阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

赵佳苗1,施介华1,2,许 超1

(1.浙江工业大学药学院,浙江杭州 310032;2.浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室培育基地,浙江杭州 310032)

摘 要:以红霉素A 为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N -甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线。本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A (E)肟、红霉素A 6,9 亚胺醚、9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A 的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题。

关键词:红霉素A ;红霉素A 肟;红霉素A6;9 亚胺醚;9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A ;阿奇霉素;合成 中图分类号:T Q 465 5 文献标识码:A 文章编号:1671 9905(2009)04 0028 07

阿奇霉素(azithromycin)是一个15环含氮大环

内酯类药物,是新型红霉素的最具代表的药物之一[1],由克罗地亚的普利瓦(Pliva)制药公司在20世纪70年代末开发,1981年美国辉瑞(Pfizer)公司获得其专利使用权,并开始在全世界销售,商品名为Zithromax(希舒美)。

阿奇霉素与红霉素(erythromycin)在化学结构上和作用机制上具有共同性,均通过与细菌细胞中核糖体50S 亚基结合,阻碍细菌转肽过程和(或)m -RNA 转位,抑制蛋白质的合成而达到抗菌作用。但它们的生物学特性却截然不同。阿奇霉素对某些难对付的细菌具有杀菌作用,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。它被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统

及皮肤软组织感染等,美国FDA 批准替代青霉素类

药物作为抗感染药物的一线药物,还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质,吸收后可被转移到感染部位,达到很高的组织浓度,一般可以比细菌外浓度高300倍。阿奇霉素的化学稳定性增强,降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题,提高了血药浓度,大大延长了半衰期。阿奇霉素制剂在目前国内的抗感染类药物的应用中前景非常广阔。

阿奇霉素是以红霉素A 为原料,经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应得到的(见图1)。本文着重介绍了近年来阿奇霉素及其关键中间体合成的新进展。

作者简介:施介华(1961 ),男,博士,教授,硕士生导师,主要从事于药物中间体合成和药物分析等教学和研究,电话:0571-

88320064,E mail:shijh@https://www.360docs.net/doc/2b18460531.html,

收稿日期:2008 10 27

图1 阿奇霉素合成路线

第38卷 第4期2009年4月 化 工 技 术 与 开 发Technology &Development of Chemical Industry

Vol 38 No 4

Apr 2009

1 红霉素A的肟化反应

由于红霉素A是一个大环内酯类化合物,具有多羟基和9位的羰基,且在其3位和5位有分别连接的糖类化合物。在氢离子作用下,红霉素A6位的羟基进攻9位的羰基形成红霉素A6,9 半缩酮(Erythromycin A6,9 hemiacetal),接着9位的羰基与8位的氢在酸催化下脱水形成红霉素A6,9 烯醇醚(Erythromycin A6,9 enolether),然后12位的羟基进攻C8C9双键,生成6,9:9,12 螺缩酮(Ery thromycin A6,9:9,12 spiroketal)。在更强的酸性条件下(pH 3),红霉素A会进一步水解生成红霉素胺和克拉定糖。在碱性体系下,这个内酯基团容易发生开裂,或11位的羟基与13位发生酯交换反应从而生成十二元内酯环的假红霉素(pseudoery thromycin)结构。因此,以红霉素A或红霉素A盐为原料通过与盐酸羟胺反应制备红霉素肟需要在极其苛刻的反应条件下反应,才能保证不发生红霉素A降解,从而得到好的转化率。关于红霉素A肟的合成工艺改进,长期以来化学工作者主要围绕反应溶剂和介质pH值对肟化反应的影响开展了大量研究。

1 1 以红霉素A为原料

1966年,Djokic等人[2~3]首次报道在无水甲醇介质中,以碳酸钡游离盐酸羟胺与红霉素A反应合成了红霉素A肟盐酸盐。1984年,辉瑞(Pfizer)公司的研究人员在研究红霉素的衍生物时,用吡啶作溶剂制备红霉素A肟[4]。1987年,Adachi等人[5]用咪唑游离盐酸羟胺,于室温下在甲醇溶液中与红霉素A反应4d,制得红霉素A肟,收率达到了87 6%。但由于反应时间过长以及咪唑价格比较昂贵且不易处理,所以没有投入工业化生产。接着,他们进一步进行了改进,用醋酸钠代替咪唑游离盐酸羟胺,得到令人满意结果,红霉素A肟的收率达84 9%[6]。此法对实现工业化比较有利。

为了避免使用价格较贵的盐酸羟胺,以及在使用盐酸羟胺过程中产生大量无机盐所带来的问题, 1989年,Takehiro等人[7]采用羟胺的水溶液作为肟化试剂合成红霉素A肟,收率达82%。1991年,法国罗素(Roussel)公司Gasc等人[8]在合成罗红霉素过程中,提出了用三乙胺作为游离盐酸羟胺的碱制备红霉素A肟。

由于红霉素在酸性和碱性介质中均不稳定易发生降解,为了避免传统红霉素A肟制备方法中红霉素A易降解问题,1997年,美国雅培(Abbot)公司[9]采用羟胺水溶液代替盐酸羟胺,甲酸或乙酸代替盐酸,中等极性的异丙醇代替甲醇制备红霉素A肟,使红霉素A肟收率大幅度提高,达到98 9%。并首次提及了红霉素A肟合成过程中E式和Z式的比例问题,讨论了不同的重结晶条件对于产品收率、纯度、晶型特别是E/Z比例的影响,认为用异丙醇-水体系重结晶可提高产品E/Z比例。

2001年,石岩等人[10]采用盐酸羟胺-三乙胺-乙酸体系将红霉素A转化为红霉素A肟,主要考察了酸度对反应的影响。在最佳反应条件下,红霉素A肟的收率为97%,纯度达87 9%。2002年,廖国礼等人[11]报道了在合成克拉霉素过程中以红霉素碱为原料在甲醇 乙酸钠体系中回流反应24h,红霉素A肟的收率90%,含量为95 1%。

2003年,邓志华等人[12]经过系统地考察反应体系的pH值、反应温度以及盐酸羟胺用量等影响因素,提出了在缓冲体系中合成红霉素A肟,收率可达95%以上,纯度92%,产品中红霉素E肟红霉素Z肟=7 821(82 910 6)。

最近,汪松美等人[13]报道了以红霉素A为原料,在甲醇 三乙胺(pH=6 4)体系中与盐酸羟胺回流反应24h,红霉素A肟盐酸盐的收率为90%。

1 2 以红霉素A硫氰酸盐为原料

由于红霉素A硫氰酸盐价格比红霉素A低30%,为了降低生产成本,邓志华等人以红霉素A 硫氰酸盐为原料,经碱游离后与盐酸羟胺在乙酸介质中反应合成红霉素A肟,红霉素A肟的收率达64 7%,其中红霉素A肟含量93%(包括E式和Z 式)。刘小尊[14]以红霉素A硫氰酸盐为原料,在冰醋酸为催化剂下与羟胺溶液反应,系统考察了碱液浓度、反应时间、结晶温度对红霉素A肟合成的影响。在选择的工艺条件下,红霉素A肟的收率为51 5%,并应用于生产。覃宁[15]以红霉素A硫氰酸盐为原料,在无水醋酸钠 甲醇体系中与盐酸羟胺反应制备红霉素A肟,收率达91 2%,含量97%以上。徐冬东等[16]以硫氰酸红霉素A为原料,在三乙胺-乙醇体系中与盐酸羟胺在50~55!反应24 h,红霉素A肟的收率达85%。

最近,孟彩虹[17]比较了3种不同合成红霉素A 肟的方法,发现预先从盐酸羟胺、硫氰酸红霉素A 中游离出羟胺和红霉素A,然后在pH=6 7条件下

29

第4期 赵佳苗等:阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

羟胺和红霉素A 于58~60!反应28h,红霉素A 肟的收率为81%,红霉素A(E)肟含量为91 1%。1 3 红霉素A 肟的纯化

由于红霉素A 肟的制备过程中,红霉素A 易发生降解反应,产物中易引入相关降解产物。红霉素A 肟盐的稳定性较差,而游离的红霉素A 肟较稳定。红霉素A(Z)肟经重排、还原和甲基化不能得阿奇霉素,只有红霉素A (E)肟能转化为阿奇霉素。因此,开展在阿奇霉素制备过程中红霉素A 肟的纯化是十分必要的。

1999年,西班牙的Immaculada 等人[18~19]

对各种红霉素A 肟盐的中和反应进行了详细研究,认为红霉素A 肟盐碱化时适宜在芳香类溶剂 水的混合溶液中进行,碱化试剂为氨水、氢氧化钠等,反应温度50!左右,终点pH =9 0~10 0。在此条件下,红霉素A 肟盐转化为红霉素A 肟的收率为93%(纯度为98 5%)。

2004年,楼科侠[20]

研究了以碳酸氢铵为游离碱,甲醇为溶剂,以红霉素A 硫氰酸盐为原料,盐酸

羟胺为肟化试剂,在70!,pH =6 1~6 2反应制备红霉素A (E)肟。并比较了不同体系对红霉素A (E)肟纯化的影响,发现在二氯甲烷体系中进行纯化处理,纯化收率达92%,红霉素A(E)肟含量大于90%(HPLC)。

2 红霉素A(E)肟的贝克曼重排反应

红霉素A (E)肟分子的大环上共有4个羟基,其中肟羟基的亲核性最强,因此它最容易与对甲基苯磺酸氯发生亲核取代反应,生成对甲基苯磺酸酯(A)及氯化氢;化合物(A)经贝克曼重排得到碳 亚胺离子(B),化合物(B)是很不稳定的中间体,其活性中心C 9位碳正离子可能被体系中的水或分子内C 6,C 11位羟基进攻,分别生成红霉素内酰胺、红霉素A 6,9 亚胺醚、红霉素A 9,11 亚胺醚等3种异构体(图2)。红霉素A 6,9 亚胺醚(?)是合成阿奇霉素的关键中间体,因此选择合适的工艺条件,提高红霉素A (E)肟贝克曼重排过程中红霉素A 6,9 亚胺醚(?)

的选择性已引起人们高度重视。

图2 红霉素A (E)肟贝克曼重排反应过程

1979年,德国赫尔布兰德大药厂的Gabrijela 等人[21~

22]

首次提供了一种在丙酮 水介质中,碳酸氢

钠作为碱,在5!下以对甲基苯磺酰氯作离去基团的红霉素A 肟的贝克曼重排反应制备红霉素A 6,9 亚胺醚的方法。随后,他们提出了以红霉素A 肟盐酸盐为原料直接经贝克曼重排制备红霉素A 6,9 亚胺醚,收率74 3%[23]

。

1993年,美国辉瑞公司的研究人员[24]对红霉

素A(E)肟重排中的异构化现象进行了系统的研究,发现以乙醚作溶剂,在吡啶存在下对甲基苯磺酰氯与红霉素A(E)肟反应时,低温有利于红霉素A9,11 亚胺醚生成,认为合适的反应温度为-40~-50!。

1999年,西班牙的Immaculada 等人[25]对红霉素A 肟的重排工艺做了进一步优化,认为较理想的反应条件是:丙酮-水体系,碳酸氢钠作碱,对甲基

30 化 工 技 术 与 开 发 第38卷

苯磺酰氯与红霉素A(E)肟摩尔比1~1 5,水和丙酮比例1 50 67,反应温度-5~30!。在此条件下,红霉素A6,9 亚胺醚收率达90%以上(纯度达90%)。

国内,姚国伟等人[26~27]通过异构体结构的分析和重排反应的证实,提出了红霉素A(E)肟贝克曼重排反应产物中异构体转化机理,并对红霉素A6,9 亚胺醚合成工艺条件进行了改进。认为在溶剂存在的情况下,提高反应温度有利于热力学稳定的红霉素A9,11 亚胺醚构型的存在,红霉素A6,9 亚胺醚在低温条件下稳定,发生异构化的比例较少,当温度低于5!时可控制反应停留在红霉素A6,9 亚胺醚为主产物阶段,有效抑制向红霉素9,11 亚胺醚的转化。但温度过低,反应速度大幅降低。给出的较优工艺条件是:反应温度5!、反应时间1h、n(p-TsCl)n(EMAE-O)=1 51。在此条件下,红霉素A6,9 亚胺醚产率达到93%(纯度为98%)。

通常,在碱性溶液中,红霉素A(E)肟易异构化为红霉素A(Z)肟。最近,孟涛等人[28]发现在碱性条件下红霉素A肟进行贝克曼重排反应后,E构型产物的质量分数相对于原料中E肟的质量分数而言提高了,而Z构型产物的质量分数相应降低了。这说明在碱性条件下红霉素A肟贝克曼重排反应过程中Z构型异构化为E构型。因此,在阿奇霉素的合成过程中,通过控制反应条件,可提高最终阿奇霉素的产率,这对阿奇霉素合成工艺改进具有重要的指导意义。

3 红霉素6,9 亚胺醚的还原

在阿奇霉素的合成中,红霉素A的肟化反应和红霉素A肟的贝克曼重排反应技术相对比较成熟。红霉素A6,9 亚胺醚的还原制备9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A的工艺已成为影响阿奇霉素合成收率和生产成本的关键步骤,只有解决红霉素6,9 亚胺醚还原反应,才能降低其生产成本。因此,红霉素A 肟的贝克曼重排产物红霉素6,9 亚胺醚的还原已成为人们关注的热点和重点。

目前,红霉素A6,9 亚胺醚的还原方法主要有化学还原法和催化氢化法。

3 1 化学还原法

化学还原红霉素6,9 亚胺醚时通常采用的还原剂是硼氢化钠和硼氢化钾。

Djokic等人[29]提出了在4!以硼氢化钠为还原剂还原红霉素A6,9 亚胺醚制备9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A,其反应收率为60 5%。Miguel等人[30]认为在传统的硼氢化钠还原红霉素A6,9 亚胺醚过程中反应温度和反应介质的pH值会显著影响还原产率和产品质量,提出在0~10!的条件下用硼氢化钠还原红霉素A6,9 亚胺醚,使9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A硼酸酯的收率提高,达92 4%。

在硼氢化钠还原红霉素A6,9 亚胺醚过程中,硼氢化钠试剂需大大过量,通常为底物红霉素6,9 亚胺醚的16倍以上。其还原产物以9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A硼酸酯形式存在,还需在无机酸存在下水解才能获取9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A,而水解过程极易发生一系列副反应而影响合成收率和产品质量。9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A硼酸酯的水解过程中,水解温度低、时间短、pH高时,水解速度较慢,反应不完全;但若温度过高、时间过长、pH 低时,水解速度加快,同时也产生大量酸性降解产物,主要是因为9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A和9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A硼酸酯对pH都非常敏感,反应中既要考虑到硼酸酯的水解程度,又要兼顾克拉定糖环的稳定性,由于克拉定糖环与内酯环相连的键较弱,在酸性介质中不稳定,温度升高、时间增加、pH降低均使去克拉定糖环的反应加速。Kim 等人[31]在甲醇溶液中于-20~10!,缓慢加入5~ 7倍红霉素A6,9 亚胺醚摩尔量的NaBH4还原4~ 6h,并在柠檬酸存在的水和丙酮混合液(控制溶液的pH=2 0~3 0)中进行还原产物水解,其产物收率达85 5%。史颖等人[32]发现水溶性多元醇存在下进行水解可提高水解速度,缩短产物与酸性介质的接触时间,有效抑制了酸性降解。

为了降低生产成本,张建州[33]报道了以性质稳定、价格低廉的硼氢化钾为还原剂还原红霉素A6, 9 亚胺醚制备9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A,收率达85 5%。

另外,马敏等人[34~35]还报道了以红霉素A肟为原料经贝克曼重排和化学还原的一锅法合成9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A,取得令人满意结果。

3 2 催化氢化法

化学还原法虽然获取较高的转化率和较高的9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A的收率,但需使用过量的硼氢化物,而还原产物还需经酸性条件下水解得目标物9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A,生产过程中必将产生大量的三废,污染环境。因此,环境友好

31

第4期 赵佳苗等:阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

的催化氢化法制备9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A将是今后发展方向。

Djokic等人曾提出了以PtO2或5%Rh/C为催化剂,冰乙酸介质中,高氢压(7 1MPa)、室温下催化氢化红霉素A6,9 亚胺醚制备9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A,收率为79 6%。该方法存在着操作压力高和催化剂较昂贵的缺陷。然后,Yang[36]提出了在冰乙酸介质中,以PtO2为催化剂,低氢压(0 34 M Pa)、室温下催化氢化48h,9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A收率达到85 8%。Jasanda等人[37]提出了一种在冰乙酸和水混合溶剂中,5%Pt/C催化剂催化氢化红霉素6,9 亚胺醚制备9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A(收率为77 5%)。由于红霉素A6,9 亚胺醚在冰乙酸、冰乙酸 水、乙醇 水体系中不稳定,易发生降解而影响氢化产物的收率及纯度;另外在乙醇 水体系中,氢化产物9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A也会发生降解,为此,Turchetta等人[38]提出了以85%磷酸酸化水为反应介质(pH=4 0~6 0),5% Pt/C为催化剂,于15!,氢压2M Pa下反应20h,收率达78%~80%。

催化氢化法制备9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A时,通常以贵金属为催化剂,大大提高了整个反应的生产成本。因此,贵金属催化剂回收重复利用以降低生产成本十分重要。最近,Gupte等人[39]提出一种在阿奇霉素制备过程中所用的Pt/C催化剂活化再生的方法,依次用50%高氯酸溶液、碳酸钠水溶液和水洗涤处理使用过的Pt/C催化剂,Pt/C催化剂经再生、活化后仍具有较高的催化活性和选择性。

4 阿奇霉素的合成

经还原反应获取的9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A经N 甲基化即合成出阿奇霉素。9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A的N 甲基化是通过埃斯韦尔 克拉克(Eschw eiler W Clarke H T)反应实现的,也就是说在过量甲酸的存在下,甲醛与一级胺或二级反应还原胺化,生成甲基化后的三级胺。在反应中,甲醛作为一个甲基化试剂,而埃斯韦尔 克拉克反应还可以用乙醛等一系列醛进行反应,但没有甲醛活泼,反应性不如甲醛。在N 甲基化还原9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A过程中,国内外学者主要研究了反应介质对反应的影响。

Djokic等人[40~41]提出了以9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A为原料,在氯仿或者四氯化碳溶剂中与甲醛和甲酸的混合物进行回流反应制备阿奇霉素。Kim等人也采用在氯仿溶剂中9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A与甲酸和甲醛回流反应7h制备阿奇霉素。张建州通过对二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯等溶剂对阿奇霉素合成的影响考察,认为二氯甲烷是一种较适宜的溶剂,在所选择的反应条件下,阿奇霉素收率达90%。Srinivasan Rengaruju[42]对阿奇霉素的合成进行了改进,以乙腈为溶剂替代氯仿溶剂,该方法操作简便,合成收率高,产品纯度高(88%),但反应时间较长(24h)。

Turchetta Stefano等人在醋酸异丙酯介质中,在三乙胺存在下9 脱氨 9a 氮杂 9a 类红霉素A与多聚甲醛和甲酸于70!反应4h,该工艺收率达95%。Gupte等人和Bhadravathi等人[43]分别提供了一种在丙酮介质中,9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A与甲醛和甲酸的混合物反应制备高纯度阿奇霉素二水化合物的工艺。还原物9 脱氧 9a 氮杂 9a 类红霉素A在升温时不稳定,必须在低温下先将甲醛加入到氯仿中搅拌1h后,然后再加甲酸。甲基化较快,在70!,2h后已基本反应完全,一般控制在3~4h即可停止反应。

考虑到反应的条件和分离的过程必须非常的温和和严格的控制,实验室条件虽然可以满足,但这对于工业化生产来说,就带来了很多的问题。因此,人们研究了在同一个反应体系下,将红霉素亚胺醚的还原氢化和甲基化一锅法合成阿奇霉素,为工业化生产带来更多的方便。Miguel等人报道用硼氢化物还原得到的阿奇霉素前体氮红霉素硼酸酯与甲酸和甲醛在氯仿中反应得到甲基化产物。Hegg ie等人[44]提出了以5%Rh/C为催化剂,在乙酸介质中催化还原红霉素6,9 亚胺醚,然后在室温下加入甲醛,再在40!,氢压40MPa反应制备阿奇霉素。 Bright报道了另外一个甲基化方法,把还原物和双氧水加到甲醇中反应,生成9 脱9A 氮杂 9A 高红霉素N氧化产物,然后再和无水碳酸钾及甲基化试剂在二氯甲烷中反应生成9A 甲基 9 脱氧 9A 氮杂 9A 高红霉素N#氧化产物,然后在乙醇中用Pd/C催化氢化生成阿奇霉素。

5 展望

由于阿奇霉素对肺炎支原体、砂眼衣原体及梅毒螺旋体具有很好的活性,对非复杂性淋病和衣原

32

化 工 技 术 与 开 发 第38卷

体尿道炎、子宫颈炎治愈率达99%以上,是目前唯一单剂口服就能治愈合并衣原体、支原体感染淋病的有效药物,已被誉为?攻克性感染系列疾病的利器%。并且经过长期大量的临床验证,美国FDA抗感染咨询委员会将阿奇霉素推荐用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染的药物。这在性传播疾病发病率越来越多高的今天,也就意味着其更加广阔的市场前景。

目前,在国内阿奇霉素生产工艺和技术水平与国外有着较大差距的情况下,要促进阿奇霉素产品的市场充分发展,应该努力提高产品的技术含量和生产水平。今后,阿奇霉素生产工艺改进过程中,还有待于进一步探索的问题有:(1)在红霉素A的肟化反应和贝克曼重排反应过程中进一步提高红霉素A(E)肟和红霉素A6,9 亚胺醚的立体选择;(2)深入研究红霉素A(Z)肟与红霉素A(E)肟的异构化问题,以期为提高红霉素A(E)肟的选择性提供理论依据;(3)催化加氢技术的应用将是今后发展方向,开发具有高活性和高选择性的非贵金属催化剂用于红霉素A6,9 亚胺醚的催化还原,降低阿奇霉素生产成本。

参考文献:

[1] 顾觉奋 抗生素[M] 上海:上海科学技术出版社,

2001 212 221.

[2] Djokic S,T amburasev Z Erythromycin ox ime and9

amino 3 O clandinosy l 5 O desosaminy l 6,11,12 trihy drox y 2,4,6,8,10,12 hex amethylpentadecane 13 o lide

[P] GB1100504,1968 10 14.

[3] Djokic S,T amburasov Z,Yugoslavia Z Ery thro my cin

oxime and9 amino 3 O clandinosyl 5 O desosaminyl 6,

11,12 trihydroxy 2,4,6,8,10,12 hexamethyl pentade cane olide[P] U S3478014,1969 11 11.

[4] M ichael B G Epimer ic azaho moery thromy cin A deriva

tive and inter mediates therefo re[P] EP0109253,1984

05 23.

[5] T akashi A,Shig eo M,Y oshiaki,W,et al Production of

oxime der ivaive of er ythr omycin[P] JP62081399,

1987 04 14.

[6] Shigeo M,Adachi T,T oshibumi A,et al Production of

oxime derivaiv e of erythromycin[P],JP62087599,1987

04 22.

[7] T akehiro A,M asami G,K azuto S,T o momichi Y,

M asahiro H A process for preparing erythromycin A

oxime or a salt therof[P] EP0342990,1989 11 23. [8] Gasc E C,Ambrieres S G,L utz A,Chantot J F,N ew

ether oxime der ivatives of ery thromy cin A and a struc ture activit y relationship study[J] J Ant ibio,1991,44

(3):313 330.

[9] Chang S J Process for pr eparing ery thromy cin A ox ime

[P] U S5808017,1998 09 15.

[10] 石岩,钱国华,梁建华,姚国伟 红霉素肟合成反应研

究[J] 合成化学,2001,2(9):172 174.

[11] 廖国礼,张桂平,何铁塔 克拉霉素的合成[J] 中

国抗生素杂志,2002,3(27):148 150.

[12] 邓志华,梁建华,孙京国,姚国伟,欧玉湘 红霉素A

肟的新合成方法[J] 中国药物化学杂志,2003,2

(13):89 93.

[13] 汪松美,储金宇,吴春笃 红霉素A制备红肟的研

究[J] 安徽化工,2006,(3):21 22.

[14] 刘小尊 红霉素肟的合成研究[J] 河北化工,2003,

(2):20 21.

[15] 覃宁 罗红霉素的工艺研究[J] 广东药学,2003,6

(13):23 24.

[16] 徐冬东,冯锐,宁应疆 罗红霉素的合成[J] 辽宁化

工,2004,6(33):337 338.

[17] 孟彩虹 罗红霉素的合成方法研究[D] 北京:北京

化工大学,2006

[18] Immaculada B,Victor C,Jose D O rganic compounds

[P] WO9902541,1999 01 21.

[19] Immaculada B,V ictor C,Jose D Ert hromycin a ox ime

solvates[P] U S6504017,2003 01 07.

[20] 楼科侠 红霉素A(E)肟的合成及其贝克曼重排反应

[D] 天津:天津大学,2004.

[21] Gabrijela K,G orjana R,Zrinka T,Slobodan D 11

Aza 4 O cladinosyl 6 O desosaminyl 15 ethyl 7,13,14

trihydroxy 3,5,7,9,12,14 hex amethylox

acyclopentadecane 2 one and derivat ives thereof as well

as processes for their pr epar atio n[P] GB2047247,

1979 04 02.

[22] Gabr ijela K,Go rao na R,Zrinka T,Slobodan D 11

Aza 10 deox o 10 dihydr oer ythr omycin A and derivat ives

thereof as well as a process for t heir preparation[P] U S

4328334,1982 05 04.

[23] N ev enka L,Gabrijela K,M iljenko C,Djokic S Process

for the manufacture o f7,16 dioxa 2 aza 10 O cladi

nosy l 12 O desosaminyl 4,5 dihydroxy 6 ethy l 3,5,9,

11,13,15 hex amethyl bicy clo(11 2 1) hex adeca 1(2)

ene 8 o ne and no vel intermediate used in this process

[P] EP0137132,1985 04 17.

[24] Yang B V Inter mediate for azithromycin[P] WO

9426758,1994 11 24.

[25] Immaculada B,V ictor C,Diago J M acrolide interme

33

第4期 赵佳苗等:阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

diates[P] WO 0027856,2000 05 18.

[26] 邓志华,姚国伟 红霉素A6,9 亚胺醚的合成及晶体

结构测定[J] 有机化学,2003,8(23):867 872.

[27] 史颖,姚国伟,马敏,欧玉湘,邓志华 红霉素E 肟贝

克曼重排反应的研究[J] 现代化工,2004,24(5):41 43.

[28] 孟涛,马敏,姚国伟 红霉素肟贝克曼重排反应中的

构型异构化[J] 精细化工,2007,24(4):376 379.

[29] Slobodan Djokic,Gabrijela Kobrebel,Gorjana lazarevs

ki,Nevenka Lopotar,and Zrinka T amburasev Ery thromycin Ser ies Part & R ing expansion of ery thromycin A o xime by the Beckmann rearr angement [J] J Chem Soc Perkin T rans ?,1986,1881 1889.

[30] M iguel Bay od Jasanada,Rodrigo J Carbajo,Fernando

L opez Ortiz Sy nthesis of 9 deoxo 9a aza 9a homoery thromycin A 11,12Hy drogen Bo rate and Azithro my cin 11,12 Hydrog en Borate A new procedure to obtain azithro mycin dehydrate [J] J Org Chem,1997,62:7479 7481.

[31] K im G J,Seong M R ,Yun S M ,Suh K H P rocess of

preparing azithr omycin and cr ystalline 9 deox o 9a aza 9a homoeryt hromycin a hydrate used therein [P ] US 20050119468,2005 06 02.

[32] 史颖,姚国伟,马敏 9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素

的合成[J] 精细化工,2004,21(7):546 549.

[33] 张建州,阿奇霉素的合成工艺研究[J] 广州化工,

2007,35(2):34 36.

[34] 马敏,姚国伟,史颖,邓玉林 阿奇霉素合成工艺的

改进[J] 精细化工,2006,23(8):781 783.

[35] 马敏,姚国伟,梁建华 一锅煮合成法制备9 脱氧 9a

氮杂 9a 高红霉素[J] 现代化工,2006,24(suppl):

238 240.

[36] Yang B V Intermediate for azithromycin [P ] U S

5686587,1997 11 11.

[37] Jasanda D M S B,Gonzalez D J R F Synt hesis of 9 de

ox 9a aza 11,

12 deox y

9a methy l 9a homoery

thromy cin A 11,12hydr ogenorthobor ate dehydrate and a process for t he pr epar atio n of azitromicin dehy drate [P ] US 5869629,1999 02 09.

[38] T urchetta S,M assar do P,Casellato P Process for

prepar atio n high

purity

azithr omycin [P ] U S

20050222052,2005 10 06.

[39] Gupte R V ,Hire C M ,Sabade K B,Acharya R,

M hamunkar D B,Bhau J S A po cess of recov er y of Pt/C catalyst in the preparation of azithromycin dihy drate[P] W O 2007017898,2007 02 15.

[40] Djokic S,Kobr ehel G N ew erythromycin A derivatives

a process for their manufactur e and their use in the con trol of bacter ia[P] GB 2094293,1981 10 07.

[41] Kobrehel G,Djo kic S 11 methyl 11 aza 4 0 cladinosyl

6 0 desosaminy l 15 ehyl 7,13,14 trihy dr oxy 3,5,7,9,12,14 hex amethylox acy clopentadecane 2 one and deriv atives thereof [P] U S 4517359,1985 05 15.

[42] Srinivasan Rengaruju An improv ed process for the

prepar atio n of azithromycin monohydr ate [P ] EP 1400528,2004 03 24.

[43] Bhadravathi R,K ulkarni A K Process fo r prepar ing

non hygr oscopic azithro mycin dihydrate [P ] GB 2395482,2004 05 26.

[44] Heggie William Dr,De M ouro Vaz Azev edo M endes,

Zita M Preparation of azithromycin[P] EP 0879823,1998 11 25.

Research Progress in Synthesis of Azithromycin and Key Intermediate

SHI J ie hua 1,2,ZHA O Jia m iao 1,X U chao 1

(1.College of Pharmaceutical!Sciences,Zhejiang University of T echnology,Hangzhou 310032,China; 2.State Key L aboratory Breeding Base of G reen Chemistry Synthesis

T echnology,Zhejiang U niversity of T echnology ,Hangzhou 310032,China)

Abstract:The preparation of m acrolide azithromycin by the means of oximation,Beckmann rearrangement,hy drogenation and reductive methylation from ery thromy cin A w as considered as more rational technical route.T he sy nthesis of azithrom ycin and key intermediates such as erythromycin A ox ime,erythromycin A 6,9 imi noether,9 deoxo 9a aza 9a homoerythrom ycin A w ere reviewed.Some key problems w hich need to be solved for the sy nthesis techniques for azithromycin and key intermediates,were pointed out.

Key words:ery throm ycin A;erythromycin A ox ime;erythromycin A 6,9 iminoether;9 deoxo 9a aza 9a homo erythromycin A;azithromycin;synthesis

34 化 工 技 术 与 开 发 第38卷