药物化学 第七章 抗肿瘤药
药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
药物化学第七章抗肿瘤药
Cl NH3 Pt
Cl NH3
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铂类配合物的构效关系
SAR
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第七章:抗肿瘤药 合成：
Cl Cl
Cl
Pt
K 2
Cl
Cl Cl
N 2H 4.H Cl 或 K 2C 2O 4
第一节 生物烷化剂 顺铂
Cl Cl Pt K 2
Cl Cl
N4H A,cK l C pH =4
H 3N
机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。 非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。
理化性质：
1. 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去 结晶水后即液化。
2. 在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。
药理作用：
广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞 白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。
有乙醚样特臭的四氢呋喃。
编辑ppt
24
第七章:抗肿瘤药
❖ 白消安
第一节 生物烷化剂 白消安
吸收与代谢：
本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在 体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排 出。
药理作用：
主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化 道反应及骨髓抑制。
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Cl
Pt
H 3N
Cl
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30
3. 铂类化合物
其他铂类配合物
H 3 N
C l
P t
H 3 N
C l
Cisplatin
O
H 3 N
O
P t
H 3 N
O
O
Carboplatin
药物化学-抗肿瘤药
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
药物化学第七章习题与答案
第七章抗肿瘤药三、比较选择题7-7下列药物中,哪个药物为天7-13为亚硝基脲类烷化剂B7-然的抗肿瘤药物C.多柔比星7-14为氮芥类烷化剂C一、单项选择题8化学结构如下的药物的名称为[7-26~7-30]7-15为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构A．盐酸阿糖胞苷B.甲氨喋呤HN剂E类型不包括E.硝基咪唑类C．两者均是D．两者均不是OHONHOH[7-16~7-20]7-2环磷酰胺的毒性较小的原因7-26通过抑制DNA多聚酶及少是A.在正常组织中，经酶代谢C.米托蒽醌7-16含有一个结晶水时为白色量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用A生成无毒的代谢物结晶，失去结晶水即液化A7-9下列哪个药物不是抗代谢药7-27为二氢叶酸还原酶抑制7-3阿霉素的主要临床用途为B.物D.卡莫司汀7-17是治疗膀胱癌的首选药物D剂，大量使用会引起中毒，可用抗肿瘤7-18有严重的肾毒性E7-19适亚叶酸钙解救B7-10下列哪个药物是通过诱导用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于A.7-28主要用于治疗急性白血病和促使微管蛋白聚合成微管，同枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等亚硝基脲类烷化剂时抑制所形成微管的解治疗BC7-5环磷酰胺体外没有活性,在聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿7-20是胸腺嘧啶合成酶的抑制体内经代谢而活化。
在肿瘤组织醇剂C瘤的首选药D中所生成的具有烷化作二、配比选择题[7-21~7-25]7-30体内代谢迅速被脱氨失用的代谢产物是E.磷酰氮芥、活，需静脉连续滴注给药A[7-11~7-15]A．伊立替康B卡丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞A．结构中含有1，4-苯二酚B.莫司汀C．环磷酰胺D塞替哌E.[7-31~7-35]苷的化学结构为结构中含有吲哚环C.结构中含鬼臼噻吩甙有亚硝基A．喜树碱B.长春碱C．两者NH27-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-均是D．两者均不是D.结构中含有喋啶环E.结构O12中含有磺酸酯基7-31能促使微管蛋白聚合成微HOC.OH为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂A7-21甲氨喋呤D7-22硫酸长春管，同时抑制所形成微管的解聚D碱B7-23米托蒽醌A7-24卡莫司汀C7-25白消安E7-32能与微管蛋白结合阻止微7-38直接作用于DNA的抗肿瘤7-42巯嘌呤具有以下哪些性质管蛋白双微体聚合成为微管B药物有A.环磷酰胺B．卡铂B．临床可用于治疗急性白血病C．卡莫司汀D．为抗代谢抗肿瘤药环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
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一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
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三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
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O
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四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
药物化学第七章习题及答案
第七章抗肿瘤药一、单项选择题7-1 烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括E.硝基咪唑类7-2 环磷酰胺的毒性较小的原因是A. 在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物7-3 阿霉素的主要临床用途为B. 抗肿瘤7-4 抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A. 亚硝基脲类烷化剂7-5 环磷酰胺体外没有活性,在体内经代谢而活化。
在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是E. 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥 7-6 阿糖胞苷的化学结构为NH2OHOC. OH 7-7 下列药物中,哪个药物为天然的抗肿瘤药物C. 多柔比星 7-8 化学结构如下的药物的名称为HNOHONHOHC. 米托蒽醌7-9 下列哪个药物不是抗代谢药物 D. 卡莫司汀7-10 下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的 B. 紫杉醇二、配比选择题[7-11~7-15] A．伊立替康 B卡莫司汀 C．环磷酰胺 D 塞替哌E.鬼臼噻吩甙7-11 为乙撑亚胺类烷化剂D 7-12为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 A7-13为亚硝基脲类烷化剂B 7-14为氮芥类烷化剂C7-15 为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂 E[7-16~7-20]7-16 含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化 A7-17 是治疗膀胱癌的首选药物D7-18有严重的肾毒性E 7-19 适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗 B7-20 是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂 C[7-21~7-25]A．结构中含有1，4-苯二酚 B.结构中含有吲哚环 C. 结构中含有亚硝基D. 结构中含有喋啶环E. 结构中含有磺酸酯基7-21 甲氨喋呤D 7-22 硫酸长春碱 B 7-23 米托蒽醌 A 7-24 卡莫司汀 C 7-25 白消安 E三、比较选择题[7-26~7-30]A．盐酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤C．两者均是 D．两者均不是7-26 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用 A7-27 为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救 B7-28 主要用于治疗急性白血病C7-29 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 D7-30 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药 A[7-31~7-35]A．喜树碱 B. 长春碱 C．两者均是 D．两者均不是7-31 能促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚D7-32 能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管 B7-33 为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 A7-34 为天然的抗肿瘤生物碱 C 7-35 结构中含有吲哚环 B四、多项选择题7-36 以下哪些性质与环磷酰胺相符A．结构中含有双β-氯乙基氨基C．水溶液不稳定，遇热更易水解D．体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化7-37 以下哪些性质与顺铂相符A. 化学名为（Z）-二氨二氯铂B. 室温条件下对光和空气稳定D. 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体E. 临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大7-38 直接作用于DNA的抗肿瘤药物有 A.环磷酰胺 B．卡铂C．卡莫司汀7-39 下列药物中，哪些药物为前体药物: B卡莫氟 C环磷酰胺D．异环磷酰胺7-40 化学结构如下的药物具有哪些性质ONH2NH2NNNA．为橙黄色结晶性粉末B．为二氢叶酸还原酶抑制剂C．大剂量时引起中毒,可用亚叶酸钙解救7-41 环磷酰胺体外没有活性,在体内代谢活化。
药物化学考试题库及答案(三)
药物化学考试题库及答案第七章抗肿瘤药1.单项选择题1)下列药物中不具酸性的是A.维生素CB.氨苄西林C.磺胺甲基嘧啶D.盐酸氮芥E.阿斯匹林D2)环磷酰胺主要用于A.解热镇痛B.心绞痛的缓解和预防C.淋巴肉瘤,何杰金氏病D.治疗胃溃疡E.抗寄生虫C3)环磷酰胺的商品名为A.乐疾宁B.癌得星C.氮甲D.白血宁E.争光霉素B4)环磷酰胺为白色结晶粉末,2%的水溶液pH为A.1-2B.3-4C.4-6D.10-12E.12-14C5)下列哪一个药物是烷化剂A.氟尿嘧啶B.巯嘌呤C.甲氨蝶呤D.噻替哌E.喜树碱D6)环磷酰胺作为烷化剂的结构特征是A.N,N-(β-氯乙基)B.氧氮磷六环C.胺D.环上的磷氧代E.N,N-(β-氯乙基)胺E7)白消安属哪一类抗癌药A.抗生素B.烷化剂C.生物碱D.抗代谢类E.金属络合物B8)环磷酰胺做成一水合物的原因是A.易于溶解B.不易分解C.可成白色结晶D.成油状物E.提高生物利用度C9)烷化剂的临床作用是A.解热镇痛B.抗癫痫C.降血脂D.抗肿瘤E.抗病毒D10)氟脲嘧啶的特征定性反应是A.异羟肟酸铁盐反应B.使溴褪色C.紫脲酸胺反应D.成苦味酸盐E.硝酸银反应B11)氟脲嘧啶是A.喹啉衍生物B.吲哚衍生物C.烟酸衍生物D.嘧啶衍生物E.吡啶衍生物D12)抗肿瘤药氟脲嘧啶属于A.氮芥类抗肿瘤药物B.烷化剂C.抗代谢抗肿瘤药物D.抗生素类抗肿瘤药物E.金属络合类抗肿瘤药物C13)属于抗代谢类药物的是A.盐酸氧化氮芥B.呋氟尿嘧啶C.表阿霉素D.顺铂E.长春新碱B14)属于抗代谢药物的是A巯嘌呤 B.喜树碱C.奎宁D.盐酸可乐定E.米托蒽醌A15)氟脲嘧啶是A.甲基肼衍生物B.嘧啶衍生物C.烟酸衍生物D.吲哚衍生物E.吡嗪衍生物B16)阿霉素的化学结构特征为A.含氮芥B.含有机金属络合物C.蒽醌D.多肽E.羟基脲C2.配比选择题1)A.环磷酰胺B.维生素K3C.氟脲嘧啶D.巯嘌呤E.顺铂1.1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧-2-萘磺酸钠盐2.顺式二氯二氨合铂3.N,N,双(β-氯乙基)-四氢-2H-1,3,2-氧氮磷六环-2-胺-2-氧化物水合物4.5-氟脲嘧啶5.6-嘌呤硫醇-水合物1.B2.E3.A4.C5.D2)A.顺铂B.环磷酰胺C.已烯雌酚D.磺胺甲基异恶唑E.氯霉素1.具芳伯氨结构2.β-氯乙基取代3.具苯酚结构4.金属络合物5.化学命名时,母体是丙二醇1.D2.B3.C4.A5.E3.比较选择题1)A.氟脲嘧啶B.顺铂C.A和B都是D.A和B都不是1.抗代谢药物2.其作用类似烷化剂3.可作抗菌药使用4.有酸性、易溶于碱5.有光学异构体1.A2.B3.D4.A5.D2)A.环磷酰胺B.氟脲嘧啶C.A和B都是D.A和B都不是1.烷化剂2.抗代谢药3.抗病毒药4.体内转化成乙烯亚铵离子5.熔融后显氟化物反应1.A2.B3.D4.A5.B3)A.环磷酰胺B.氟脲嘧啶C.两者皆是D.两者皆不是1.抗肿瘤药2.烷化剂3.抗菌药4.抗代谢药物5.抗寄生虫药物1.C2.A3.D4.B5.D4.多项选择题1)烷化剂是一类可形成碳正离子或其它亲电性活性基团的化合物,通常具有下列结构特征之一A.双β-氯乙胺B.乙烯亚胺C.磺酸酯D.亚硝基脲E.多肽A、B、C、D2)按作用机理分类的抗肿瘤药物有A.烷化剂B.抗代谢物C.抗肿瘤抗生素D.生物碱抗肿瘤药E.金属络合物A、B3)属于烷化剂的抗肿瘤药物有A.环磷酰胺B.噻替派C.巯嘌呤D.甲氨蝶呤E.三尖杉酯碱A、B4)关于氟脲嘧啶的下列叙述,哪些是正确的A.遇溴试液,溴的红色消失B.可被硝酸氧化成亚磺酸C.易水解脱氟D.遇强氧化剂重铬酸溶液,微热后生成氢氟酸E.水解后显α-氨基酸的反应A、C、D5)常用的抗肿瘤抗生素有A.多肽抗生素B.醌类抗生素C.青霉素类抗生素D.氯霉素类抗生素E.氨基糖苷类抗生素A、B5.名词解释1)烷化剂能形成碳正离子或其它活性的亲电性基团的抗肿瘤药物，以共价键与DNA相联, 或与DNA双螺旋交联后,干扰DNA的复制或转录。
药物化学-抗肿瘤药
1. 电离辐射
2. 热辐射
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、 黄曲霉毒素 )
4
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
α－噁唑烷酮中间体
48
生物烷化剂 1.5 三嗪和肼类
（triazeroimidazoles and hydrazines ）
达卡巴嗪
盐酸丙卡巴肼
49
生物烷化剂
小结：
氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺
药物化学
第二十九讲
主讲教师：孙薇
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿 瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
物理因素 化学因素
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液 发生水解而失活。
Cl N Cl
H2O pH >7
OH N OH
氮芥的水溶液注射剂pH应在3~5之间。
24
生物烷化剂
临床用途
第一个在临床中使用的抗肿瘤药， 仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒 性很大。
第七章 抗肿瘤药 药物化学 教学课件
• 根据肿瘤生物学特性及其对机体危害性的 不同，一般分为良性和恶性肿瘤两大类。
2020/6/16
肿瘤细胞与正常细胞的比较
• 正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有异常的形态、代 谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力 。
芥子气，造成30多人中毒。
• 生物烷化剂能在体内生成缺电子活泼中间体，与生 物大分子（DNA、RNA的重要酶类中的富电子（如 氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结 合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂。
2020/6/16
生物烷化剂的药理特性
• 生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒 害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生 较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞 、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用 ，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、 呕吐、骨髓抑制、脱发等。
氮原子上引入氧－氧氮芥
• 氧原子的引入使氮原子 上的电子云密度减少， 从而使形成乙撑亚胺离 子的可能性降低，也使 毒性和烷基化能力降低 ，抗瘤活性也随之降低 。
Cl N
O
Cl
氧氧 氮氮 芥芥
N itro m in
2020/6/16
侧链R引入芳香基团－芳香氮芥
Ar N
Ar N
Cl
Cl-
Cl
Ar N
2020/6/16
Ｎ－甲酰溶肉瘤素（Ｎ－甲） 我国研制成功的第一个抗癌新药
• 该药是在已知药苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤 素） 的基础上发展起来的。
• 本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿 瘤作用。
药物化学第七章 抗肿瘤 第一、二节
结构特征:
在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状 磷酰胺内酯) ，可使N上e云密度降低， 可降低N亲核性及烷基化能力。
Cl N Cl O P HN
23
O
· 2O H
Cl N Cl P O HN
· 2O H
O
（二）作用
前药：
在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正 常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体 药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具 活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用 （增加了选择性、降低毒性）。
N
磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物 均易分成巯嘌呤(6-MP)。 肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。
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三、 叶酸拮抗剂
叶酸在体内先还原为四氢叶酸， 作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏， 白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓 解急性白血病。
58
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
谷氨酸 对氨基 苯甲酸
2-氨基-4-羟 基-6-甲基喋呤
蝶呤酸
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叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
O N H
C OOH C OOH
NH2 N N H2N N N N H
叶酸中蝶啶基中-OH被NH2取代后的叶酸衍生物。
氨蝶呤(白血宁) Aminopterin
60
24
（三）合成: P227
结晶水: 合成产物为油状物，在丙酮中和 水反应生成水合物而结晶析出。
25
油状物或粘稠物的处理
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（四）稳定性
本品不稳定易水解，故制成粉 针剂，临用时新鲜配制。
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
药物化学抗肿瘤药
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分 子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
◆甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代 反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲 磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰 myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。
O
O
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
药物化学抗肿瘤药
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
①制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物， 从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高 选择性。
CH2CH2Cl RN
O CH2CH2Cl 氧氮芥
26
生物烷化剂
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤 组织的药物浓度。
N 芥
C l
C l 苯丙氨酸
O
H O
HN H 2
N
美 法 仑 m elphalan
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
药物化学第七章抗肿瘤药
抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
人民卫生出版社
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
•生物烷化剂 •抗代谢药物 •抗肿瘤抗生素 •抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 •肿瘤治疗的新靶点及其药物
肿 瘤
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用 下发生过度增殖而生成的新生物。 • 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小； • 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
不良反应
• 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等 副作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
Fluorouracil的前药
• 作用特点和适应证与Fluorouracil相似， 但毒性较低
替加氟
双呋氟尿嘧啶
Fluorouracil的前药
• 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高， 用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳 腺癌的治疗，特别是结肠癌和直 肠癌的疗效较高。
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
• 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离 子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反 应（SN2）。 • 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选 择性差，毒性也较大。
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
慢
快
芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳 正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为 单分子亲核取代反应（SN1） 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低， 毒性降低
临床应用
• 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄； • 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些 实体瘤也有效； • 作用点各异，交叉耐药性相对较少。
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癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说
癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为
癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，
产生所谓的“异常增生”。异常增生是相对于细胞的
正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、
死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取
代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种
大家好
1
第七章:抗肿瘤药
第7章 抗肿瘤药物
2
第七章:抗肿瘤药
肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因 素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主 要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需 要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞 的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其 它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性 肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌 症则是一类恶性肿瘤。
11
氮芥衍生物
亚硝基脲 衍生物
乙烯亚胺类
烷化剂
二氯金属 化合物
环丙基吲哚 衍生物
12
第七章:抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂 盐酸氮芥
按化学结构，可分为氮芥类，乙撑亚胺类，磺酸酯及多元醇类，亚硝基脲类，三 嗪和肼类等。
盐酸氮芥
化学名：
N-甲基-N-（2-氯乙基） -2-氯乙胺盐酸盐
Cl
N 12
HCl
N
N
H
属于亚硝基脲类抗肿瘤药物，适用于脑瘤，转移 性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等 治疗。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。
理化性质：
1. 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去
2.
结晶水后即液化。
2. 在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。
药理作用：
广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞
白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。
16
第七章:抗肿瘤药 合成：
第一节 生物烷化剂 环磷酰胺
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、奶
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1. 1.病毒 2. 2.细菌 3. 3.霉菌
6
第七章:抗肿瘤药
❖ 肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗（化学治 疗）等。
❖ 按作用靶可以分为： 1. 以DNA为作用靶的药物——烷化剂和抗代谢物 2. 以有丝分裂过程为作用靶的药物——某些天然活性成分
正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无
止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物
质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人
体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞
还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、
无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死
亡，其后果极为严重。
4
From left to right: World average, Africa, North-America, South-America, North-West Europe, C5hina
Cl
理化性质： 白色粉末，有吸湿性及对皮肤，粘膜有腐蚀性。 在水中及乙醇中易溶。
药理作用：
作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
13
第七章:抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂 盐酸氮芥
❖ 盐酸氮芥的药物改造：
引入氧原子（氧氮芥） 氮上的取代基交换 引入氨基酸（美法仑）
载体部分
Cl
N 12 Cl
肾上腺皮质激素、雌激素等 铂类配合物和酶等
8
抗肿瘤药的应用趋势
• 1. 从单一治疗向综合治疗 • 2. 从单一药物到联合用药 • 3. 从姑息治疗向根治治疗 • 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药
物 9
第七章:抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂
10
分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能 基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、 羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用， 使核碱配对错码，DNA链断裂, 造成DNA结构和 功能的损害，最终导致细胞死亡。属周期非特异 性药。
19
第七章:抗肿瘤药
❖ 塞替派
第一节 生物烷化剂 塞替派
吸收与代谢：
其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收 较差，须通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分 布到全身，在肝中很快被肝P450酶系代谢生成替派， 而发挥作用。
药理作用：
主要用于治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌。 是治疗膀胱癌的首选药。
❖ 按其作用原理和来源可分为： 1. 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 2. 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物
7
根据化学结构和来源
1.烷 化 剂 2.抗代谢物 3.抗 生 素 4.植 物 药 5.激 素 6.杂 类
氮芥类、亚硝脲类等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 丝裂霉素、博来霉素等
长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
正常组织 酶
羧酸代谢物物
醛基代谢物（开环物，不稳定）
肿瘤组织
磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 等摩尔
氮芥
细胞毒作用
抗癌活性物 膀胱毒性显著
18
第七章:抗肿瘤药 ❖ 塞替派
化学名：
第一节 生物烷化剂 塞替派
S
PNNN源自1，1’，1”-硫次膦基三氮丙啶
理化性质：
1. 白色结晶性粉末。 2. 易溶于水和乙醇中。
烷基化部分
14
第七章:抗肿瘤药
❖ 环磷酰胺
化学名：
1O O
2P N
NH 3
第一节 生物烷化剂 环磷酰胺
Cl HCl
Cl
P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物
15
第七章:抗肿瘤药
❖ 环磷酰胺
第一节 生物烷化剂 环磷酰胺
机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。 非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。
20
第七章:抗肿瘤药
❖ 卡莫司汀 化学名： Cl
第一节 生物烷化剂 卡莫司汀
O N O Cl
NN H
1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲
理化性质：
无色或微黄色结晶或结晶性粉末。 溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水。
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第七章:抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂 卡莫司汀
❖ 卡莫司汀
Cl
药理作用：
O N O Cl
OH P C 3 O l
H
N
P y r id in e
OH
O
ClH 2 N2 C C 2 C H 2 H O H H
CP l
ClN
Cl
O O
Cl
PN
NH Cl
H 2 O A c e to n e
O O
PN
Cl Hl C
NH Cl
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环磷酰胺
肝脏
环磷酰胺的代谢途径
4-羟基环磷酰胺
正常组织 酶
4-酮基环磷酰胺