终端灭菌大容量注射剂生产技术
注射剂灭菌工艺
灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的
无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭
菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系
灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件
灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产
附：无菌产品检测取样的时机和位置
无菌灌装产品
• 批开始、结束及重大故障和调整后
37体的质量外源性的影响因素人员潜在风险潜在风险微生物质量缺陷微生物质量缺陷后果后果可导致产品灭菌前微生物含量失控可导致产品灭菌前微生物含量失控产生风险的原因产生风险的原因供应商质量保证不完善注射用水系统设计或管理供应商质量保证不完善注射用水系统设计或管理不完善不完善管理措施管理措施采购标准控制原辅料微生物限度采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按供应商均按sop规定经过严格筛选规定经过严格筛选每批检查微生物含量严格管理仓储条件每批检查微生物含量严格管理仓储条件输液瓶定点采购热塑封装防止淋湿和昆虫输液瓶定点采购热塑封装防止淋湿和昆虫污染污染注射用水注射用水80以上高速循
注射剂灭菌工艺
灭菌工艺验证的必要性
灭菌安全相关的药害事件
美国：1971年3月，7个州8家医院发生
了405起败血症
中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及
十几个省，160多起严重不良反应，8人死
亡
注：引发药害事件的产品均通过了无菌检查
灭菌工艺验证的必要性
无菌检验的局限性一：
• 无菌的定义
–理论上：无菌＝没有任何活的微生物
瓶时，通过无菌检查的通过率：
(1-0.001)20=98.0%
检出染菌的概率为2.0%
抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率：
(1-0.001)1000=36.7%
2008年第7号文国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）【收藏】各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。
国家局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》（以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。
二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。
三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。
附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行）2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）国家食品药品监督管理局二○○八年一月十日附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
注射剂生产车间工程设计
注射剂生产车间工程设计最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计(1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。
关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。
(2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。
一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。
洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。
如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。
各工序需安装紫外线灯。
(3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。
人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。
生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。
物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。
灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。
具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。
(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。
厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。
存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。
(5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。
注射剂生产工艺流程与厂方设计布局
2.2注射剂生产工艺流程简介图1：注射剂生产流程图液配 拆外包 称量 灌原库 料 批封房生药领产 烘干灭菌 瓶洗 西林瓶拆外包 料 液指 令盖扎湿热灭菌检灯 签贴库入箱装 装包1，注射剂生产流程图可以看出：由图 屮主要包含以下工序：原料领料工序，要 求领料人员进行原注射剂生产流程料品种、批号的复核。
原料经过拆外包工序，传递至十万级暂存称量间存放。
称量工序，要 配液工序要求操作批号和质量并做好标识。
进 依此保证人员应完全遵守并按照生产指令和生《兽检测标准依据。
半成品经取样交质保部检 测，生产出合格的中间品（半成品）1【5半成品检验检测合格后，药液被送入灌装工序。
药典》由一要求领料人员复核瓶子外观和规格。
经过拆外包后，内包材领 料工序，西林瓶经超声清洗后进行由洗瓶机进行洗瓶。
般区经传递窗传至十万级 洗瓶间，合根据生产要求，烘干灭菌工序，按照生产工艺要求和实际生产需要进 行洗瓶，由十万级经传递窗转移至万级灌装间进入灌待灭菌冷凉瓶后， 理控制洗 瓶数量，封工序。
灌封工序为灌装和加塞操作，其主要要求是最大限度保证装量 均匀度。
灌装加塞后由传送带送至十万级扎盖间， 进行扎盖工序后，进行最终灭 菌工序，应灯检工序要求按生产操作规程进行灯检， 按照每种产品的灭菌工艺要 求灭菌。
杜绝混批事故出现。
批号，明确标识待灯检品的品种、灯检后的合格与 不合格品，灯检合格后，进行贴签。
依据生产其主要要求准确复核标签规格和 批准文号。
外包装材料领料工序，指令进行打印标签和合格证，经复核无误后进行贴签。
贴签工序要求按统一整齐 美观标准进行贴签。
包装后进行装箱，装箱要求产品按顺序摆放并放置合格证。
包装完毕后进行入库。
3.生产车间介绍3.1车间平面布局 图2:注射剂车间平面布局图由一般区经传递窗消毒和灭菌后, 求操作人员准确对衡器进行校验, 行称量时要求双人二次复核品种、 产工艺卡片执行配液的各项操作,■- ' /'空调机®O | *1 | 、.□ -J 由图2,注射剂车间平面布局图可以看出：[6]。
对大容量注射剂采用残存杀灭法进行终端灭菌工艺验证的应用
对大容量注射剂采用残存杀灭法进行终端灭菌工艺验证的应用邹伟(苏州大学，江苏苏州215000；贝朗医疗(苏州)有限公司，江苏苏州215000)引?j j。
|j’|‘。
“”j，。
睛要】本文概述了如何对使用残存杀灭法进行灭菌的大容量注射荆进行验证。
j睽蛊悯】灭菌；灭茵验证；应用评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对最终产品抽样进行无菌检验来判断：由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。
国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。
因此，基于此要求，本文就着重针对灭菌工艺中灭菌温度小于115℃，8。
<F0<12的残存杀灭法的最终灭菌，讨论如何进行更为有效，低成本和科学性的验证。
1验证设计1．1产品特性及验汪目的验证琥珀酰明胶注射液的灭菌工艺能够满足设计要求。
琥珀酰明胶注射液是一种代血浆，其特点是密度和粘度较大，其热穿透性能较弱。
12验证方案灭菌验证包括四个部分：灭菌设备的空载热分布，装载热分布(包括满载和最小装载)，产品装载下的热穿透及微生物挑战试验。
其中，产品装载下的热穿透及微生物挑战试验是验证的关键部分，该部分使用待注册产品一琥珀酰明胶注射液重复进行3次。
121灭菌前微生物污染水平测定需定期对环境中的微生物进行监控，从而对环境微生物的耐热情况进行监控。
在灭菌前，需对生产的产品确定微生物限度的标准，并进行移姓物限度分析，以确定符合该限度值。
同时，应检测产品中是否含有面j繁漕。
本公司灭菌前的2姓物限度为小于1O ocf u／m I。
122空载热分布使用15个K a ye探头进行灭菌柜的空载热分布。
1)满载热分布使用30个精度为02℃的K eya探头分别插入30个装满直立式输液袋产品中，放置可能出现温度最冷点和F O值最低点的地方。
大容量注射剂生产工艺流程图
更衣和二次更鞋后进入洁净区操作，物料进入洁净区均采用传递窗或气闸进行传递，人
流、物流的进入相对分开，保证了洁净区空气洁净度要求；生产设备均采用优质不锈钢
4．操作过程及工艺条件
4．1工艺用水
4．1．1操作过程
4．1．1．1原水为符合国家饮用水的标准自来水。
4.1.1.2纯化水由原水经机械过滤t活性炭过滤t精滤（保安）t一级反渗透t二级
反渗透t脱气塔t进入贮罐t紫外灯灭菌t膜过滤t各使用点。
4．1．1．3注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。
4．1．2工艺条件
全自动胶塞清洗机验证
VP-ZJ-dz003
大容量注射剂配料罐及管路系统验证
VP-ZJ-dz004
大容量注射剂过滤系统验证
VP-ZJ-dz005
PSMD200冰浴式灭菌器验证
VP-ZJ-dz006
大容量注射剂生产工艺验证
VP-ZJ-dz007
大容量注射剂在线清洗验证方案
VP-ZJ-dz008
以上项目按验证文件规定，均已在规定周期内进行相关的验证，验证方案及报告见相应
4．2．1操作过程
4．2．1．1按批生产指令,开领料单由车间主任签字后,凭领料单领取原辅料。
4．2．1．2根据原辅料检验报告书,对原辅料的品名、批号、生产厂家规程及数量核
对,并分别称（量）取所需原辅料,各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。
4．2．1．3原辅料的计算、称量、投料必须进行复核,操作人、复核人均应在原始记
题目：大容量注射剂生产工艺规程通则
甘露醇注射液(250ml：50g)生产工艺规程
技术标准本品为甘露醇的灭菌水溶液。
1 品名：甘露醇注射液2 剂型：大容量注射剂3 规格：250ml:50g4 代码：Y4065 处方：5·1基准处方甘露醇200.0 g注射用水加至1000 ml5·2 标准生产量：1800000 ml/批所用的原辅料及数量名称代码数量甘露醇Y103 360.0 Kg针用活性炭F101 900g注射用水F108 至1800000 ml6 生产工艺及操作要求：6·1 配制（万级、温度18~26℃、湿度45~65%）：本工序包括称量、浓配、稀配等。
6·1·1 称量：在备料间根据指令核对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、数量，与本公司检验报告单一致。
称量前校准天平、电子秤并检查是否在效期内。
按处方要求进行原辅料的称量，并填写称量记录。
剩余原辅料扎紧袋口，标明原辅料名称、批号、剩余量、使用人，放置于暂存架。
换品种清场时，将剩余料密封，贴上卡片，标明名称、规格、批号、数量、日期，退回脱包间，返至仓库。
6·1·2 浓配：取规定量甘露醇在浓配间投入到放有适量注射用水（80~90℃）的SH-Ⅰ浓配罐中，搅拌溶解，使成50%~60%的浓溶液，加0.03%(g/ml，以稀配体积计) 针用活性炭，搅拌混匀，煮沸(100℃)15-20分钟，用钛棒过滤器加压过滤，内循环10分钟，泵入稀配罐。
6·1·3 稀配：在稀配间向SH-Ⅰ稀配罐中加注射用水至全量的约80%，加0.02%(g/ml，以稀配体积计)的针用活性炭，补加注射用水至全量，搅拌、回流15分钟，测pH值（规定：5.0~5.5，若不符合规定用稀盐酸或1M氢氧化钠调整）、含量（98.5％~102.5%）符合规定后，降温至60~70℃，用钛棒过滤器和0.65μm的膜滤芯加压过滤，终端用0.65μm的膜滤芯过滤至灌装。
生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程和配制灌装系统清洗消毒规程），并做好记录。
大容量注射剂线型脉动真空灭菌器确认方案
大容量注射剂线型脉动真空灭菌器确认方案文件编码：版本号：目录一、目的 (1)二、适用范围 (1)三、实施计划 (1)四、概述 (1)五、验证实施的先决条件确认 (2)六、验证依据 (3)七、关键工艺参数及质量标准 (3)八、验证范围的风险评估 (3)九、验证的内容及合格标准 (8)十、验证方法与内容 (8)十一、偏差、变更处理方法 (12)十二、附件 (13)十三、验证方案的组织及实施 (13)十四、变更历史 (14)一、目的确认我公司线生产用型脉动真空灭菌器，经过一年的使用后，其验证状态未发生漂移，钛棒、过滤器等器材脉动灭菌后其效果可以满足生产要求。
二、适用范围适用于大容量注射剂线型脉动真空灭菌器的确认。
三、实施计划确认工作的实施参照下表所述时间进行，在不严重影响整体进度的情况下，确认日期工作安排—确认方案起草、审核、批准、培训—先决条件确认实施性能确认实施确认报告起草、审核、批准四、概述大容量注射剂线型脉动真空灭菌器是由医疗器械股份有限公司制造。
该设备密封门采用了电动升降和压缩气密封技术，在实现可靠密封的同时，大大减轻了操作者开关门的劳动强度。
上位机采用新型的HMI控制方式——触摸屏作为人机控制界面，可动态显示工作流程及工作过程中的时间、温度、压力等参数，使得操作更加直观、方便，用户还可以根据需要进行特殊组态和方便的进行手动操作。
下位机采用了现代新型控制装置——可编程序控制器（简称PC机）进行程序控制，具有功能强，可靠性高，使用灵活等特点。
采用机械强制脉动真空的空气排出方式，经多次抽真空多次注入蒸汽，彻底消除灭菌室内的冷点，使空气排出量达到99%以上，完全排出温度“死角”和“小装量效应”，保证了可靠的灭菌效果。
该灭菌器为双扉灭菌器，主要控制件及阀件全部选用进口优质件配套，大大提高了该类设备的稳定性和可靠性。
本系统温度控制采用一支PT100温度传感器，置于灭菌器底部排冷凝水处。
通过选择所需要的灭菌程序和设置灭菌温度值及相关参数，并且自动记录灭菌过程温度曲线及温度报表。
注射剂无菌工艺验证
注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。
由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。
一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。
目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。
一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。
2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。
无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。
无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。
“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。
SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
/WS01/CL0055/27800.html关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注[2008]7号2008年01月10日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。
国家局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》（以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。
二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。
三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。
附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行）2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）国家食品药品监督管理局二○○八年一月十日附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
最终可灭菌大容量注射剂参数放行的探讨 用药安全
如上所示:以无菌保证水平（Sterility Assurance Level）SAL表示，最终灭菌的产品 微生物存活概率不得高于10-6，无菌检査法结果来判别批产品是否无菌并不能确保无 菌药品的"无菌"质量。
7
美国药典:从统计学角度无菌检查无法正确评价终端灭菌产品的无菌性。
3 制定参数放行申报、审核/审批的技术要求和指南
• 建议国家局的注册司、法制司、CDE等部门制定关 于参数放行申报、审核审批的相关技术文件要求， 并制定申请程序，可以让企业按照要求进行申请。
4 建议先公布参数放行法规的征求意见稿 • 建议国家局公布一个参数放行的征求意见稿。
14
实施参数放行的建议二
最终可灭菌大容量 注射剂参数放行的探讨
什么是参数放行-为何对人民用药安全影响巨大
美国定义 参数放行是一种无菌保证放行系统，基于对经过验证的灭菌工艺的控制，用确定的关键 工艺参数替代无菌检验，满足21CFR211.165(a) 和211.167(a) 。
欧洲定义 参数放行是一种放行系统，它基于生产过程中收集到的信息和符合与参数放行相关的 具体GMP要求来保证产品符合预期的质量。
18
目标：实施参数放行，最终要实现保障患者用药安全
患者吃放心药，睡安心觉
监管者睡安心觉
生产者睡安心觉
19
谢谢
美国关于参数放行方面的法规 2.1 PR-FDA-GFI 参数放行应用文件行业指导原则（翻译3页，备索） 2.2 US CPG Sec.490.200参数放行-湿热灭菌的注射药物（翻译5页，备索） 2.3美国USP 1222 最终灭菌产品-参数放行（翻译4页，备索） 2.4 PDA30技术报告-湿热灭菌法灭菌产品的参数放行（翻译46页，备索）
大容量注射剂生产管理和验证
和ISO洁净级别关系表
悬浮粒子最大允许数/米3
静态 ≥0.5μm 3520/ISO5 3520/ISO5 352000/ISO7 3520000/ISO8 ≥5μm 20/ISO4.8 29 2930 29300 ≥0.5μm 3520/ISO5 352000 3520000 不作规定 动态 ≥5μm 20/ISO4.8 2900 29000 不作规定
WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致，对于无菌生产，明 确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15帕斯 卡”（指导值）。 新标准和国际标准一致。
15
厂房设施、设备-(4)
设备应适用于产品的生产，易于清洁、消毒或灭菌，宜使
用CIP/SIP系统进行在线的清洁、消毒处理。
设备应避免产生死角，并合理布置和安装。 关键参数应安装控制和记录仪表，并应进行校准。 无菌区的设备应尽可能采用密闭系统。 设备应在确认的范围内使用。
24
洁净区验证取样量及取样点
ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式： 采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）×1000，显然对 于A 级，采样量为(20/20)×1000 = 1 米3 从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小
取样点数由B.1.1公式： 取样点数 NL = A ，A为洁净区面积，例如10米× 5米的区 域，取样点应为8（取整数） 取样点均匀分布，位于工作面高度 注意：这里仅指在洁区划分时加以采用
应对原辅料、内包材的微生物、内毒素进行监测和控制。
取样时应避免取样过程对物料造成污染。
检验应严格按SOP进行，并有适当的操作规程或措施，确
保每一包装内的原辅料正确无误。
物料的传递方式应经过验证，证明可以有效去除物料内包 装表面的微生物或尘粒。 传递方式不应对物料本身产生不良影响。
注射剂2008 7号文件
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注[2008]7号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。
国家局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》（以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。
二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。
三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。
附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行）2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）国家食品药品监督管理局二○○八年一月十日附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
大输液工艺
（1）量杯式负压灌装机
该机由药液量杯、托瓶装 硅橡 置及无 级 变速装 置 三部分 胶管
组成。
真空
盛料桶中装有10个计量杯， 量杯与灌装套用硅橡胶管 连接， 玻 璃瓶进 入 托瓶装 灌装头 置由凸轮控制升降，灌装 头套住瓶肩形成密封空间 ， 瓶托 通过真空管道抽真空，药 液负压流进瓶内。
计量杯
量杯式负压灌装机的优点
洗瓶产量大 倒立式装夹进入各洗涤工位，瓶内不挂余水 冲刷准确可靠 密闭条件下工作符合GMP要求
4. 输液剂灌装机
按运动形式分有直线式间歇运动、旋转式连续运动。 按灌装方式分有常压灌装、负压灌装、正压灌装和恒压
灌装4种。 按计量方式分有流量定时式、量杯容积式、计量泵注射
式3种。 这几种机型的灌装设备计量误差均在2％以内。
包括塞胶塞机、翻胶塞机、轧盖机 。
天然橡胶塞：要加涤纶薄膜以防有微粒脱落。 合成橡胶“T”型塞：表面包涂有未经硫化的硅橡 胶膜，耐高温灭菌。
（1）塞胶塞机
主要用于“T”型塞对A型玻璃瓶封口 工作过程： 输瓶、螺杆同步送瓶、理塞、抓塞、扣塞头扣塞、瓶
中抽真空、塞塞。
进瓶 螺杆
扣塞头 托瓶盘
垂直振 荡装置
普遍设计为五爪式翻塞机，爪子 平时靠弹簧收拢。 翻塞时，翻塞爪插入橡胶塞，由 于下降距离的限制，翻塞芯杆抵 住胶塞大头内径平面，而翻塞爪 张开并继续向下运动，达到张开 塞子翻口的作用。
轧盖机
包括 理盖、上盖、 揿盖、轧盖 等工序。
轧刀示意图
图4-49 轧刀示意图
1.凸轮收口座；2.滚轮； 3.弹簧；4.转销；5.轧 刀；6.压瓶头
第V条较慢且方向相反， 目的是将卡在出瓶口的 玻璃瓶松动并迅速带走。
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化学药品注射剂基本技术要求(试行)
国食药监注[2008]7号化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
2.临床治疗的需要在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。
3.临床用药的顺应性包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。
除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。
（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
在选择确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等，从中选择最优剂型。
对于国内外已上市的注射剂，根据当前对注射剂不同剂型选择合理性的认知，如已上市剂型为最优剂型，研制产品一般应首选已上市剂型；如已上市剂型不是最优剂型，则不宜再仿制该剂型。
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注射用水洗
注射用水洗
注射用水洗
原辅料 注射用水
配制 过滤 灌装 放膜 上胶塞
输液成品
包装 贴签 质检 灭菌 轧铝盖
输液的配制
要求
采用新鲜无热原的注射用水；
认真清洗配制用容器、滤过装置 及输送管道； 用完后立即清洗干净，定时灭菌
配制方法 稀配法&浓配法 多用浓配法
• 稀配法 --- 原料质量较好，澄明度合格率
热原的作用,还能对瓶壁游离碱起中和作用。
• 碱洗法：2%氢氧化钠 (50～60℃)或 1%～3%的碳酸
钠溶液,与玻璃接触时间不超过数秒钟。
• 酸碱处理后依次常水、纯化水、注射用水洗净 后备用。
第十章 注射剂和眼用溶液剂
➢ 塑料瓶 质量要求
无毒 质轻 机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强 可热压灭菌
第二章 终端灭菌大容量注射剂生 产技术
输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液， 它是注射剂一个分支。
不含防腐剂或抑菌剂，用以补充体液、电解质 或提供营养物质。
由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故 质量要求，生产工艺等均有一定差异。
种类： 电解质输液
用以补充体内水分、电解质， 纠正体内酸碱平衡等。如氯 化钠注射液、复方氯化钠注 射液、乳酸钠注射液等；
• 由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶 液不一定等张，等张溶液不一定等渗。
输液容器与包装材料处理
1、输液瓶的质量要求与处理
➢ 玻璃输液瓶
质量要求
硬质中性玻璃；物理化学性质稳定； 外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、 无毛口 ；瓶口圆整光滑
常用规格 100、250、500ml
处理 新瓶—水洗、清洁液洗和碱洗
垂熔玻璃滤器
精滤
微孔滤膜（孔径0.65µm或 0.8µm）
精滤
• 在预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤 过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。滤 过过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响 滤过质量。
• 精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为 0.65m或0.8m。
高，药液浓度不高
• 浓配法 --- 原料含杂质较多，澄明度较差 • 配制输液，通常加入0.01%～0.5%的针用
活性炭，用以吸附热原、杂质和色素，并 可作助滤剂。
• 根据经验，活性炭分次吸附较一次吸附好。 • 配制用具与安瓿剂基本相同
输液的滤过
板框式过滤器（或砂滤棒） 预滤或初滤
加压三级滤过装置
营养输液 胶体输液 ④含药输液
用于不能口服吸收营养的患者。 营养输液有糖类输液、氨基酸输
液、脂肪乳输液等；
血浆代用液，有多糖类、明胶类、 高分子聚合物等，如右旋糖酐葡 萄糖注射液、淀粉衍生物、明胶、 聚维酮等。
含有治疗药物的输液，如替硝唑注射 液、苦参碱氯化钠注射液等。
营养输液的种类 • 糖类及多元醇输液
处理 常水冲洗，再用注射用水洗
பைடு நூலகம்
➢ 塑料袋 质量要求
无毒 质轻、耐压、不易破损 耐热性差 透湿、透气，影响药液稳定性
处理 洗涤方法同输液瓶。
2、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理
➢橡胶塞
质量要求
富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液 化学稳定性强 可热压灭菌 无毒、无溶血性
种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡
用以供给机体热量和补充体液，糖尿病患者也能用 葡萄糖、山梨醇、果糖、木糖醇等注射液
• 氨基酸输液
用于维持危重病人的营养，补充体内的蛋白质
• 脂肪乳输液
一种高能量输液，为不能口服食物而严重缺乏营养的病人 提供大量热量和补充机体必须的脂肪酸
• 维生素类输液和微量元素
用于补充人体对维生素和微量元素的日常需要
旧瓶—酸洗、洗涤剂洗、水洗，然后照新瓶处理
一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，国 内有些药厂，自已生产输液瓶，而且制瓶 车间洁净度较高，瓶子出炉后，立即密封
这种情况，只要用过滤注射用水冲洗即可。 用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。
• 水洗法：滤过注射用水冲洗。
• 酸洗法：重铬酸钾清洁液荡洗。强力的消灭微生物及
• 常用的等渗调节剂：0.9%氯化钠 5％葡萄糖
(1)冰点降低数据法
• 一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化 学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆 等渗。
• W=(0.52-a)/b ─ W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量； ─ a为药物溶液的冰点下降度数； ─ b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。
注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必 加隔离膜
➢ 铝盖
✓铝塑组合盖 病人输液时无安全隐患 ✓铝塑易拉盖 开启方便
不必清洗，用压缩空气吹尽尘埃，必要时 可采用与丁基胶塞相同的方法处理。
输液制备工艺流程：
胶塞
隔离膜
输液瓶
酸碱处理 乙醇浸泡
原水清洗 清洁剂处理
水洗 纯水煮沸 纯水清洗
纯水清洗
原水清洗 纯化水清洗
(2)氯化钠等渗当量法
• 氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化 钠质量。
1g药物 = X g NaCl，
0.9%NaCl = 血浆渗透压
•
X = 0.009V – EW
= 0.9%V – EW
• 等张调节
• 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等 渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试 验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成 等张溶液。
二、 输液的质量要求
• 输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但 由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原 及澄明度这三项，更应特别注意。
• 渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任 何异常变化。
• 输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降 压物质。
• 输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中 质量稳定。
三、等渗与等张
• 等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液， 属于物理化学概念。
• 等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相 等的溶液，属于生物学概念。
渗透压的测定与调节
• 溶液中质点数相等者为等渗，注入机体内的液体 一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。
• 常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯 化钠等渗当量法。
胶塞等
处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于
新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。
➢ 隔离膜 常用涤纶膜 处理 ： 用95%乙醇浸泡8～12 h，使薄膜逐张散
开，溶解醇溶性成分及使吸附的尘粒脱落，或放入纯化 水中于112～115℃加热处理15～30 min，再用注射用 水动态漂洗至漂洗水澄明度合格为止。