第九讲 微生物耐药性及生态效应

第九讲微生物耐药性及生态效应

一、微生物耐药机制

1 超级细菌：是对所有抗生素有抗药性的细菌的统称。不仅具有NDM-1的基因，还具有其耐药基因，多个耐药基因组合，就构成了多重耐药。目前可以治疗超级细菌的抗生素只有替加环素和多粘菌素。质粒的可移动性和可塑性可能意味着在细菌中的广泛传播和不断变异.

2细菌耐药机制

一种抗生素可以有不同的抗性机制

不同种类的抗生素可以有相同的抗性机制

（1）孔蛋白改变，细胞壁/ 膜的通透性改变

万古霉素（vancomycin ）：由一种链霉菌产生的、结构复杂的糖肽类抗生素，专一地抑制肽聚糖的生物合成。这种药物通过干扰细菌细胞壁结构中的一种关键组分来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成，只是针对革兰氏阳性菌，对厌氧菌和革兰氏阴性细菌无效。

（2）主动外排泵主动外排泵

因为外排泵的主动输出抗生素，因而细菌内达不到治疗浓度。一些泵具有相对较强的特异性，如四环素运输泵，而其他输出泵具有广泛的底物选择性和耐药性。细菌体内具有大量的输出泵，用于运输代谢物和外来有毒物质。

（3）酶解抗生素

比如β-内酰胺酶能水解β-内酰胺类抗生素，使得β-内酰胺环断裂，从而是抗生素失去活性。

（4）抗生素靶点修饰

通过对抗生素靶点的修饰作用，抗生素的靶点变为一种不敏感的形式，从而产生了对抗生素的耐药性。

3 β-内酰胺类抗生素

a.定义：是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素

b.分类:青霉素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类

c.抗菌机制:抑制细菌细胞壁的合成。

d.新型β-内酰胺类抗生素的发现：方法一：建立文库、筛选阳性克隆、测序

方法二：接合或转化实验、质粒提取、测序

二、基因水平转移

1 机制：

2基因水平转移（Horizontal Gene Transfer）：是指在差异生物个体之间，或单个细胞内部细胞器之间所进行的遗传物质的交流。基因水平转移是微生物进化的重要动力，质粒是基因水平转移的重要载体

3Pan-genome 泛基因组：在分子生物学中泛基因组是描述一个物种的所有基因序列的总和（通常实用于细菌和古菌，在它们亲缘关系很近的基因含量中有大量的变异），它是超集了一个物种所有家族里的所有基因。它包括：双链的所有基因组核、非必须的基因组、特殊的单链的独一无二的基因

4基因水平转移方式：转化、转导、接合转移

5转化（Transformation）：是将异源DNA分子引入另一细胞品系，使受体细胞获得新的遗传性状的一种手段

6.转导（Transduction）：转导噬菌体（噬菌体）介导的基因转移

细菌（寄主）噬菌体具体的相互作用：噬菌体附着于宿主细胞表面受体与注入基因离开衣壳外面。

在细胞内，核酸可以：

（一）复制形成噬菌体和溶解宿主释放噬菌体后代（称为裂解）

（二）整合到宿主基因组（过程称为溶原性）。

一些噬菌体后代能够从细胞溶解性酶可能包含宿主DNA中解脱出来（转导噬菌体），并进入到新的寄主中，进行新的一个循环。

7接合（Conjugation）：和F因子一样，通过接合在细菌之间进行转移，获得该因子的细菌同时获得多种药剂的抗性，因而给治疗带来很大麻烦。

8微生物耐药的原因：

a.靶位点基因突变

b.获得抗药基因

9 Integrons整合子：Hall和ColhS将整合子定义为，由一系列遗传元件构成的能够识别和捕获移动性基因盒的位点特异性重组系统。一个整合子包括编码整合酶(inil)的基因及其邻近的重组识别位点(attl)。整合子不一定包括基因盒，但当基因盒整合入整合子，这些基因盒就成为整合子的一部分。绝大多数基因盒本身没有启动子序列，基因盒都按照相同的阅读框方向插入到整合子中，因此可以依赖整合子5’保守区内的启动子。

10低浓度抗生素有助于移动遗传原件的重组和转移

低浓度抗生素调控ICE原件转移基因的表达：

三、环境中的抗性基因

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（1）自然环境是抗性基因的储存库：古时抗万古霉素的元素：无根的贝叶斯系统发育翻译泛音序列；蓝色代表株vanhax集群证实赋予抵抗；序列含有终止密码子，但同源性指出一个单一的星号

（2）环境微生物也是耐药基因的储存库：

（3）食品中也存在抗性基因，并可通过基因水平转移传递给口腔致病菌

2如何应对抗生素耐药

（1）深入了解耐药机制，设计更多类型的药物；

（2）筛选新型抗生素；

（3）减少滥用抗生素。