper, the apoptosis pathway of apoptosis related factors and related neurological diseases are briefly reviewed.【关键词】内质网;细胞凋亡;神经疾病【key words】endoplasmic reticulum, apoptosis, neurological diseases内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所，同时也是Ca2 +的主要储存库。

细胞凋亡的信号途径和调控

细胞凋亡的信号途径和调控细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡方式，它在多种生理和病理过程中起着至关重要的作用。

细胞凋亡被调节和执行的过程受到多种信号途径的影响，而这些信号途径的调控是细胞凋亡过程中的关键因素之一。

一、细胞凋亡信号途径细胞凋亡信号途径可分为内源性途径和外源性途径。

内源性途径主要包括线粒体途径和内质网应激途径；外源性途径主要是死亡受体途径。

（一）线粒体途径线粒体途径也被称为内源性途径，其是一种涉及线粒体活动的信号途径。

线粒体途径发挥作用的过程主要是由凋亡诱导因子（APOPTOSIS INDUCING FACTOR, AIF）和细胞凋亡肽(CYT-C）等调节蛋白的作用。

其中，AIF和CYT-C起着核心作用。

AIF可以从线粒体中释放出来并通过自身的核定向信号引导催化系统参与染色质的解构，最终导致细胞核的DNA断裂、降解和凋亡；CYT-C则通过活化半胱氨酸蛋白酶家族（CASPASE）的3、6、7亚型来促进凋亡。

（二）内质网应激途径内质网应激途径是细胞凋亡的另一种内源性途径。

它是由失调的蛋白质合成过程所引起的内质网应激反应所激活的。

内质网应激途径主要包括三个阶段：内质网应激解除、YY-1核转移、C/EBP-homologous protein（CHOP）表达。

在内质网应激的过程中，能够尽快修复内质网并调节细胞内环境的蛋白质酶解酶（UPR）起着关键作用，在解除内质网应激之后，YY-1蛋白质可以进入到细胞核内，促进CHOP的表达，间接地促进了细胞凋亡。

（三）死亡受体途径死亡受体途径也是其它凋亡信号途径的一种外源性途径。

死亡受体途径主要是由特定的受体蛋白质家族介导的，如死亡受体1（TNF-R1）和死亡受体2（DR-2）等。

在死亡受体途径中，该家族的受体蛋白质与相关配体发生结合，进而激活CASPASE，诱导细胞凋亡。

二、调控细胞凋亡的信号途径调控细胞凋亡的信号途径包括促进途径和抑制途径。

许多分子物质、信号通路和结构蛋白质都能够调节细胞凋亡的发生和发展。

内质网路径细胞凋亡相关因子朱秋霞PPT共27页

贵的东西，从任何源泉吸收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育；而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
内质网路径细胞凋亡相关因子朱秋霞
56、极端的法规，就是极端的不公。 ——西塞罗 57、法律一旦成为人们的需要，人们就不再配享受自由了。—— 毕达哥拉斯 58、法律规定的惩罚不是为了私人的利益，而是为了公共的利益；一部分靠有害的强制，一部分靠榜样的效力。 ——格老秀斯 59、假如没有法律他们会更快乐的话，那么法律作为一件无用之物自己就会消灭。— —洛克
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联

内质网应激与细胞凋亡

未折叠蛋白反应（UPR）
内质网应激引起内质网功能紊乱，内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的堆积等，其中由蛋白质堆积所引起蛋白质合成减少、内质网降解功能增强等后续反应，称为未折叠蛋白反应
（unfolded protein response，UPR）
分泌性蛋白质
内质网折叠
BIP/GRP78等三种伴侣分子
凋亡
细胞凋亡及其途径内质网及内质网应激内质网应激诱导细胞凋亡的途径
小结
内质网应激诱导细胞凋亡
未折叠蛋白反应是细胞的保护性反应，然而，这种反应是否能够恢复内质网稳态，取决于刺激的强度和持续的时间。如果刺激过强或持续过久，这些反应不足以恢复和维持内质网稳态，则启动程序性死亡，走向细胞凋亡。
XBP1S
增强BIP 活性
XBP1mRNA
结合 UPRE
EDEM转录
IRE1途径
内质网内未折叠蛋白降解
PERK
磷酸化
eIF2α磷酸化
mRNA翻译减少
ATF4合成增加
蛋白质合成减少
CHOP增多
PERK途径
凋亡
ATF6
Hale Waihona Puke 进入高尔基体S1P,S2P
进入细胞核
分子伴侣增加
未折叠蛋白减少
ATF6途径
与ERSE结合 CHOP增加
细胞凋亡与内质网应激
杨远行
细胞凋亡及其途径内质网及内质网应激内质网应激诱导细胞凋亡的途径
小结
细胞凋亡的概念
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡是一个主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用。
细胞凋亡的概念