降钙素原及IL-6检测的临床意义

PCT的临床应用
指导临床抗生素的合理应用
是否进行抗生素治疗
抗生素治疗的时间
PCT的临床应用
指导临床抗生素的合理应用
Lancet 2004； 363(9409) : 600-607
JAMA 2009；302（10）：1059~1066
PCT的临床应用
指导临床抗生素的合理应用
基于PCT指导与标准临床路径在下呼吸 道感染抗生素应用的作用— ProHosp
降钙素原和IL-6检测的 临床意义
细菌感染带来的挑战 如何快速诊断治疗细菌感染和脓毒血症
急性临床症状的患者 • 时间和治疗成本的压力 • 需要快速的决策
–准确的治疗（抗生素） –其他诊断 –住院
临床科室面临的挑战 如何快速诊断细菌感染和脓毒血症
• 重症高危患者或有相应 临床症状的患者
• 具有病情进展迅速风险 和死亡风险
体温 > 38℃ or < 36 ℃ 心率 > 90/min 呼吸 > 20min 或机 械通气过快 (CO2 <32 Torr, 4.3kPa) 白细胞 >12,000或 <4,000 /mm3 or > 10% 非成熟粒细胞
在美国每年大约有750,000 新发重症脓毒血症患者， 死亡率 为30-50%、 1979-2000年脓毒血症的发病率上升 191%。 平均每例脓毒血症患者的治疗费用高达22100USD。
贵的抗生素：美罗培南、利奈唑胺、环丙沙星
Crit Care Med 2011; 39（7）
使用PCT水平对脓毒血症诊断的原则
1、高的PCT水平
常发现在严重脓毒
血症或脓毒性休
生存
克，多器官衰竭的
死亡
风险增高。
2、低PCT水平表 明低的系统性炎症 ＞90% 反应。炎症通常不 是细菌感染所致或 局部细菌感染，死 亡的风险极低。
2、高度的敏感性和特异性 3、与疾病的严重度相关 4、可以评价预后 5、可对感染性疾病和非感染性疾病、系 统性病毒感染或细菌感染进行鉴别诊断。
6、半衰期满足临床使用、便于检测。
炎症和脓毒血症的生物标志物
IL-6/PCT/CRP为主要的标志物
IL-6 生存
降钙素原死（亡 PCT） C反应蛋白（CRP） 白细胞计数 内毒素 人白细胞DR抗原（HLA-DR）
9 Asp
PA M
= =
Cleavage of endopeptidases
His
Peptidyl-Amidating Mono oxygenase
Asp
Arg
Glu
Leu
As
Ser
Met Ser
PCT的来源
左侧为正常组 织，只有甲状 腺和肺组织有 少量分泌
右侧为脓毒血 症组织，身体 所有组织都开 始分泌PCT
Monoclonaler anti-Katacalcin Anitibody
采用双抗体夹心二 步法。待检标本与生物 素化的单克隆及标记物 标记的单克隆抗体一起 孵育，形成抗原抗体夹 心复合物。加入包被链 霉亲和素的磁珠微粒， 复合物与磁珠通过生物 素和链霉亲和素的作用 结合。
BRAHMS PCT 健康人的Cut-Off值=0.05 ng/mL
PCT的氨基酸序列
Pro Phe A rg S er A la Leu G lu S er S er Pro Ala Asp Pro A la Thr L eu S er G lu A s p G lu A la A rg L eu Leu Leu A la
1 Ala
A la
L eu
5
P ro A rg S er
PCT的临床应用
指导临床抗生素的合理应用
生存 死亡
Lancet 2010; 375: 463–74
PCT的临床应用
指导临床抗生素的合理应用
生存 死亡
Stolz D er al. Chest 2007;131:9-19
对于院外患者，瑞 典的一个多中心研 究，参加医疗单位 为53个，患者458 名。以PCT水平为 指导，抗生素的使 用率减少72%，患 病的时间无延长， 且腹泻等并发症减 少。
Muller B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-983
PCT的临床应用 脓毒血症和细菌感染的鉴别诊断
CRP
PCT 生存 死亡
Simon L,et al. Clin Infect Dis 2004;39:206~217
PCT和CRP在有炎 症症状的患者对有 无细菌感染进行鉴 别诊断的Meta-分 析总ROC图。该分 析包括了12个独立 临床研究的结果， 每个点即为1个研 究报道。
• 需要临床做出快速决策
–合理的治疗方案 –治疗有效性评估 –治疗方案的调整
细菌感染和脓毒血症 临床医师的挑战
将对临床医疗和治疗费 对死亡率有重要的影响
用具有重要的影响
— 脓毒血症早期诊断
–鉴别诊断和治疗
— 快速治疗和干预
–住院率
住院率、住院时间、治疗结果、治疗费用
Ancient Egyptian papyrus: Dangerous Principle (u-khed-u), When something comes out of the intestine, and spreads in the heart then to the body, ending in death.
PheHis
ThrPhePro Gln Thr Ala
Ile
Gly Yal Gly
Gly As Leu
A la
91 Pro
= N-ProC T
116 Asn Ala Asn Gln Pro
Met
= C alcitonin
Ser
Val
PA M Gly
Lys
Lys
= K atacalcin
His
Arg
Pro Arg
PCT的临床应用
脐血检测评估新生儿感染
以0.6μg/LБайду номын сангаас为最适临界值判断新生 儿有无感染，敏感性92%、特异性 97%、阳性预测值28%、阴性预测 值99%、阳性拟然比32、阴性拟然 比0.08。认为脐血PCT检测是早期 诊断新生儿有无感染的可靠指标。
Sepsis Sepsis Sepsis Shock
Zeni et al.Clin Intens Care (1994), suppl.
PCT的临床应用 脓毒血症诊断的特异性指标
生存 死亡
ICU患者血清PCT、IL-6和CRP 诊断脓毒血症、重症脓毒血症和 脓毒性休克的敏感性和特异性
1、诊断脓毒血症、 重症脓毒血症和脓毒 性休克 2、对临床疑有细菌 感染和脓毒血症患者 进行鉴别诊断 3、评价系统性炎症 反应和细菌感染的严 重度
95% percentile 0.046 ng/ml
n = 492
目前所有的PCT均溯源至BRAHMS PCT LIA，均采用一致的cut-off值
PCT的临床应用 脓毒血症诊断的特异性指标
PCT (ng/ml)
50
n = 19
n=8
40
30
20
10
n = 96
n = 22
0
No
Severe Septic
PCT的生物学作用
1、具有时间依赖的趋化因子作用 2、调节预炎因子的释放
生存
3、调节血死亡管的收缩（通过诱导iNOS） 4、影响循环和肾功能
BRAHMS PCT检测
Monoclonal anti-Calcitonin Antibody
Label
Procalcitonin Calcitonin Katacalcin
PCT指导抗生素的合理使用
降低脓毒血症ICU和总住院时间
生存 死亡
PCT的临床应用
指导临床抗生素的合理应用-经济效益
ICU住院时间从9天降低至4天 总住院时间从25天降低至19天
Nobre V. et al, Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 498–505
便宜的抗生素：头孢曲松
随机对照临床试验
PCT指导的抗生素应用率比标准临床路 径要明显降低，同时也显著减少了抗生
素应用的副作用
JAMA 2009；302（10）：1059~1066
PCT的临床应用
指导临床抗生素的合理应用
Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial):a multicentre randomised controlled trial
首次证实了脓毒血症的存在
感染、全身炎症反应综合症 （SIRS）、脓毒血症
感染 菌血症 病毒血症 真菌血症 寄生虫血症 其它
脓毒血症
SIRS 创伤 烧伤 胰腺炎 其它
全身炎症反应综合征 (SIRS) 感染、重度的外伤、烧伤、出血性休克
脓毒血症（sepsis） SIRS + 感染
重度脓毒血症（severe sepsis） Sepsis + 器官功能不全
Lancet 2010; 375: 463–74
PCT水平对脓毒血症治疗监测的原则
建议：用抗生素治
疗的患者均要评估
抗生素的有效性，
生存
最好每日检测PCT
死亡
水平，调整抗生素
的用量或停止用
药。
也可用于长期机械 通气、免疫抑制剂 使用和动静脉插管 患者感染的监测。
Lancet 2010; 375: 463–74
感染感后染后机机体 体生物标志物释放的时间窗
降钙素原
1993年Assicot首次报道在各种细菌感 染后血清降钙素原（PCT）升高
1998年Nylen等报道：PCT确实可以作 为脓毒血症的生物标记物，PCT的释放是炎 症过程的一环节。
PCT是降钙素的前体、由116个氨基酸 组成、分子量为12.7kDa的糖蛋白。PCT由 N-ProCT、未成熟降钙素和骨钙素组成。
PCT的临床应用
在白细胞减少症的应用
注意事项： 1、在白细胞减生存少症时，PCT的诱导是减少 的；但不完全死受亡到抑制。 2、患有严重脓毒血症或侵入性感染的患者 PCT水平仍可显著升高。 3、推荐：使用比较低的Cut-off值增加严重 感染诊断的可靠性，PCT<0.1-0.25μg/L。
Schuttrumpf S,et al.Ann Hematol 2003;82:98-103
脓毒血症
每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤
疾病类型 重症的脓毒血症
急性心梗 肺癌
结直肠癌 乳腺癌
死亡病例/年 215,000 193,000 156,000 57,000 42,000
数据来源：礼来网站 DATAMANAGER
脓毒血症
1、脓毒血症的发病率急剧上升，28天死亡率高 达80%。 2、脓毒血症的死亡率与及时诊断正确治疗的时 间密切相关。 3、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征， 缺少一定的特异性。 4、细菌血培养至少需要48-72小时，超过40% 的假阴性。
TNF-α IL-6 IL-1-α
Sepsis Severe sepsis
Septic shock
MODS /MOF
Recovery or death
脓毒血症定义 感染导致的SIRS
感染 脓毒血症 SIRS
内毒素
重度
炎症介质
American college of chest phyicians /society of CCM (ACCP /SCCM) Consensus Conference 1992
脓毒血症的进展和死亡率 正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%
Kumar A, et al.Crit Care Med.2006
临床诊断细菌感染和脓毒血症的方法
临床微生物学检查
微生物培养与鉴定 血培养 微生物镜检等 分子生物学检测
速度慢、敏感性差
理想的标志物应具备以下条 件1、：对炎症和脓毒血症进行早期诊断
PCT组患者为307人、对照组患者为314人，均为ICU入院
3天以上、并疑有细菌感染，年龄均＞18岁。评估指标是
入院第28天和第60天的死亡率、及第28天时未用抗生素的
天数。结果：在入院第28天和第60天死亡率两组无明显差
异，但在第28天PCT组使用抗生素的天数平均减少2.7
天。
Lancet 2010; 375: 463–74
Ser Asp Leu
S er
S er
Gly
G lu
A rg
G lu
G ln
G lu
G ln
G lu
L eu
G lu
S er
A la
Lys
Met Gln
Yal
Yal
G ln Asp Tyr
Lys
Arg
6 Cys
Thr Ser
Cys
Met
Leu
G ly
Thr
Tyr
Thr
G ln A s pPheA s nLys
脓毒性休克（sepsis shock） Sepsis or severe sepsis + 低血压
多器官功能障碍综合征 (MODS)
Infection
Release of endotoxin /bacterial products
Release of mediators of inflammation