吉西他滨在胆管细胞癌中的耐药机制研究进展

吉西他滨在胆管细胞癌中的耐药机制研究进展

张家宁;周伟平

【摘要】胆管细胞癌(cholangiocarcinoma,CCA)是一种具有高度恶性和侵袭性的肿瘤,多数病人确诊时已经失去手术的机会,只能进行姑息性治疗,而化学治疗(化疗)是一种重要的治疗方法.目前对于胆管细胞癌一线的化疗药是以吉西他滨为主,从目前研究来看,吉西他滨在CCA治疗过程中的耐药机制主要涉及以下几个方面:非编码RNA(ncRNAs)介导的耐药、特定编码基因介导的耐药、信号通路异常介导的耐药以及上皮间质转化介导的耐药.

【期刊名称】《腹部外科》

【年(卷),期】2018(031)005

【总页数】3页(P369-371)

【关键词】吉西他滨;胆管细胞癌;耐药

【作者】张家宁;周伟平

【作者单位】200438上海,海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科;200438上海,海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科

【正文语种】中文

【中图分类】R735.8

胆管细胞癌(cholangiocarcinoma，CCA)是来源于肝脏的原发性肿瘤，其恶性程度高、隐匿性强，多数病人发现时已经是中晚期，不再适合手术治疗[1]。化学治

疗(化疗)是胆管细胞癌治疗的重要方式，目前主要化疗药物是以吉西他滨为主，而一部分病人在接受化疗后出现耐药现象[2]，因此探究吉西他滨在治疗胆管细胞癌

过程中的耐药机制，有利于解决临床上遇到的问题。

一、非编码RNA介导的耐药机制

常见的非编码RNA(ncRNAs)包含microRNAs(miRNAs)以及长链非编码

RNA(long non-coding RNA,lncRNA)等，它们作为一种多功能调节因子在癌症

进程中行使重要功能，在很多肿瘤细胞的耐药机制中也发挥重要作用[3]。而使用

吉西他滨作为化疗药的肿瘤，其耐药过程中非编码RNA涉及的调控也较为常见，已经有很多研究发现包括胆管细胞癌在内的很多肿瘤类型，mirRNA在这些肿瘤

耐药形成过程扮演着重要角色[4-5]。Asukai等[6]在CCLP-1和MzChA-1这两种胆管癌细胞株研究中发现，过表达miR-130a-3p后，其通过作用于PPARG(miR-130a-3p的靶基因)，使得癌细胞对于吉西他滨的耐药性增加。Silakit等[7]发现，MicroRNA-210(miR-210)的过表达可以间接降低胆管癌细胞对吉西他滨的敏感性，其机制是MicroRNA-21通过抑制缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)3α以维持HIF-1α的活性，而HIF-1α使得细胞对化疗药物的敏感性产生了

影响从而导致了耐药的发生。以上证实了一些mirRNA在癌细胞的耐药过程中起

了促进作用。而有一些mirRNA行使了相反的功能，Okamoto等[8]发现在

HuH28细胞株中，miR-29b、miR-205以及miR-221可以在胆管癌细胞中提高吉西他滨的药物敏感性。以上证实了mirRNA在胆管癌细胞的耐药中，发挥着巨

大价值，这也为减少耐药现象的产生提供了新的治疗思路。随着新的mirRNA分

子不断被挖掘，其作用的直接分子靶点被探明后，针对耐药病人的个性化治疗将是未来研究的方向。除了miRNA在吉西他滨的耐药机制中发挥作用，Parasramka

等[9]发现lncRNA在耐药过程中也有参与，NEAT-1(一种lncRNA)可作为BAP1

基因下游的调节因子，NEAT-1依赖于BAP1表达的变化而改变，对吉西他滨的耐

药性进行调节。随着人们对非编码RNA的研究不断深入，发现它们在肿瘤中起着越来越重要的作用，而一些较新的非编码RNA如circRNA在胆管癌细胞中耐药机制的探究还相对较少，可能会成为今后研究的重要方向。

二、特定编码基因介导的耐药机制

除了非编码RNA在癌细胞的耐药机制中发挥着调控作用，很多编码基因产生的酶或蛋白产物也对肿瘤细胞的耐药产生影响。Ohtaka等[10]通过不同的胆管癌细胞株进行验证，通过对G-415(胆管癌细胞株)中核糖核苷酸还原酶M1(rrm1)基因进行敲减，导致rrm1的表达水平下降，而癌细胞对于吉西他滨的敏感性却显著升高，由此推测rrm1与癌细胞的药物敏感性有着密切关联，提示在晚期胆管癌病人化疗的耐药机制中rrm1基因可作为一个关键基因进行深入研究。Tsukagoshi等[11]

发现Karyopherin-α2基因可通过运输DNA修复元件进入细胞核，通过介导核质运输进而对吉西他滨在胆管癌细胞中敏感性产生影响。

Zeekpudsa等[12]发现在其他癌症中，醌氧化还原酶-1(NQO1)在化疗药物的耐

药现象中发挥重要的调节作用，因此他们利用KKU-100和KKU-M214两种胆管

癌细胞株进行验证，发现在NQQ1基因水平高表达的KKU-100细胞株里，敲减NQQ1基因后其对于吉西他滨的药物敏感性增加。而在NQQ1基因水平低表达的KKU-M214细胞株里对NQQ1基因进行过表达实验，其对吉西他滨的药物敏感性降低，这两个实验充分说明了细胞中NQQ1基因的水平与化疗药的耐药性呈负相关。Kittirat等[13]发现在胆管癌细胞中14-3-3ζ蛋白起着重要的调节作用，它可

通过磷酸化-AKT(PAKT)的激活对胆管癌细胞的增殖产生促进作用，而通过降低癌细胞中14-3-3ζ蛋白的水平，可提高癌细胞对吉西他滨的敏感性，从而提示针对

编码基因14-3-3ζ异常表达的胆管癌病人，可进行特异性靶向药物，这也成为今

后对胆管癌病人个性化治疗的新策略。Quintavalle等[14]发现高迁移率族蛋白

A1(Hmga1)在胆管癌细胞中高表达，通过实验证实其编码基因Hmga1的过表达

可引起癌细胞的增殖并且产生了对化疗药物抵抗的现象。

三、信号通路异常介导的耐药机制

细胞之间的信息交流是依赖于信号通路的作用，而信号通路的异常会导致肿瘤的发生、发展[15-16]。信号通路的异常也会对肿瘤细胞的耐药性产生影响[17-18]。

失巢凋亡是细胞一种特异的凋亡程序[19]，可防止细胞种植在不适宜的地方。而当抗失巢凋亡现象产生时，正常细胞则易向癌细胞转化[20]。Huyen等[21]发现在HuCCT1和Huh28两种胆管癌癌细胞株中，通过条件诱导引起抗失巢凋亡现象后，STAT3信号通路会变得异常，而此时癌细胞对于吉西他滨的耐药性增加，因此推

测STAT3信号通路的异常很可能与癌细胞的耐药关系相关，而针对STAT3信号

通路的靶向治疗也可能成为今后耐药研究的新方向。Matsumoto等[22]发现吉西他滨作用于胆管癌细胞株(HuCCT-1)后，可在G1期引起细胞周期阻滞，但是未观察到细胞凋亡现象，并发现吉西他滨可激活胆管癌细胞检查点激酶CHK1以及胞

外信号调节激酶(ERK)，而通过MEK抑制剂抑制ERK/CHK/1信号通路后，可以

观察到癌细胞死亡的现象，因此推测吉西他滨的耐药和ERK/CHK/1信号通路有密切关联。信号转导通路在细胞的增殖、分化、凋亡、免疫调节等过程都有所参与，信号转导通路的异常也因此和癌症的形成密切相关[15,23]。以上研究说明，与其

他肿瘤类似，在胆管癌细胞的形成过程中，信号通路的异常也起到了关键作用，但是至今关于胆管癌细胞中异常的信号通路的发现还是相对比较少，在今后的研究中，随着介导胆管细胞癌的信号通路新成员被不断发现，其分子机制被研究透彻后，可能将有更多针对异常信号通路的特异性分子药物被筛选出来，当发生耐药现象时，针对不同病人的个体化治疗方案将大大改善耐药后疗效不佳的情况。

四、上皮间质转化介导的耐药机制

众所周知，上皮间质转化(epithelial mesenchymal transformation mediated, EMT)与癌细胞的进展、转移等有着密切关联，而在肿瘤细胞耐药方面，EMT也发