杂环化合物

1 2
S
1
CH3
CH3
4-甲基咪唑
1-甲基吡唑
5-甲基噻唑 4-甲基嘧啶
3. 稠杂环的编号一般和稠环芳烃相同,但少数有例外
5 6 7 8 4 3 7 6 5 10 2 8 9 1 2 3 4 6
1N
2
5
7
N
8
N
1
N
N 4 N9 H 3
喹啉
吖啶
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嘌呤
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二、芳香六元杂环
N N H
咪唑 1位 和 3 位N 均取sp2杂化。不同的是, 1-N 以一对 p 电子参与共轭, 而 3-N 则以1个 p 电子参与共轭, 形成环状 闭合大p键, p电子数为6, 符合Hü ckel规则, 有一定芳香性。
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27
咪唑中N上的氢可以转移到另一个氮原子上, 因而存在 互变异构. 这种情况在环上有取代基时很容易辨别。
孤电子对占据sp2 杂化轨道
吡啶的结构模型
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10
π电子云向电负性较大的N原子转移,使N带部分负电 荷, C带部分正电荷,π电子云出现的几率密度如下：
亲电试剂 进攻位点
0.87 1.01
139pm
亲核试剂 进攻位点
？
0.84
1.43
1.00
吡啶环中C上p电子密度比苯低，这类芳杂环亦称 为“缺p芳杂环”。表现在性质上，亲电取代变难， 亲核取代变易；氧化变难，还原变易；另外 sp2 杂化 N 上的孤电子对具有一定程度的碱性，可成盐。
杂化轨道上，而一般脂肪胺N上的孤电子对处 于sp3杂化轨道。前者碱性较弱 (pKb=8.8) 。
+ N HCl + N H Cl
碱性比较：脂肪胺 >>
pKb： 3~ 4.5 8.8
> ≈ 苯胺
9.3
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13
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3. 亲电取代与亲核取代反应
由于氮原子的电负性大, 吡啶环上碳原子的电子云密度 较苯低，尤其与质子或 Lewis 酸结合使N带正电荷后，环 上 C 的电子云密度更低。吡啶的亲电取代反应要比苯难得 多，与硝基苯相似，亲电取代反应主要进入 b 位。
在组氨酸分子中含有一个咪唑基, 其pKa值 接近生理pH(7.35)，它既是一个弱酸，又是一 个弱碱，能起到质子传递的作用。组氨酸中的 咪唑环是构成酶活性中心的重要基团，使酶能 催化生物体内酯和酰胺的水解。
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29
四、稠杂环化合物
杂环与杂环稠合或苯环与杂环稠合而成的化合 物总称为稠杂环化合物。常见的稠杂环化合物有 嘌呤、吲哚、喹啉等。嘌呤可看成是由一个嘧啶 环和一个咪唑环共用2个碳原子稠合而成。
N O S S
Furan 呋喃
Thiophene 噻吩
Pyrrole 吡咯
Thiazole 噻唑
N O
Imidazole 咪唑
Pyrazole 吡唑
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Oxazole 噁唑
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5
Pyridine
吡啶
Pyrimidine
嘧啶
Pyridazine
哒嗪
Quinoline
喹啉
5
4
3
6
1
2
嘧啶(Pyrimidine)
由于两个N的强吸电子作用, 使嘧啶的碱性 (pKb11.3)比吡啶(pKb8.8 )弱得多，也比吡啶难 于发生亲电取代反应，而亲核取代反应则比吡 啶容易；嘧啶难以被氧化。
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17
嘧啶的衍生物分布范围广，如维生素、生物碱、 核酸、蛋白质及许多药物都含有嘧啶结构。
N -H
因其性质与相应的脂肪族化合物较相似，因此 并入脂肪族化合物中讨论, 而不列为杂环化合物。
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2
本章讨论的杂环化合物主要指环系较稳定，包 括杂原子在内的环是平面型，环内有4n+2个p电子 处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。
N O S N N N N N H N
B r2 Br N 30 0 oC
b-溴吡啶 b-吡啶磺酸 b-硝基吡啶
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14
N
H 2S O 4, S O 3 N 230 C , 24 h
o
S O 3H N
K N O 3 + H 2S O 4 N F e, 300 o C N
NO2
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亲核取代比苯容易，主要发生在α位上。
N N
O
O
+ B r2
0 C
O
Br
8 0%
95% H 2 S O 4
S
25 C
o
S
S O 3 H (69 ~76% )
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24
+ A c2O
N H
乙酸酐
N H
CH3 O
吡咯和呋喃遇强酸时, 杂原子能质子化, 使芳香大p键 破坏, 所以不能用强酸进行硝化和磺化反应, 需选用较温和 的非质子性试剂。例如吡咯硝化需用硝酸乙酰基酯。
NH2 N O N H HN O N H O HN O N H O CH3 HN O N H O F
胞嘧啶 (cytosine)
尿嘧啶 (uracil)
胸腺嘧啶 (thymine)
5-氟尿嘧啶 (抗肿瘤药)
这些嘧啶衍生物存在酮式和烯醇式互变异构:
O
(酮 式 )
HO NH N O N
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NH + KOH
N K
+ H 2O
A cid ity
OH
>
K a: 1 .3 × 1 0 - 1 0 ~ 1-0 - 1 5 10 17.5
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>
R— OH
~ 1 0 -1 8
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23
2. 亲电取代反应
由于环上的电子云密度比苯大，因此吡咯、呋喃 和噻吩亲电取代反应比苯容易发生。吡咯的活泼度与 苯胺或苯酚相当。亲电取代反应主要发生在a位。
芳香性 (环的稳定性): 苯 > 噻吩 > 吡咯 > 呋喃
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20
这些化合物键长的平均化程度远不如苯(苯环 上的碳碳键均为139 pm)，环的稳定性不如苯。在 化学性质上, 既有与苯相似之处, 又有一些差别。
6.6 2
145 pm
6 .3 0
7 .0 4
H
7 .19
O O O N H
呋喃
噻唑
嘧啶
嘌呤
杂脂环
其它不具芳香性的杂环化合物，统称为 非芳香杂环化合物或杂脂环化合物。
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3
一、分类和命名
五元杂环:
N O S
N N N
N N N H N
N N H
单杂环
杂环
稠杂环
六元杂环:
N N
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4
命名原则：译音＋“口”旁
6 1N 2 5 7
N
8
N 4 N9 3 H
嘌呤（purine）
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30
嘌呤为白色固体，熔点 216~217℃，易溶 于水，水溶液呈中性，但可分别与酸或碱生成 盐。嘌呤是两个互变异构的平衡体系, 在生物 体内平衡偏向于 9H 形式。
9H-嘌呤
7H-嘌呤
N
5 1
3 2
5
NH
3 2
1
N H
甲基咪唑可发生下列互变异构:
N H 3C N H H 3C
N
NH N
5-甲基咪唑
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4-甲基咪唑
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28
咪唑的碱性比吡咯强（pKb=6.8），这是由于 引入的氮原子的孤对电子没有参加共轭体系，因 而较易与质子结合。水溶度也较吡咯大。
N N H
A c 2O 5 C
o
N H
+ CH3 C ONO2 O
硝酸乙酰基酯
N H
NO2
+ N H
NO2
a -硝 基 吡 咯 (8 3 % )
b -硝 基 吡 咯 (1 7 % )
Leabharlann Baidu
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25
（三）吡咯衍生物
吡咯衍生物在自然界分布很广，植物中的叶绿素和动物 中的血红素都是吡咯衍生物。它们都具有重要的生理活性。
H H
143 pm
H 1 44 p m
137 pm
135 pm 5 6.1
H
S 172 pm
137 pm 7 .4 0 N 138 pm H H 7 .25
O 1 35 p m
共轭能：117(Kj· -1) mol
88
67 (苯环150)
21
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（二）吡咯、呋喃和噻吩的性质
O
CH3
N H
2-甲基呋喃 (a-甲基呋喃)
3-硝基吡咯 (b-硝基吡咯)
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4-乙基吡啶 (g-乙基吡啶)
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2.有多个杂原子时,按O、S、N (N-R;N-H;N) 顺序编号
H 3C 4
5
N N1 H
3 2
4
3
5 N N2 1
3N 2
4 5
4 5 6
CH3 N3 N
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19
呋喃
噻吩
吡咯
上述杂环中的π电子云不象苯环那样分布均匀，因而环的 稳定性不如苯。O的电负性(3.5)较大, 故呋喃环π电子共轭程度 较弱, 芳香性最小。S 的电负性(2.5)在三者中为最小, 且S原子 半径较大，原子核对共轭π电子的吸引力较小，故噻吩环π电 子共轭程度较大，芳香性在三者中最大。N的电负性(3.0) 在O、 S之间，故吡咯的芳香性介于呋喃与噻吩之间。
1．吡咯的酸碱性
吡咯N上孤电子对因参与环的共轭, 故碱性极 弱, 比苯胺还弱得多, 不能与酸形成稳定的盐。
N H2 >
N H
N H3
>
>
N H
pKb: 3.7
4.7
9.6
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13.6
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22
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另一方面，吡咯 N上的H 却有微弱的酸性 (pKa=17.5 ), 与醇相当，而比酚弱。吡咯在无水 条件下可以与固体氢氧化钾加热生成钾盐。
第十一章 杂环化合物
一 分类和命名 二 芳香六元杂环
三 芳香五元杂环 四 稠杂环化合物
十一队
郝汉
“杂环”就是组成环的原子除 C 外，还含有其它元 素的原子，这些非碳原子统称为杂原子。原则上二价 以上的元素都可成为杂原子, 但最常见的是 O、S和N。
前面学过的环氧化合物、环状酸酐、内酯、内酰胺等:
O
HN
OH
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(烯 醇 式 )
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18
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三、芳香五元杂环
(一) 呋喃、噻吩、吡咯的结构
4C 1O 共面；都有一个垂直于分子平面的 p 轨道, 侧面 交叠形成环闭大π 键，其中四个碳原子各贡献 1个 p 电子， 氧原子则贡献2个 p电子, 形成 6电子环状共轭大π键。 与苯 环比较, 呋喃、噻吩、吡咯为 5原子共用6个π电子, 故环上π 电子云密度比苯环大,属于“富π芳杂环”。
H 2C =H C CH3
N N
N
HN
H 3C
C H =C H 2
Fe
NH
N
H 3C
N
N
CH3 C H 2C H 2C O 2H
卟吩 (Porphin)
H O 2 C C H 2 C H 2C
血红素 (Heme)
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26
(四) 咪唑的结构与功能
咪唑可以看作是吡咯3位的CH被 氮原子取代而生成的杂环化合物。
＋ N aN H 2 N
H 2O
1 00 ℃
N
NHNa
N
NH2
当α 或 γ位上有易离去基时，较弱的 亲核试剂就能发生亲核取代反应。
N C l + 2N H 3
+ H 2O N Br
100 - 200 o C
N aO H
回流
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N
NH2
N
OH
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15
4. 氧化与还原
吡啶环对氧化剂较苯环稳定, 而对还原剂比苯活泼。
芳香六元杂环包括环中有1个杂原子的六元杂环 (如吡啶)和环中有多个杂原子的六元杂环(如嘧啶)。
（一）吡啶 (C5H5N) 的结构
吡啶是具有特殊臭味的 无色液体。 存在于煤焦油、 骨焦油中,其衍生物广泛存在 于自然界。工业上主要从煤 焦油的轻油部分提取吡啶。
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9
5C 1N 共面, 取 sp2杂化; 都有 一个垂直于分子平面的p轨道, N的 p 轨道含1个电子, 组成环闭共轭体系 侧面交叠形成环闭大π 键。
Isoquinoline
异喹啉
Indole
吲哚
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Purine
嘌呤
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杂环的编号规则：
1. 单杂环的编号从杂原子开始
4 5 1 3(b) 2(a) 5 6 4(g) 1 3(b) 2(a) 4 5 1 3(b) 2(a)
O
呋喃
吡啶
NO2
吡咯
C H 2C H 3 N
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11
(二) 吡啶的性质
1. 水溶性 解释下列吡啶类化合物的水溶性现象？
OH N N OH N NH2 OH
N
水溶度： ∞ 1:1
1:1
微溶
答: 吡啶能与水形成氢键。羟基或氨基取代的
吡啶因分子间氢键的形成而降低了水溶度。
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12
2. 碱性：吡啶环 N 原子的孤电子对处于sp2
CH3 N K M nO 4
COOH N
K M nO 4 N
b-吡啶甲酸 C O 2H (烟酸)
N
N N a + C 2H 5O H o r H 2 /P t NH
六氢吡啶 (哌啶)
六氢吡啶(pKb=2.8), 碱性较吡啶强106倍。为什么？
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16
（三）嘧啶(C4H4N2)及其衍生物