外泌体与肿瘤转移

外泌体与肿瘤转移

外泌体（exosome）是Pan在研究网织红细胞多泡体胞外细胞质融合时首先发现的1，是细胞内多囊泡体与细胞膜融合后，释放到胞外基质中的一类直径约为30-100nm的膜性囊泡，其分布和来源广泛，可由多种细胞所分泌2, 3。且其内容物丰富，携带有蛋白、脂质、DNA 和非编码ＲNA等，参与了如免疫应答、抗原提呈、胞间通讯、蛋白质和RNA转运等多种生理过程，是一种重要的胞间物质和信息交流的工具4, 5。

尽管外泌体可由多种细胞类型分泌，但其数量和内容物的种类与母细胞的生理状况息息相关6。研究表明，病理条件下的细胞（如肿瘤细胞）释放外泌体的水平显著增加，且外泌体的内容物组分较正常生理条件下的有所不同，这不仅强调了母细胞对外泌体内容物的靶向精密调节，也暗示了其在肿瘤形成和发展过程中的重要作用7, 8。例如，暴露于低氧环境中的乳腺癌细胞通过低氧诱导因子HIF-1α一定程度地上调了外泌体的分泌量；而低氧条件下的鳞状细胞癌细胞所分泌的外泌体中含有更高水平的与血管生成相关的蛋白9, 10。越来越多的基础和临床研究表明，肿瘤细胞的外泌体与肿瘤的发生、发展和转移有关11-13，其能够调控免疫功能，促进肿瘤血管新生和侵袭转移，甚至直接作用于其他肿瘤或非肿瘤细胞，从而影响细胞或组织的命运7。如当肿瘤外泌体与初始活化的T细胞共培养时，发现其能下调CD3ξ、JAK3的表达并介导Fas/FasL驱使的CD8+T细胞凋亡，反映出肿瘤外泌体的免疫抑制特性14。而且，肿瘤细胞外泌体介导了VEGF和CXCR4信号通路的调控，从而增强血管生成和肿瘤生长15。研究发现，外泌体通过其特定内容物能够介导肿瘤细胞迁移，如所包含的MMP-2具有降解胞外基质胶原纤维的作用16；外泌体跨膜四超家族通过改变宿主微环境介导癌症转移17。黑色素瘤细胞的外泌体载有MET受体酪氨酸激酶，当其转移至骨髓细胞中可促进肿瘤的转移18；而体外实验发现，外泌体影响了肿瘤细胞的定向迁移19；其所包含的异常高水平microRNAs能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移20-22。

由于外泌体含有microRNAs，且肿瘤在形成和发展过程中伴随着外泌体向胞外基质的释放，因此通过对体液中外泌体及外泌体RNA（eRNA）的检测将为肿瘤的临床诊断和预后评估提供新的视野23, 24。不同细胞分泌的外泌体具有不同的成分和功能，外泌体可作为肿瘤诊断的生物标志物。Wang N等25研究发现胃癌患者血清中外泌体miR-19b-3p和miR-106a-5p 较正常对照组呈现异常高表达，二者联合检测对胃癌诊断具有高度特异性（90％）和敏感性（95％）。 Li DB等26研究发现血浆外泌体中miR-422a和miR-125b-2-3p可作为缺血性卒

中患者的血液生物标志物进行监测和诊断。同时外泌体可以用于肿瘤的预后观察。Tanaka Y 等27发现血清外泌体中 miR-21 水平在食管鳞状细胞癌患者中显著增加，并与晚期肿瘤分类、阳性淋巴结状态、转移与炎症等相关。外泌体还有促进肿瘤细胞耐药的功能。Liu T等28在研究口腔鳞状细胞癌（OSCC）时，发现外泌体中miR-21可以通过结合OSCC细胞上的特异性靶点PTEN和PDCD4，介导OSCC细胞对顺铂耐药。总之，外泌体作为肿瘤微环境中的一个重要组分，参与了胞间信号转导以及肿瘤形成和恶化过程。随着人们对肿瘤外泌体研究的深入，将有助于肿瘤的早期预测、临床分期以及诊断、治疗。外泌体作为肿瘤药物载体时，可表现出极低的免疫原性和生物毒性，但是目前人们对于外泌体的认识还比较局限，其在免疫调节和肿瘤靶向治疗等方面，尚待深入研究.

参考文献

1. Pan BT, Teng K, Wu C, Adam M, Johnstone RM. Electron microscopic evidence for externalization of the transferrin receptor in vesicular form in sheep reticulocytes. The Journal of cell biology 1985; 101(3): 942-8.

2. Cocucci E, Meldolesi J. Ectosomes and exosomes: shedding the confusion between extracellular vesicles. Trends Cell Biol 2015; 25(6): 364-72.

3. Barile L, Moccetti T, Marban E, Vassalli G. Roles of exosomes in cardioprotection. European heart journal 2016.

4. Tang MK, Wong AS. Exosomes: Emerging biomarkers and targets for ovarian cancer. Cancer Lett 2015; 367(1): 26-33.

5. Milane L, Singh A, Mattheolabakis G, Suresh M, Amiji MM. Exosome mediated communication within the tumor microenvironment. J Control Release 2015; 219: 278-94.

6. Zhang ZG, Chopp M. Exosomes in stroke pathogenesis and therapy. The Journal of clinical investigation 2016; 126(4): 1190-

7.

7. Melo SA, Sugimoto H, O'Connell JT, et al. Cancer exosomes perform cell-independent microRNA biogenesis and promote tumorigenesis. Cancer Cell 2014; 26(5): 707-21.

8. Riches A, Campbell E, Borger E, Powis S. Regulation of exosome release from mammary epithelial and breast cancer cells - a new regulatory pathway. Eur J Cancer