综述表格

抗MRSA的研究进展
摘要：
关键词:MRSA 中草药单体微生物协同作用
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( methicillin resistant Staplococcus aureus，MRSA) 多重耐药严重，对包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类等多种抗菌药物同时耐药。

目前认为万古霉素是治疗MRSA的有效良药。

但临床上已出现对万古霉素耐药和对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌，因此，寻找新的能抑制MRSA的抗生素迫在眉睫，本文就近年来国内外在寻找新的抗MRSA的物质进行综述，以为后续的研究提供参考。

1 抗MRSA中草药的研究
中草药具有易于获得且副作用小的优点，为其在MRSA方面的研究提供了基础。

贯叶金丝桃素对MRSA有良好的抗菌活性，绿茶中的ECG、CG和 ( - )表没食子儿茶素没食子酸酯能提高 MRSA对苯唑西林的敏感性, 茶多酚的主要成分表没食子儿茶素没食子酸酯保存在中性缓冲液中时迅速变成多酚类化合物聚酯型儿茶素, 该化合物能抑制MRSA 对苯唑西林的耐药，从决明子、大黄、甘草等生药中也分离得到对MRSA 有抗菌作用的成分 ,并且发现甘草中的甘草西定等低浓度即可抑制MRSA 对苯哇西林的耐受性，多酚化合物中theasinensin A 对MRSA耐受苯哇西林具有显著抑制作用。

theasinensin A 与苯哇西林并用对MRSA 有杀菌效果。

除对从植物中得到的单体进行研究以外，彭青等[37]人研究了绿原酸、小檗碱、黄芩苷、黄芩素、大黄酸、穿心莲内酯6种单体对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌作用，大黄酸的抗MRSA作用最强，MIC在4~16ug/ml，其次为小檗碱，而黄芩苷,黄芩素和穿心莲内酯抗MRSA 的作用较弱，绿原酸MRSA没有抗菌作用。

大黄酸对金黄色葡萄球菌的抑制作用可能与其抑制细菌的无氧呼吸有关[38]，小檗碱的抗菌机制可能与其抑制核酸合成有关[39]，而穿心莲内酯，黄芩素和黄芩苷的抗菌作用机制仍然未明。

白藜芦醇对葡萄球菌有较强的抑菌效果，对MRSA的MIC90达到了0.512mg/ml[40]。

黄芩素是一种对MRSA敏感的药物[41]，8 - 羟基二氢血根碱( hhs ) ，8 - 羟基二氢白屈菜红碱( hhc)，这2种生物碱对MRSA菌株具有较强活性[42]。

sophoraf1avanone G单独用药或者与氨苄西林或苯唑西林联合用药均对MRSA具有抗菌活性，且联合用药的效果得到显著提高[43]，研究表明，槲皮素（黄酮类）、山奈酚（黄酮类）[44]对MRSA也具有很强的抑制作用。

单体与其他药物联合应用具有更好的作用效果。

五环三萜类单体 B p 3(柴胡皂苷)对 MR S A有一定的抑制作用，且与头孢唑林有协同或相加作用，theasinensin A与苯哇西林并用对MRSA 有杀菌效果
3.微生物对MRSA的抑菌性研究
2009年，庄令[45]研究了24株深海链霉菌的抗MRSA活性，其中，15株在一定范围的盐浓度下都可以产生抗MRSA活性。

从海洋放线菌中首次分离的到8个化合物，其中，环（L-缬-L脯）二肽，环（L-异亮-L脯）二肽显示抗MRSA活性[46]。

从海洋放线菌WB-F5 发酵液中提取分离了抗菌活性物质：染料木素对MRSA具有抑制作用[47]。

从095407号真菌发酵液提取物中分离得到 4个化合物, 其中化合物3 ,4 ,5 - 三甲基一l ,2 一苯二酚为首次以天然产物的形式分离得到，活性测试结果表明具化合物3 ,4 ,5 - 三甲基一l ,2 一苯二酚和化合物decarboxydihydrocitrinone有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性[48]。

研究红树林植物卤蕨 ( Acrostichum aureurm) 内生真菌 Pe n i c i l l i u m s p .0935030发酵物中的抗菌活性成分，采用活性追踪的方法，用多种色谱技术对化合物进行分离纯化。

通过理化性质和光谱数据鉴定出7个化合物，均为首次从该真菌中分离得到，其中化合物环(脯
氨酸一苏氨酸) 、环(脯氨酸一酪氨酸) ，甘草素具有抗MRSA活性[49]。

在筛选擞生物来源抗MRSA抗生素中从一株链霉茵FIM99501的发酵产物中分离纯化到一个具有抗MRSA的化合物FW99501，经理化性质研究和光谱分析，证实它与尼日利亚菌素同质。

FW99501对几株耐不同抗生素的MRSA茼株具有很强抗菌活性[50]，从见血封喉根的韧皮部中分离出6株内生真菌, 其中内生真菌J6的发酵上清液对MRSA有抑菌活性[51]。

编号为St rptomyces sp. FIM99608的链霉菌属产生的的抗生素 FW99608 是强效抗 MRSA 抗生素[52]。

从土壤中分离到一株有效抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA)的链霉菌 NJ0510[53]。

葡萄座腔菌属真菌 B.mamane PSU-M76的提取物中分离得到的化合物樱草素对MRSA具有最强活性[54]。

三种由黏细菌( myxobacteria )产生的抗菌物质 myxopyronin 、corallopymnin和 ripostati对MRSA 在内的多种细菌表现出极强活性, 该成果发表在 c e ll ，2008 ；135 ( 2), 真菌Bionect ra byssicola F120 菌株中新的具抗耐甲氧西林金葡菌作用的桥二硫双氧代哌嗪类化合物bionectin A～C(Zheng C J…∥J Nat Prod. -2006, 69( 12) . - 1816～1819). ；缝裂层孔菌(Phellinus linteus，PL)俗称桑黄，其n-BuOH部分具有良好的抑菌活性[55]。

从水和土壤收集到69个样品中，总共有34株细菌对MRSA有活性，其中，从极性细菌WAPB4中分离得到pumilicin4对MRSA具有活性。

4 藻类植物对MRSA抑菌作用
六种微藻(两种绿藻，三种硅藻和一种蓝藻) 的不同溶剂提取物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制活性。

结果表明，每种微藻的提取物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有不同程度的抑制活性。

其中，蓝隐藻、牟氏角毛藻和青岛大扁藻的提取物具有良好的抗菌活性[56]。

5 从动物中分离抗MRSA活性成分
从家蝇中分离的到一种新型的抗菌肽，其对MRSA具有一定的抑制作用[57].综合利用鲎试剂生产的废料血浆提取超氧化物歧化酶 ( Superoxide dismutase ，SOD)对耐甲氧西林葡萄球菌的最低浓度为20.02ug/ml[58]。

然无指盘臭蛙皮肤抗菌肽Odorgrin A、Odorgrin B、Odorgrin C和Odorgrin D对MRSA具有抑菌活性[59]。

实验正面，用老鼠作为动物模型，从其初乳对MRSA 具有抑制作用[60]
6 协同效应
研究表明，表儿茶素没食子酸酯（Ecg）与四环素对MRSA主要呈协同或相加作用，其机制可能为抑制四环素外排泵[61]。

测定了 14 种中药的乙醇提取物与 4种抗菌药物（青霉素、庆大霉素、头孢曲松、环丙沙星）物的联合抗菌作用，狭叶十大功劳、马齿苋、厚朴、桔梗、益母草、夏枯草与 4种抗菌药物对两株金葡菌存在联合作用; 泽漆、马鞭草、乌头、车前草、白曼陀罗、杜仲与 4种抗菌药物无联合作用; 芍药与青霉素、头孢曲松产生很好的联合效应;鸡骨常山能提高环丙沙星的抗菌作用[62]。

黄芩苷／黄芩素联合苯唑西林对临床分离的MRS A 有显著的协同抗菌作用，16 ug.mL-1的黄芩素即可显著逆转MRSA对苯唑西林的高度耐药；黄芩苷／黄芩素对 MRS A产生PBP2a有显著抑制作用。

黄芩苷／黄芩素可通过抑制MRS A产PBP2a 来逆转其对苯唑西林的高度耐药[63]。

经过绿茶浸出物、茶多酚、表儿茶素 ( EC)、表儿茶素没食子酸酯( ECg )和表没食子儿茶素没食子酸酯( EGCg)与头孢唑啉合用处理MRSA组菌体内的头孢唑啉的含量高于单用头孢唑啉组, 绿茶及其提取物促进头孢唑啉在细菌体内蓄积[64]。

山楂去核切75%乙醇提取，依次经乙酸乙酯、正丁醇萃取，取正丁醇层经D- 101大孔树脂硅胶柱色谱分离得到组分CP，CP与苯唑西林、舒氨西林、氨苄西林、头孢唑啉具有显著的体外协同抑制MRSA的作用[65]。

五倍子、黄芩和黄连单药及相互配伍后对MRSA的抑菌效果从高至低依次为：黄芩- 五倍子、五倍子、黄连- 五倍子、黄连、黄连- 黄芩、黄芩,即：黄芩与五倍子配伍对MRSA有协同作用，与黄芩呈拮抗作用[66]。

将苦参、花椒用中药含碘复方消毒液稀释 10倍 (含纯中药 8g /L和有效碘 100 m g /L)对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抑菌率达到90%以上[67]。

丹参酮能增加 MRSA对万古霉素的敏感性且明丹参酮与万古霉素联合
应用效果呈相加作用[68]。

高良姜黄素单独使用对MRSA具有抗菌活性，当其与庆大霉素联合用药时，出现协同效应[69]，Lin RD等测定了10种抗生素与15种植物多酚联用对20种MRSA临床分离菌株的作用，结果显示利福平+山奈酚或懈皮素联用对MRSA临床分离菌株具有协同或部分协同作用。

观察黄芩苷与3种β-内酰胺类抗生素对MRSA的联合抗菌作用，发现黄芩苷可显著降低β-内酰胺类抗生素对MRSA的MIC，并呈浓度依赖性，提示黄芩苷具有恢复β-内酰胺类抗生素对MRSA的敏感性的可能性。

柴胡皂苷其与头孢唑林的协同作用。

7 中药制剂对MRSA作用的研究
HET（补中益气汤）由黄芪、当归、升麻、白术、柴胡、人参、陈皮、甘草、补中益气组成，能抑制MRSA感染模型小鼠体内细菌的增殖，且能延长MRSA感染模型小鼠的存活期[70]。

未明确当归六黄汤的直接抗菌作用,但却证明该方通过宿主对MRSA有间接抗菌作用[71]。

补中益气汤、十全大补汤等汉方药补益剂对 MRS A 感染有较好的临床疗效．其作用机制可能与增强免疫力等药理作用有关[72]。

了解甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)对热必宁肺炎一号、清胆糖浆等 3 种中药制剂的敏感性, 三种制剂都具有MRSA抑菌作用,其中肺炎一号、清胆糖浆作用更为显现[73]. 中药制剂肺炎一号（：由黄芩、连翘、鱼腥草、败酱草、桔梗等中药材制成）、清胆糖浆（由枳实、姜半夏、丹参、连翘、黄芩等中药材制成）、热比宁（由黄芩、柴胡、连翘、大黄、板兰根等中药材制成）对耐药菌株具有较强的抑菌作用，可通过细菌形态结构的改变得到佐证。

且中药制剂破坏了细菌胞壁结构，改变了包膜屏障的通透性，通过药物渗透，抑制了细菌的生长繁殖改变了[74]。

痰热清注射液对MRSA具有一定的抑制作用，与万古霉素联合使用具有协同效应; 作为纯中药制剂,不会导致细菌耐药,减少了万古霉素使用剂量及时间,从而减少了耐药菌的产生及菌群失调,并使抗菌药物引起的不良反应降低[75]。

研究自制的 3种中药制剂(热必宁、清胆糖浆、肺炎一号)对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ( MRS A) ) 微细结构的影响, 受试菌株经含药血清抑菌作用后均表现不同程度的细胞壁破损，发生了细菌胞壁结构、胞膜屏障的通透性改变，对细菌的生长繁殖有不同程度的抑制作用[76]。

磷霉素联合中药栀子金花汤治疗 MRSA感染疗效佳, 安全性好[77]。

展望
目前，对MRSA具有抑制作用的研究主要是集中在对中草药进行筛选，把具有抗菌活性的中药按照传统工艺进行分离纯化以得到单体，一方面，中药材易于得到，且实验所需时间短，另一方面，对实验操作的要求不高，易于实现。

但由于中草药成分的复杂性，不同的提取方法（如溶剂、温度、时间等）会对提取成分的种类和含量造成一定的影响，进而影响实验结果。

无论是对MRSA具有抑制作用的中草药还是单体，大部分停留在体外研究上，翟如波[78]等人对中药五倍子、防风、丹参、黄芩、丹皮、绿茶水煎剂，采用经中药免疫动物的含药血清与 MRS A菌株共同作用，结果表明，五倍子、绿茶、防风、丹皮、黄芩对MRSA有一定的逆转作用。

曾有人研究了紫花地丁能增强苯唑西林对MRSA的敏感度,提高苯唑西林对MRSA 感染小鼠败血症的治疗作用[79]。

对在体外对MRSA有抑制作用的成分进行体内测定，是未来研究的一个方向。

除了从天然产物中得到对MRSA有抑制作用的化合物，利用化学合成法合成新的化合物也是得到新抗生素的一种方法。

国外已利用化学合成法合成
3-((Z)-2-(4-nitrophenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl) vinyl)-4H-chromen-4-ones 7a–h化合物，其中7d, 7e, 7f and 7h能抑制MRSA[80]。

从中草药、微生物中寻找抗MRSA活性的单体及通过化学合成方法得到抗MRSA的化合物是未来研究的一个方向。

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