发育毒性和致畸作用ppt课件
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第九章 发育毒性与致畸作用
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 提出了畸形发生的 包括突变 染色体断裂、有丝分裂改变、 突变、 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 变核酸完整性或功能、 减少能源支持、改变膜特性、 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展， 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是， 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。 复之间的平衡。
畸形检查只限活产胎仔。 畸形检查只限活产胎仔。
发 育 毒 性 及 其 评 定
外源化学物发育毒性的评价
结果评定
活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。
畸形出现率: 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所 占的百分率。 占的百分率。
致畸作用的毒理学特点
器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 剂量与效应关系较为复杂 剂量效应关系复杂的表现及原因 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用的毒理学特点
物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 形的类型也不一致。 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 异，在致畸作用中也极明显。
发 育 毒 性 及 其 评 定
发育毒性与致畸作用ppt课件
发育毒理学
.
从畸胎学到发育毒理学
畸胎学(Teratology） 作为一个描述性的科学 在有文字之前就已经存 在了。最早可以追溯到 6500D.B。
杂交理论（Hybride theory） 认为畸形是人和动物杂交的结 果并且这种杂交动物广泛存在 于神话传说中，如人头马身怪 物、人头牛身等。
从畸胎学到发育毒理学
西安交通大学公共卫生学院 雷荣辉 leirh@
[主 要 内 容]
1.发育毒性和致畸作用的基本概念 2.发育毒性和致畸作用的特点和影响因素 3.发育毒性的剂量-反应模式 4.母体毒性与发育毒性 5.发育毒性和致畸作用常用评价方法:动物发育毒性试
验、流行病学研究、替代试验。
②结构异常（structural abnormality）: 指胎儿形态结 构异常，即畸形。
③功能缺陷（functional deficiency）:即胎仔的生化、 生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常 。
5.出生缺陷（birth defect):指婴儿出生前即已形成的 发育障碍，包括畸形和功能缺陷。如先天性心脏 病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下裂、隐睾症等。
悲剧带来的福音！
1966年美国食品与药品管理局（FDA）提出三段生殖毒性试 验指南，其中包括对致畸等发育毒性的评价。
1986年美国环保局（EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指 南，第一次明确提出要对化学物进行发育毒性评价。
从 2 0 世 纪 70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加 剂和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试 验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒理 学评价的重要组成部分。
.
..Biblioteka ..2.变异
是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化 改变而引起的差异。 指在同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，
.
从畸胎学到发育毒理学
畸胎学(Teratology） 作为一个描述性的科学 在有文字之前就已经存 在了。最早可以追溯到 6500D.B。
杂交理论（Hybride theory） 认为畸形是人和动物杂交的结 果并且这种杂交动物广泛存在 于神话传说中，如人头马身怪 物、人头牛身等。
从畸胎学到发育毒理学
西安交通大学公共卫生学院 雷荣辉 leirh@
[主 要 内 容]
1.发育毒性和致畸作用的基本概念 2.发育毒性和致畸作用的特点和影响因素 3.发育毒性的剂量-反应模式 4.母体毒性与发育毒性 5.发育毒性和致畸作用常用评价方法:动物发育毒性试
验、流行病学研究、替代试验。
②结构异常（structural abnormality）: 指胎儿形态结 构异常，即畸形。
③功能缺陷（functional deficiency）:即胎仔的生化、 生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常 。
5.出生缺陷（birth defect):指婴儿出生前即已形成的 发育障碍，包括畸形和功能缺陷。如先天性心脏 病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下裂、隐睾症等。
悲剧带来的福音！
1966年美国食品与药品管理局（FDA）提出三段生殖毒性试 验指南，其中包括对致畸等发育毒性的评价。
1986年美国环保局（EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指 南，第一次明确提出要对化学物进行发育毒性评价。
从 2 0 世 纪 70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加 剂和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试 验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒理 学评价的重要组成部分。
.
..Biblioteka ..2.变异
是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化 改变而引起的差异。 指在同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，
PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
发育毒性和致畸作用培训课件
❖ 胎儿期：从器官形成结束直到分娩。该期毒物主要引起生长 迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，偶见死胎。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
9
2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
10
2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
4
变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
5
胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
9
2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
10
2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
4
变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
5
胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
09_发育毒性和致畸作用
9
当时反应停成了 “孕妇 的理想选 择” ，在欧 洲、亚 洲、非洲和南美洲 被医生大 量处方给 孕妇以治疗 妊娠呕 吐。
科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。
2013-12-24 10
令人恐怖的副作用
到了1960年，欧洲的 医生 们开始发现，本 地区畸形婴儿的出生 率明显上升。这些婴 儿有的是四肢畸 形 (主要是双上肢的短 肢畸形)，有的是腭 裂，有 的是盲儿或聋 儿，还有 的是内脏畸 形。
2013-12-24
6
先天性水俣病患者
2013-12-24
7
水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污 染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引 起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害 病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州 熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称 之为水俣病。
2013-12-24
2013-12-24
12
发育毒理学(developmental toxicology)
研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、 直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导 致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机 制和结果。
2013-12-24
13
第二节
一、基本概念
发育毒性与致畸性
发育毒性:出生前经父体或（和）母体接触外源性 理化因素，引起在子代到达成体之前这段时间内
2013-12-24
15
畸形：在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响， 使胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致 出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。 分为严重畸形和轻微畸形。广义的畸形还包括生理、生化 以及精神（行为）发育缺陷。 致畸性和致畸作用：在妊娠期接触外源性理化因素引起后 代结构畸形的特性或作用。
发育毒与致畸作
4
基本概念
➢发育毒性(developmental toxicity)
❖生长迟缓 ❖致畸作用 ❖功能不全或异常 ❖胚胎或胎仔致死作用
a
5
基本概念
• 畸形(malformation) • 畸胎(terate) • 致畸物或致畸原(teratogen) • 致畸试验
a
6
基本概念
➢胚胎毒性作用(embryotoxicity) ➢母体毒性作用(maternal toxicity) ➢母体毒性作用与致畸作用关系
第九章 发育毒性与致畸作用
a
1
反应停 thalidom ide
a
2
a
3
基本概念
发育毒理学（developmental
toxicology） 是毒理学的重要分支
学科，研究发育生物体在受精卵，妊
娠期，出生后直到性成熟的发育过程
中，由于出生前接触导致异常发育的
理化因素或发病条件后的发病机制和ຫໍສະໝຸດ 结果。aa
7
致畸作用的毒理学特点
➢器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 ➢剂量与效应关系较为复杂 ➢物种差异以及个体差异在致畸作用中
较为明显
a
8
致畸作用机理
➢ 干扰基因 ➢ 表达基因突变与染色体畸变 ➢ 损伤细胞和分子水平的翻译 ➢ 细胞调亡 ➢ 干扰细胞 ➢ 通过胎盘毒性引起发育毒性 ➢ 干扰母体稳态
➢ 内分泌干扰作用
a
9
外源化学物发育毒性的评价
➢传统常规致畸试验
❖动物选择
❖剂量分组
❖动物交配处理
❖胎仔检查
a
10
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■ 畸形：形态结构异常。 ■ 功能缺陷：如智力低下，代谢和行为异常。 出生缺陷：如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
-
17
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
-
6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
-
7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
-
1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
-
2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
-
3
物理化学因素
鸡蛋
畸形小鸡：
神经管缺陷、无脑畸形、 脊柱裂、独眼畸形、心 脏缺陷等
现代实验畸胎学（十九世纪）
作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质(哪种物理化学因素 所致损伤)更重要。
-
4
致畸作用因素
• 电离辐射 • 化学物和药物 • 病毒细菌感染 • 吸烟酗酒 • 母体代谢失调
-
5
四环素牙
牙齿变黄，牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹 陷）或牙齿畸形。
脲和环氧乙烷。小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚 硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
这一发育阶段被称为早期不易感期。
-
16
4、发育毒性（developmental toxicity）:出生前经父体
或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体 之前这段时间内出现的有害作用。
➢ 发育毒性具体表现:
• 生长改变：一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合 物的影响下，较正常的发育过程缓慢
• 结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时性
➢胚体毒性 embryotoxicity：通常指外源性理化因子对孕 体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。
❑孕体:从受精卵直到出生的整个发育生物体，包括胚体、 胎儿（胎体）和胎膜。
❑表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少 和吸收胎，也偶有死胎。
➢胎体毒性(胎儿毒性 fetoxicity) ：指对孕体器官形成期结 束后的有害影响。
-
10
➢ 调查显示，孕妇在末次月经后第 34～ 50天 是反应停作用的敏感期。
➢ 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。 支付巨额赔偿金 ➢ 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，
Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德 国马克的赔偿金。
-
13
2、变异(variation)：指同一种属的子代与亲代之间或子
代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次 要的结构改变。
➢ 一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。
➢ 变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意 义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。在致畸 试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应 或反应关系，应引起注意。
❑包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构 异常，甚至肿瘤。
-
15
• 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体， 所以使用胚胎毒 性（embryo-fetal toxicity）更恰当。
• 广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害， 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓， 而不包括结构畸形。
-
8
➢ 当时反应停成了“孕 妇 的理想选择” ，在 欧 洲、亚洲、非洲和 南美洲被医生大 量处 方给孕妇以治疗 妊娠 呕吐。
科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。
-
9
令人恐怖的副作用
到了1960年，欧洲的 医生 们开始发现，本 地区畸形婴儿的出生 率明显上升。这些婴 儿有的是四肢畸 形 (主要是双上肢的短肢 畸形)，有的是腭裂， 有 的是盲儿或聋儿， 还有 的是内脏畸形。
-
18
二、发育毒性作用的特点和影响因素
（一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期
-
19
1、着床前期
事件：从受精时算起，到完成着床之前。（发生受精、卵裂、
进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床）
时间：人类为受精后的第11－12天；啮齿类动物为前６天。 特点：很少发生特异的致畸效应。也有例外，如甲基亚硝
-
11
发育毒理学(developmental toxicology)
• 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
-
12
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念 1、畸形(malformation)：在指出生前因素引起发育
生物体严重的解剖学上的形态结构异常。分为严 重畸形和轻微畸形。对发育、生长、形态、生理 功能、生育力和寿命产生有害影响。可能存活也 可能不存活。 ➢ 致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogenic effect)：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代 结构畸形的特性或作用。 ➢ 致畸物（致畸原teratogen）：妊娠期接触能引起 子代畸形的环境因子。
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
-
17
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
-
6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
-
7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
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1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
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2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
-
3
物理化学因素
鸡蛋
畸形小鸡：
神经管缺陷、无脑畸形、 脊柱裂、独眼畸形、心 脏缺陷等
现代实验畸胎学（十九世纪）
作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质(哪种物理化学因素 所致损伤)更重要。
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4
致畸作用因素
• 电离辐射 • 化学物和药物 • 病毒细菌感染 • 吸烟酗酒 • 母体代谢失调
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5
四环素牙
牙齿变黄，牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹 陷）或牙齿畸形。
脲和环氧乙烷。小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚 硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
这一发育阶段被称为早期不易感期。
-
16
4、发育毒性（developmental toxicity）:出生前经父体
或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体 之前这段时间内出现的有害作用。
➢ 发育毒性具体表现:
• 生长改变：一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合 物的影响下，较正常的发育过程缓慢
• 结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时性
➢胚体毒性 embryotoxicity：通常指外源性理化因子对孕 体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。
❑孕体:从受精卵直到出生的整个发育生物体，包括胚体、 胎儿（胎体）和胎膜。
❑表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少 和吸收胎，也偶有死胎。
➢胎体毒性(胎儿毒性 fetoxicity) ：指对孕体器官形成期结 束后的有害影响。
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10
➢ 调查显示，孕妇在末次月经后第 34～ 50天 是反应停作用的敏感期。
➢ 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。 支付巨额赔偿金 ➢ 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，
Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德 国马克的赔偿金。
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13
2、变异(variation)：指同一种属的子代与亲代之间或子
代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次 要的结构改变。
➢ 一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。
➢ 变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意 义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。在致畸 试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应 或反应关系，应引起注意。
❑包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构 异常，甚至肿瘤。
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• 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体， 所以使用胚胎毒 性（embryo-fetal toxicity）更恰当。
• 广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害， 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓， 而不包括结构畸形。
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➢ 当时反应停成了“孕 妇 的理想选择” ，在 欧 洲、亚洲、非洲和 南美洲被医生大 量处 方给孕妇以治疗 妊娠 呕吐。
科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。
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令人恐怖的副作用
到了1960年，欧洲的 医生 们开始发现，本 地区畸形婴儿的出生 率明显上升。这些婴 儿有的是四肢畸 形 (主要是双上肢的短肢 畸形)，有的是腭裂， 有 的是盲儿或聋儿， 还有 的是内脏畸形。
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二、发育毒性作用的特点和影响因素
（一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期
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1、着床前期
事件：从受精时算起，到完成着床之前。（发生受精、卵裂、
进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床）
时间：人类为受精后的第11－12天；啮齿类动物为前６天。 特点：很少发生特异的致畸效应。也有例外，如甲基亚硝
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发育毒理学(developmental toxicology)
• 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
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第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念 1、畸形(malformation)：在指出生前因素引起发育
生物体严重的解剖学上的形态结构异常。分为严 重畸形和轻微畸形。对发育、生长、形态、生理 功能、生育力和寿命产生有害影响。可能存活也 可能不存活。 ➢ 致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogenic effect)：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代 结构畸形的特性或作用。 ➢ 致畸物（致畸原teratogen）：妊娠期接触能引起 子代畸形的环境因子。