乳腺癌基因治疗的研究进展64页PPT
乳腺癌基因治疗的研究进展
乳腺癌基因治疗的研究进展杜力成;王栋【摘要】我国乳腺癌发病率呈逐年上升趋势,已居女性恶性肿瘤的首位.尽管以手术治疗为主,多种治疗为辅的临床综合治疗模式明显提高了乳腺癌患者的生存率,但晚期和复发性乳腺癌的治疗仍是困扰临床医师的难题.随着乳腺癌相关基因研究的进展及靶向药物的临床应用,乳腺癌的基因治疗显示出了良好的应用前景,基因靶向治疗有望成为治疗晚期及复发性乳腺癌的有效手段.%Breast cancer incidence is increasing year by year in China, which has become the leading cause of death among female malignant tumors. The survival rate has improved with the progress of comprehensive clinical treatments of operation therapy supplemented by a variety of other treatments. However, the advanced-stage and recurrence are still hard problems for clinicians. With the rapid progress of research in cancer related genes and the application of targeted medicine, gene therapy shows promise, especially in advanced and recurrent cases.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)020【总页数】4页(P3400-3403)【关键词】乳腺癌;基因治疗;进展【作者】杜力成;王栋【作者单位】山东大学附属省立医院乳腺甲状腺外科,济南,250021;山东大学附属省立医院胸外科,济南,250021【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。
乳腺癌基因治疗的研究进展
抗血管生成基因治疗
抗血管生成基因的因子包括内皮抑素、血管抑素 和干扰素-α。基于肿瘤和正常内皮细胞之间基因 表达的差异，选择性抑制肿瘤内皮细胞中异常基 因的表达，抑制肿瘤血管生成，从而达到治疗肿 瘤的目的。 最强的血管生成细胞因子是VEGF。反义核酸， 可溶性VEGFR、核糖酶、抗VECF单克隆抗体和 受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂已被用于抗肿瘤 血管生成的基因治疗。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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存在的问题 ？
目的基因的表达不受控制，存在过度 表达或不适当表达，特别是当插入基 因是一些毒性的基因或对机体有影响 时，不仅对疾病的治疗不利，甚至会 导致致命的副作用。
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第三节 乳腺癌自杀基因调控治疗
特异性的转录调控元件使治疗基因准 确、有效地表达于肿瘤细胞，使治疗 基因的表达受体外因素的调控，提高 基因治疗的有效性和可控性，是基因 治疗领域的一个重要问题。
MCF/TRE/tk/Tet-On
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Tet-On 基因调控系统中，其发挥作用所需 的两个组成元件：TRE 元件和rtTA 元件， 分别克隆于两个载体系统中。使用时先将 含有TRE元件和目的基因转染入宿主细胞， 然后再以含有 rtTA 的质粒转染该细胞， 经过两次转染而构建出细胞株。
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MCF/TRE/tk/Tet-On 细胞 HSVtk 基因的表达
重组逆转录病毒载体 pRevTRE/tk的鉴定
M 1 2
图 1 重组质粒 pRevTRE/tk的 酶切鉴定结果
M: λDNA/ Hind Ⅲ DNA Marker lane 1: pRevTRE/HSVtk / Bam HI + Hind Ⅲ; lane 2: pRevTRE/HSVtk plasmid DNA
乳腺癌的治疗进展与现状ppt课件
乳腺癌的预后指标
肯定：年龄、肿瘤大小、淋巴结转移数 目、组织学类型、病理分级、ER、PR 可能：Her-2、p53、肿瘤周围血管侵犯 、血管生成、瘤细胞分级 不肯定：DNA倍体、EGF、MVD、TGF、 bcl-2、pS2、SLN、骨穿、腋淋巴结微小 转移灶
乳腺癌的辅助内分泌治疗
阻断雌激素对乳癌细胞的刺激
FAC/FEC NA: NVB+A 25 Hceptin-P :CR 20% d 1,8 q21*2
NF: 5-Fu 500 NVB 25 d 1,8 q21*3 P-ACF
AC
乳癌的解救化疗方案
FAC/FEC
PA P 135-225（175）A 60 d1 q21 NA NFL(米托蒽醌12d1,5-Fu 350 d1-3, LV 350 d1-3 q21) EAP(A 20d1,8 ,VP-16 70d4-6,DDP 50d2,7q28 ETP
乳腺癌的辅助放疗
保乳术后常规 术前T3/T4，术后腋淋巴结≧4
利用电脑计划和先进的放疗设备
放疗最好于术后6个月内完成
放疗是手术的补充和延续，不能替代化 疗与内分泌治疗
乳腺癌的免疫治疗
乳腺癌的免疫调节剂治疗现状
中国免疫支持治疗 57%
日本
美国
33%
25%
免疫治疗对乳腺癌基本无效
应选择最经济最合理的治疗方案
乳腺癌的辅助化疗方案(2)
AC-P :CTX600IVq21*4 ,ADM60 IV q21*4 then P 175 IV Q21*4 LN(+) >7-10
乳腺癌治疗研究进展培训课件
(anthracycline/taxan 2nd-line 103
e-pretreated)
or later
ORR, %
13.6
Median PFS,
months
2.6
Median OS,
months
9.0
Eribulin2
(anthracycline/taxan 3rd-line 269 9.3 2.4
Study Design
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Results
N= 762 patients
At least two prior metastatic chemo regimens
Eribulin Physician choice
OS 13.1 m
中位随访5年
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中位随访5年
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FinXX 5年分析：中高危早期乳腺癌 中随机、开放的III 期研究结果
Joensuu H, Kellokompu-Lehtinen P-L, Huovinen R, Jukkola-Vuorinen A, Tanner M, Kokko R, Ahlgren J, Auvinen P, Bono P, Lindman H
癌症的基因治疗_PPT幻灯片
一些来自病毒或细菌的基因具有某些特殊的功能，其 表达产物可将原先对哺乳动物经细胞增毒或极低毒性 的药物转换成毒性产物，导致这些细胞死亡。将这类 基因转入靶细胞，使之对某些药物具有特别的功能， 可以利用这些药物使靶细胞“自杀”。因此人们将这 些基因称为“自杀基因”。
展望
目前吸瘤基因治疗的研究大多是在观察毒副反应为主 的Ⅰ期临一色试验，少数地入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，结果 有待进一步观察。有人认为虽然目前的临床研究进程 过慢，但动物实验的结果并不能完全代表人类，而临 床试验具有决定性的作用。就目前的研究成果来看， 基因治疗可能会在手术、放疗和化疗以外，成为一种 新的肿瘤治疗手段，特别可能对提高化疗、放疗的敏 感性，减少肿瘤复发和转移等方面有一定的、甚至更 为重要的作用，成为肿瘤综合治疗中的一个较为重要 的组成部分。
传统治疗方法
3、放射治疗：它是利用高能电磁辐射线作用于生命体， 使生物分子结构改变，达到破坏癌细胞目的的一种治 疗方法。放射能够治疗癌症是因为癌细胞对放射线敏 感。
4、化学治疗：化学疗法是将药物经血管带到全身，对 身体所有细胞都有影响。这种疗法有时也称为“胞毒 疗法”，因 为所用药物都是有害，甚至是带毒性的， 体内细胞，无论是否恶性细胞，都受到破坏。
原因
人体细胞电子被抢夺是癌症的发病原因，活性氧 （自由基ROS）是一种缺乏电子的物质（不饱和电子 物质），进入人体后到处争夺电子，如果夺去细胞蛋 白分子的电子，使蛋白质接上支链发生烷基化，形成 畸变的分子而致癌。该畸变分子由于自己缺少电子， 又要去夺取邻近分子的电子，又使邻近分子也发生畸 变而致癌。这样，恶性循环就会形成大量畸变的蛋白 分子，这些畸变的蛋白分子繁殖复制时，基因突变。 形成大量癌细胞，最后出现癌症。
乳腺癌治疗新进展ppt课件
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一、诊断
• 1.2 乳腺癌癌前病变：当乳腺在组织上有不 典型增生的依据时，才有可能称之为乳腺 癌癌前病变。 1）慢性乳腺腺病； 2）乳腺囊性增生症； 3）乳腺硬化型腺病； 4）乳腺导管上皮不典型增生； 5）乳腺肌上皮病变。
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一、诊断
• 1.3 乳腺癌高危因素： 1）有乳腺癌癌前病变病史； 2）一侧乳腺曾患有乳腺癌病史； 3）有乳腺癌家族史； 4）初潮愈早，12岁以下；绝经期晚，55岁以 上； 5）未婚未育；高龄初产；反复人流； 6）过度肥胖；长期大量使用外源性雌激素； 7）精神抑郁和过度紧张； 8）过度暴露于电离辐射。
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三、保乳手术 • 3.5 切口：
按美国全国外科乳腺癌及肠癌辅助治疗计划（NSABP） 推荐：肿瘤切除与腋窝解剖分别做切口。 1）乳头上方：以乳头为中心的平弧形切口或横切口； 2）乳头下方：以乳头为中心的放射状切口或弧形切口； 3）腋窝解剖设计为平行于腋褶线的横弧形切口（长约5～ 6cm，前端不应超过胸大肌外侧，后端不超过背阔外侧）。
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三、保乳手术
• 3.11 化疗和内分泌治疗： • 在保乳术后是否应用全身辅助治疗应根据病理组 织学结果来决定，保乳术后放疗后应用全身辅助 治疗可降低局部复发率。 • 腋淋巴结阴性，给予个体化治疗。 • 对于高危因素，如小于等于35岁，淋巴结转移大 于等于4个，病理组织可见脉管瘤栓或骨髓微转移， 应考虑术后先行化疗后放疗再化疗。并根据ER、 PR受体状况，应用内分泌治疗。
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四、前哨淋巴结活检
• 4.8 病理学检查： 1） 组织学：术中快速冰冻切片，印片细胞学检 查，诊断率低，假阳性率高。术后石蜡，连续切 片法检测以提高检出率，降低假阳性率。连续切 片免疫组化可提高检出率，检出微小癌转移。 2） 细胞学：印片细胞学检查，阳性率可达78％98％，但提供细胞数量太少最好与免疫组化联合。 3） 分子生物学：运用RT-PCR技术，检出微小转 移。
基因治疗的研究进展PPT课件
• 目前这些基因治疗临床方案大多数处于Ⅰ / Ⅱ期 临床试验阶段，其中Ⅰ期临床方案有624 个，Ⅰ / Ⅱ期204 个，Ⅱ期131 个，Ⅱ / Ⅲ期11 个，Ⅲ期 17 个。
基因治疗的特点
• 高度的靶向性：治疗只需集中到靶细胞上,而不需全部有 关体细胞都充分表达.条件是需要有能打破屏障的载体系 统。
• 技术路线的多样性（体内体外疗法前文已介绍） • 学科的交叉性：研究要以分子遗传学、病毒学、免疫学、
细胞生物学、临床医学和胚胎干细胞研究为理论基础。 • 高风险性：技术尚未成熟。
• 随着人类基因组计划的完成、功能基因组学的发展，更多 的疾病的致病基因将被发现，基因治疗的前景看好，在未 来基因治疗可能成为某些疾病的常规治疗手段。
对于基因治疗实验的看法
• 任何人体实验都有风险,病 人的严重不良反应的发生并不 一定意味着基因治疗方法的无效性,当然,严格地做到知情 同意、规避利益的冲突都将是保护病人/受试者利益的必 然手段。至少在基因治疗的导入期和成长期,只有在严格 伦理审查和公众监督下开展的体细胞基因治疗临床试验可 以得到医学的和伦理的辩护.我们也赞同多数国家政府和 国际组织的声明或管理法规,有关基因增强和生殖细胞基 因治疗的临床试验在目前的技术条件下不宜开展。
非病毒载体
• 非病毒载体是利用非病毒的载体材料的物化性质来介导基 因的转移的载体
• 由于非病毒系统导入基因的效率相对较差，故在基因治疗 临床试验中的使用率不到20%；但非病毒载体的生物安全 性较好，特别是靶向性的脂质体、靶向性的多聚物，以及 脂质体/多聚物/DNA复合物等新产品的出现，结合电脉冲 、超声等新技术，明显提高了导入效率和靶向性，是今后 非病毒载体发展的重要方向
乳腺癌外科治疗进展PPT课件
目的：对乳腺癌外科治疗的历史和 现状有一个全面的认识，为病人提 供更好的诊治方案。
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概述
• 乳腺癌在全世界范围内是中年女性最常见的 恶性肿瘤，发病率为10%～15% 。近年来 我国乳腺癌的发病率明显上升，从20世纪 90年代初期就已成为女性中的第一位恶性肿 瘤。乳腺癌的发病年龄以40～60岁的女性 为最多见，但近年来40岁以下的发病率逐渐 升高。乳腺位于体表，癌肿容易通过病人自 查，以及各种现代检查诊断手段，如红外线 扫描、数字X线检查、B超检查和MRI扫描 以及细针穿刺活检，使乳腺癌早期发现、早 期诊断、早期治疗比其他肿瘤要多。
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• 乳癌手术适应证为符合TNM临床分期的0、 Ⅰ、Ⅱ及ⅢA期乳癌而无手术禁忌的病人。 根治术前必须有病理学依据，不能单凭临 床诊断。
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• 早期乳癌的保乳手术 早期乳癌的概念[1]:早期乳癌的概念在临床
和美丽学上有时仍有所不同。临床上经常将TNM 分期中Ⅰ、Ⅱ期病例统称为早期乳癌。但是,即使 肿瘤直径<1cm的Ⅰ期乳癌,亦有发生亚临床的微 转移的可能。Ⅱ期病人中包括了有腋淋巴结转移。 当肿瘤直径>2cm,全身的亚临床转移高达25%～ 30%。从生物学角度看,真正的早期癌应指那些尚 未有邻近组织浸润和未发生转移的乳腺癌,如病理 上的非浸润癌、早期浸润癌、原发癌直径<0.5cm、 病理证实淋巴结无转移的浸润性癌。因而, Ⅰ、Ⅱ 期病人中有部分严格讲并不属于早期,而一些肿块 直径>2～3cm ,但始终不发生转移,也可以认为是 早期乳癌。确定早期癌的概念,是为了能更好地开 展保乳手术。
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乳腺癌外科治疗新进展ppt课件
保乳手术。
2. 腋窝淋巴结的状况也不影响保护乳手术的开展。NSABP-06临床试验 中,腋窝淋巴结阳性进行乳腺肿瘤广泛切除加术后放化疗的患者,随访12 年,同侧乳腺肿瘤局部复发率为5%。
保乳手术—新发展
1. 乳腺MRI：评估、随访 2. BRCA基因突变患者：复发率争议、易感性 3. 新辅助治疗：为保乳和手术提供可能
Size of Incision
Incision closure
Recovery Time
Anesthesia
Length of Procedure Location of Procedure
1 5mm 1 adhesive bandage 立即恢复 局麻 ½ - 1 hour 门诊
Core Needle
弥散性和炎性
Tara L. Am J Surg, 2004
保乳手术－术后复发
6-20年局部复发率：3%-22%
挽救治疗
全乳切除 再造 再次保乳
探索阶段
• 共识－保乳手术的适应征和禁忌
患者主观要求 主要针对早期肿瘤(T1-T2) 不同象限的多个病灶不适合保乳 术前钼靶显示弥散的提示恶性的微小钙化
入组年限 1976-1984
例数 肿块直径 随访
总生存率
（cm） （年） 全乳切除 保乳术
1851
4
20
47
46*/47
Milan Cancer Institute
1973-1980 701
2
20
5Hale Waihona Puke .8NCI1979-1987 237
乳腺癌基因进展与新型治疗策略的研究
乳腺癌基因进展与新型治疗策略的研究乳腺癌是女性主要的恶性肿瘤之一，也是致死率较高的癌症之一。
有研究表明，乳腺癌的发生与遗传基因有关，而新型基因治疗策略的研究也使得治疗乳腺癌的方法变得更加多样化，为患者的治疗带来了新的希望。
一、乳腺癌基因的研究进展在乳腺癌的遗传基因研究中，BRCA1和BRCA2基因是最常研究的两个基因。
这两种基因的变异会增加患乳腺癌的风险，同时还会增加患其他癌症的风险。
2003年，国际癌症基因组计划（ICGC）开始了一个大规模的乳腺癌基因组学项目，通过对1000多个乳腺癌患者基因测序，他们发现了几个新的乳腺癌候选基因。
这使得科学家更好地理解了乳腺癌的发生机制。
此外，还有一些乳腺癌易感基因被发现，如CHEK2、ATM、PALB2等，这些基因的突变与乳腺癌的发生也有一定的关联。
如在CHEK2基因上，一项研究表明，CHEK2基因在肿瘤细胞中过度表达，导致肿瘤细胞增殖、侵入和转移的能力增强。
二、基因检测在乳腺癌预防和治疗上的应用乳腺癌的基因检测是近年来较为热门的话题。
检测是否有BRCA1或BRCA2基因变异，可以帮助女性了解自己是否有患乳腺癌的风险。
在医生的建议下，可以采取预防性的手术，例如乳腺摘除术、卵巢摘除术等，以预防癌症的发生。
此外，对于已经患有乳腺癌的人，基因检测也可以为治疗提供有价值的信息。
对于某些基因的变异，如PARP、PIK3CA等，可采用针对特定基因的靶向治疗。
例如，PARP抑制剂的作用是抑制PARP蛋白，使得癌细胞难以修复DNA损伤而死亡，这种方法成为新型的治疗策略。
目前PARP抑制剂的药物包括奥拉帕尼、吡柔比星等已经被临床应用于治疗乳腺癌。
三、新型治疗策略的研究除了针对特定的基因进行靶向治疗，还有一些新型治疗策略的研究逐渐引起关注。
其中，一种有潜力的新型治疗策略是利用免疫治疗。
近年来，越来越多的研究表明，通过激活免疫系统来攻击乳腺癌细胞，是比较有效的治疗方法。
这种免疫治疗包括抗体疗法、T细胞免疫治疗等。
乳腺癌基因治疗进展
PI3K/Akt信号通路的相关基因在人类癌症中频繁发生突变，该途径的异常激活会导致体细胞突变，这与肿瘤发生、癌症进展等相关。郭红艳，齐晓丹等人[7]发现作为PI3K的调节亚基，p55γ N末端氨基酸瞬时表达后，乳腺癌细胞在FN和胶原上的黏附性明显下降，这与其抑制胃癌细胞的黏附性结果一致。但由于其对乳腺癌细胞在基质胶上的黏附性与对照组相比无显著性差异，因此N24p55γ对肿瘤细胞的黏附性虽有抑制，但该抑制作用是否具有普遍性尚需更多的实验验证。在胃癌细胞中，上调细胞黏附分子E-cadherin、下调β-catenin的表达，导致Wnt/β-catenin信号通路被抑制可能是N24p55γ发挥作用的主要分子机制；而在乳腺癌中，N24p55γ并不影响MDA-MB-231细胞中E-cadherin的表达，但却使PI3K/Akt信号通路关键分子pAkt的表达量下降。由于MDA-MB-231为高转移乳腺癌细胞系，已知其内源性E-cadherin的表达缺失，因此推测，N24p55γ对E-cadherin表达缺失的肿瘤细胞黏附性的抑制作用，可能是通过PI3K/Akt信号通路或其他尚未阐明的分子生物学机制。
2.5 LIMK抑制剂可以减慢乳腺癌细胞的生长和侵袭
癌细胞转移是导致癌症患者高发病率和致死率的主要原因。LIM激酶（LIMK）家族是肌动蛋白细胞骨架的主要调节因子，并且参与细胞的运动和侵袭，所以被认为是转移性疾病的一个很好的治疗靶位。Rong Li, Judy Doherty等人[6]对LIMK抑制剂在人和鼠的乳腺瘤的生长和转移的作用进行了研究。他们发现LIMK的活性因为显性失活的LIMK1通过RNA干扰或者选择性的LIMK抑制剂作用而降低。LIMK活性的抑制有效地抑制了体外肿瘤细胞的pro-invasive性能。表达显性失活LIMK1的肿瘤细胞生长得更慢，并且在鼠中更不易转移。尽管如此，对鼠的全身使用一种LIMK抑制剂既不能减慢原发性肿瘤生长，也不能抑制肿瘤的自发性转移。同时，令人惊讶的是，在应用抑制剂后，肿瘤细胞转移到肝的几率大大增加了。
乳腺癌基因治疗进展
乳腺癌基因治疗进展【摘要】基因治疗的方式有两类：（1）基因矫正和置换；（2）基因增补。
目前研究的基因治疗方法主要有免疫基因治疗、癌基因拮抗治疗、化学基因治疗（多药耐药基因治疗和自杀基因治疗）、抗肿瘤血管形成基因治疗、使用溶瘤病毒的治疗等措施。
目前还没有一种基因治疗可代替常规疗法, 基因治疗与常规疗法相结合, 是乳腺癌治疗的发展趋势。
随着乳腺癌发病机制的深入研究, 乳腺癌相关基因的不断发现, 乳腺癌基因治疗将取得更多突破, 为临床治疗提供新的途径。
【关键词】乳腺癌;免疫基因治疗；癌基因拮抗治疗；化学基因治疗；抗肿瘤血管生成基因治疗乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。
目前乳腺癌的常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主，术后辅以局部或全身的放疗、化疗及内分泌治疗。
这些手段虽然可以使患者获得较高的生存率甚至治愈，但术后复发及远处转移的问题仍然是困扰医学界的一大难题。
随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入，基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分。
基因治疗在乳腺癌的治疗中显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，将日渐成为一项有前景的治疗选择。
1 免疫基因治疗1.1 细胞因子治疗细胞因子调节多种细胞生理功能，是机体防御和清除肿瘤的重要因子。
肿瘤的发生与肿瘤患者的细胞因子表达有关，因此, 通过细胞因子网络增强机体抗肿瘤免疫达到清除肿瘤的目的，一直是该领域研究的一个热点。
（1）将细胞因子基因导入肿瘤细胞。
Pastorakova 等[1] 将表达人源性肿瘤坏死因子α（hTNF-α）基因的质粒体外转染不同的乳腺癌细胞株（MDA-MB-361、HCT116、8-M G-BA）。
检测结果表明hTNF-α在3种细胞株中均有表达, 可显著诱导MDA-MB-361 凋亡、坏死，对HCT116 作用则较弱，而对8-M G-BA 几乎无作用。
动物实验表明hTNF-α可在裸鼠体内引起MDA-MB-361 坏死。