盐酸羟哌吡酮(Yl-0919)抗抑郁作用和其神经可塑性机制研究

ｗｅｒｅ
ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ
ｏｆ
ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｎｄｉｃｔｏｒｓ，ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｏｆ ＹＬ一０９ １９． Ｆｏｒ
Ｇｏｌｇｉ—ＣＯＸ—ｓｔａｉｎｉｎｇ，ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｗｅｒｅ
２
万方数据
泰山医学院硕士学位论文 ＡＮＴＩＤＥＰＲＥＳＳＡＮＴ ＥＦＦＥＣＴ ｏＦ
ＨＹＰＩＤＯＮＥ（ＹＬ－０９１９）ＡＮＤ
ＩＴＳ凇ＣＨ坞。ＮＩＳＭＳ ｏＦ ＮＥＵＲｏＰＬＡＳＴＩＣＩＴＹ
Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ：Ｈｕ ＸｉａｏＸｕ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ：Ｎｕｒｓｉｎｇ
Ｔｈｔｏｒ：Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｌｉｕ Ｈｕａｘｉａ
ｎｏｄｅｓ ａｐｐｒａｉｓｅ ｔｈｅ
ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｔｈｅ ｓｐｉｎｅ ｌｅｎｇｔｈｓ
ｔｏ
ａｎｄ ｂｒａｎｃｈ
ｐｙｒａｍｉｄａｌ
ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＹＬ一０９ １ ９ ｍｔｓ
ｗｅｒｅ ｄｉｓｐｏｓｅｄ ｂｙ
ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ
ｏｆ
ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｔｈｅ
ｎｏｒｍａｌ
ｏｒ
ａｎｈｅｄｏｎｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｓｔｒｅｓｓ，ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｒａｔｓ ｔｈａｔ ｉｓ
ｓｕｆｆｅｒｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ（尸＜０．０５），ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｓｈｏｒｔｅｎ ｔｈｅ
万方数据
查坐堕堂堕里主兰堡垒奎
起效更为迅速。 结论： 在大鼠慢性不可预知性应激模型上，慢性灌胃给予ＹＬ一０９１９具有显著的抗抑郁 作用，增强海马神经元树突形态和功能可塑性是其行为效应的重要机制：ＹＬ．０９１９可 更短时间内（７ｄ）增强神经可塑性，提示它的抗抑郁作用较之一线药物氟西汀起效更 为迅速。 关键词：ＹＬ一０９１９；抑郁症；抗抑郁药；促认知： 氟西汀：ＬＴＰ：神经可塑性 ５一ＨＴｌＡ受体：５－ＨＴ重摄取抑剂：
研究生：胡晓旭 专业：护理学 导师：刘化侠教授 李云峰研究员
中文摘要
目的：
探讨ＹＬ－０９１９的抗抑郁作用及其神经可塑性的调节机制。 方法： 采用慢性不可预知应激建立应激模型及多种行为学指标对ＹＬ．０９１９抗抑郁作用 进行评价，同时以高尔基染色对应激大鼠的神经锥体细胞进行检测分析，评价 ＹＬ一０９１９对海马神经细胞的树突复杂性的调节：以正常大鼠为研究对象，进行为期７ 天和２ｌ天的亚慢性、慢性给药，采用电生理方法对活体大鼠海马ＬＴＰ进行检测，进 而研究ＹＬ一０９１９对海马神经的可塑性调节。
ｅｖａｌｕａｔｅ
ｔｈｅ
ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＹＬ一０９ｔ９ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ．
Ｒｅｓｕｌｔｓ： ＹＬ一０９ １ ９（１．２５—２．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｇ，４ｗ）ｉｎｔｒａｇｅｎｉｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｒａｔｓ ｗｈｉｃｈ ｓｕｆｆｅｒｅｄ
致谢………………………………………………………………………………………………．．５６
攻读学位期间发表的学术论文……………………………………………。５７ 原创性声明…………………………………………………………………一５８
甥翱
万方数据
泰山医学院硕士学位论文
盐酸羟哌吡酮（ＹＬ一０９１９）抗抑郁作用及
其神经可塑性机制研究
ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｓｔｒｅｓｓ，ｉｔ ｃｏｕｌｄ
ＹＬ一０９１９ ｃｏｕｌｄ ｈｅｌｐ
ｒｅｖｅｒｓｅ
ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ
ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
ａｎｄ
ａｎｘｉｅｔｙ．
ｔｈｅ
ｒａｔｓ
ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ
ｓｕｃｒｏｓｅ
ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜０．０５），ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｈｅ
结果：
慢性灌胃给予ＹＬ一０９１９（１．２５—２．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｇ，５ｗ）能明显逆转慢性不可预知性应激 模型大鼠的抑郁样行为表现：应激大鼠糖水偏嗜度明显提高（尸≮Ｏ．０５），有效改善了 因慢性应激造成的“快感缺失”状态，显著增加应激大鼠的开场试验模型中的活动性 （Ｐ＜０．０５），显著缩短了应激大鼠的在新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期（尸＜Ｏ．０５）， 在不影响入臂总时间和总次数的情况下ＹＬ一０９１９可增加应激大鼠在高架十字迷宫模 型进入开臂次数百分比和开臂停留时间百分比（尸＜０．０５），这些结果提示在该模型
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ｉｎｔｒａｇｅｎｉｅ
ＬＴＰ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ７ ｄａｙｓ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｏｆ
ｒａｔｓ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｆｏｒ ２１ｄａｙｓ ｏｆ
ＹＬ一０９１９．Ｗｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ
ｔｏ
ｂｙ
ｔｈｅ
ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ
上ＹＬ．０９１９具有显著的抗抑郁、抗焦虑作用；Ｇｏｌｇｉ染色表明Ⅵ．．０９１９和阳性药氟西
汀一样，均能增加应激大鼠海马齿状回神经锥体细胞总长度和分支节点数，提示两者 都具有增加神经细胞树突复杂性、具有神经保护作用，均可改善应激大鼠的神经可塑 性：在活体大鼠海马ＬＴＰ实验中给予（１．２５—５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｇ，７ｄ或２１ｄ）或阳性药氟西汀 （１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｇ，２１ｄ），经高频刺激诱发后可使ＰＳ幅值和ＥＰＳＰ斜率均明显增强（Ｐ＜ ０．０５～Ｏ．００１），表明两者均能显著增加海马神经功能可塑性，且ＹＬ．０９１９较氟西汀
Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒ Ｌｉ Ｙｕｎｆｅｎｇ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：
Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｉｔｓ ０９１９．
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ
ｏｆ纥一
Ｍｅｔｈｏｄｓ：
Ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ＳＩ／ｅＳＳ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒａｔｓ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｓｔｒｅｓｓ．Ａｌｌ ｔｈｅ ｒａｔｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｒｅｓｓ