甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症诊治研究进展

上海市儿科医学研究所，内分泌遗传代谢病研究室，上海200092）

摘要：甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传，临床表现无特异性，以呕吐、嗜睡等神经系统症状为主。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相质谱检测尿甲基丙二酸。对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和左旋肉碱为主；对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，给予去除异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主。维生素B12治疗有效型预后较好，维生素B12治疗无效型预后较差。

关键词：甲基丙二酸血症；诊断；治疗Progress of Diagnosis and Therapy in Methylmalonic Acidemia WANG Fei , HAN Lian-shu (Department of Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medical, Shanghai 200092, China) Abstract：Methylmalonic acidemia is an autosomal recessive organic acidemia, which is charactered by various presentations, especially the neurological symptoms such as vomiting, lethargy and so on. The diagnosis of this disease depends on the measurement of acylcarnitine in the blood by gas-chromatography mass spectrometry and the detection of methylmalonic acid in the urine by tandem mass spectrometry. The patients with methylmalonic acidemia and homocystinuria should be mainly treated with vitamin B12, betaine and L-carnitine, while the patients with isolated methymalonic acidemia should be treated with protein restriction, the special milk formula without isoleucine, valine, methionine, and threonine, and be given L-carnitine. Compared with the vitamin B12-nonresponsive patients, the vitamin B12-responsive ones have better outcome. Key words：methylmalonic acidemia；diagnosis；treatment 甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia, MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。其患病率美国为1：48,000；意大利患病率为1：115,000；德国为1：169,000[1]；日本为1：50,000。国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患儿进行串联质谱检测发现，甲基丙二酸血症患儿并不少见[2,3]，为此对MMA近几年诊治研究进展进行探讨，以助于提高儿科医生对本病的认识，使更多的患儿得到及时诊断和治疗。

1 甲基丙二酸血症病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM 及AdoCbl的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。MCM缺陷或AdoCbl代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[4]。根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。MCM又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB）；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（adenosylcobalamin, AdoCbl）和甲基钴胺素（methylcobalamine, MeCbl）合成缺陷（cblC、cblD和cblF），这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，是中国甲基丙二酸血症常见类型[5]。

2 甲基丙二酸血症的诊断

2.1 临床诊断甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是嗜睡、生长障碍、反复呕吐、脱水、呼吸困难及肌张力低下。根据维生素B12负荷试

验结果，分为VitB12有效型和无效型。即连续三天肌内注射VitB121mg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型。VitB12有效型：多为cblC、cblD、cblF型，cb1A、cb1B 型部分有效。其中cblC型患儿最常见，主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。其中早发型多于1岁内起病，迟发型多在4 岁以后出现症状，可合并多系统损害[6]。cblD型患儿发病较晚，无血液系统异常表现。cblF型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。VitB12无效型：是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常，可迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，继而出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型更早出现症状，80%出生第一周发病。此外，也有报道一些无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者，尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究[7]。MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关。mut0与cb1B型较mut-与cb1A并发症更为常见[8]。主要表现为：①神经损伤：尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥，运动功能障碍，以及舞蹈手足徐动症等[9]。②智力障碍：有报道约50%mut0型、25%cb1A及cb1B型患儿的IQ<80。大于4岁的患者中约59% IQ>75，41% IQ>90 [8]。③生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和mut-患儿，可见小头畸形。④肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等[9]。mut0和cb1B型多见慢性肾衰，其次是cb1A，mut-较少见[10]。⑤血液系统异常：多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。⑥免疫功能低下：少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。⑦其他：患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害（尤其合并同型半胱氨酸血症患儿），急慢性胰腺炎以及骨质疏松。

2.2 实验室诊断

2.2.1 一般检查可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。

2.2.2 特殊检测通过气相-色谱质谱（gas-chromatography mass spectrometry, GC-MS）检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱（tandem mass spectrometry, MS/MS）检测血丙酰肉碱（propinoylcarnitine, C3）是确诊本症的首选方法。MMA患者尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0（游离肉碱）和C3/C2（乙酰肉碱）升高[2,3]。在单纯甲基丙二酸血症患儿中，尿甲基丙二酸浓度为270~13 000mmol/mol·肌酐（正常儿童<2 mmol/mol·肌酐）；血中甲基丙二酸浓度约为220～2900mmol/L（正常范围<0.2mmol/l）。部分患儿的脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸[7]。血、尿同型半胱氨酸测定，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿血清和尿液同型半胱氨酸浓度增高，单纯甲基丙二酸血症患儿正常，可进行鉴别[5]。

2.2.3 酶学分析可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞，酶活性检测、互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。①MCM活性检测：在加入OH-Cb1（1μg/ml）以及AdoCb1（50~100μM）的条件下，通过[14C]甲基丙二酰-CoA到[14C]琥珀酰-CoA的转化，检测MCM活性[8,11]。②钴胺素缺陷定位：通过成纤维细胞摄取[57Co]-氰基钴胺素的研究，以及互补实验来确定特殊的Cbl互补类型[12]。

2.2.4 基因检测基因突变分析是MMA分型最可靠依据。其中MCM编码基因为MUT，定位于6p21.1；cb1A 基因被定义为MMAA，位于4q31.1-q31.2；cblB基因定义为MMAB定位于12q24；cblC编码基因命名为MMACHC，位于1p34.1。通过对以上几种类型基因突变的检测，可明确分型。

2.3 其他辅助诊断方法

2.3.1 影像学检查甲基丙二酸血症患儿脑CT、MRI 扫描常见对称性基底节损害。MRI 显