发育毒性和致畸作用ppt课件

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3、胚体-胎体毒性
➢胚体毒性 embryotoxicity：通常指外源性理化因子对孕 体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。
❑孕体:从受精卵直到出生的整个发育生物体，包括胚体、 胎儿（胎体）和胎膜。
❑表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少 和吸收胎，也偶有死胎。
➢胎体毒性(胎儿毒性 fetoxicity) ：指对孕体器官形成期结 束后的有害影响。
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先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
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反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
■ 畸形：形态结构异常。 ■ 功能缺陷：如智力低下，代谢和行为异常。 出生缺陷：如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下
Βιβλιοθήκη Baidu裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
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• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
❑包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构 异常，甚至肿瘤。
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• 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体， 所以使用胚胎毒 性（embryo-fetal toxicity）更恰当。
• 广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害， 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓， 而不包括结构畸形。
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物理化学因素
鸡蛋
畸形小鸡：
神经管缺陷、无脑畸形、 脊柱裂、独眼畸形、心 脏缺陷等
现代实验畸胎学（十九世纪）
作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质(哪种物理化学因素 所致损伤)更重要。
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致畸作用因素
• 电离辐射 • 化学物和药物 • 病毒细菌感染 • 吸烟酗酒 • 母体代谢失调
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四环素牙
牙齿变黄，牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹 陷）或牙齿畸形。
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二、发育毒性作用的特点和影响因素
（一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期
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1、着床前期
事件：从受精时算起，到完成着床之前。（发生受精、卵裂、
进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床）
时间：人类为受精后的第11－12天；啮齿类动物为前６天。 特点：很少发生特异的致畸效应。也有例外，如甲基亚硝
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➢ 调查显示，孕妇在末次月经后第 34～ 50天 是反应停作用的敏感期。
➢ 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。 支付巨额赔偿金 ➢ 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，
Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德 国马克的赔偿金。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
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5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
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2、变异(variation)：指同一种属的子代与亲代之间或子
代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次 要的结构改变。
➢ 一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。
➢ 变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意 义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。在致畸 试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应 或反应关系，应引起注意。
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4、发育毒性（developmental toxicity）:出生前经父体
或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体 之前这段时间内出现的有害作用。
➢ 发育毒性具体表现:
• 生长改变：一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合 物的影响下，较正常的发育过程缓慢
• 结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出 形态结构异常，即畸形。
脲和环氧乙烷。小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚 硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
这一发育阶段被称为早期不易感期。
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➢ 当时反应停成了“孕 妇 的理想选择” ，在 欧 洲、亚洲、非洲和 南美洲被医生大 量处 方给孕妇以治疗 妊娠 呕吐。
科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。
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令人恐怖的副作用
到了1960年，欧洲的 医生 们开始发现，本 地区畸形婴儿的出生 率明显上升。这些婴 儿有的是四肢畸 形 (主要是双上肢的短肢 畸形)，有的是腭裂， 有 的是盲儿或聋儿， 还有 的是内脏畸形。
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发育毒理学(developmental toxicology)
• 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
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第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念 1、畸形(malformation)：在指出生前因素引起发育
生物体严重的解剖学上的形态结构异常。分为严 重畸形和轻微畸形。对发育、生长、形态、生理 功能、生育力和寿命产生有害影响。可能存活也 可能不存活。 ➢ 致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogenic effect)：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代 结构畸形的特性或作用。 ➢ 致畸物（致畸原teratogen）：妊娠期接触能引起 子代畸形的环境因子。