pH敏感双亲性聚合物分析

pH敏感双亲性聚合物的研究进展

摘要：pH敏感双亲性聚合物由于具有多种潜在的用途而引起广泛关注。本文综述了pH敏感双亲性聚合物的概念，组成，分类，合成方法以及在药物输送中的应用，并对其发展趋势进行了展望。

关键词：pH敏感；双亲性；聚合物；共聚物；胶束；脂质体；纳米粒

两亲性聚合物是指同一高分子中同时具有对两种性质不同的相(如水相与油相，两种油相，两种不相容的固相等)皆有亲和性的聚合物。pH敏感性聚合物是其溶液相态能随环境pH、离子强度变化的聚合物。已有理论研究结果表明，聚合物分子内及分子间交联作用力可以分为以下几种:氢键、范德华力、静电作用和疏水作用力[1]。在pH响应体系中四种作用力共同起作用引发pH敏感性，其中离子间作用力起主要作用，其它三种作用力起到相互影响、相互制约的作用。一般来说，具有pH响应性的高分子中含有弱酸性(弱碱性)基团，随着介质pH值、离子强度改变，这些基团发生电离，造成聚合物内外离子浓度改变，并导致大分子链段间氢键的解离，引起体相分子构型或溶解度的改变。

1．pH敏感双亲性聚合物的分类

pH敏感双亲性聚合物有两大类：一是聚合物中包含弱酸、弱碱基团和聚电解质的化合物；二是聚合物中有能在酸性条件下水解的连接段[2]。

1.1包含有可离子化的弱酸、弱碱基团的聚合物和聚电解质化合物

羧基是典型的弱有机酸聚合物取代基。这一类可在较低pH下接受质子并在中性和较高pH下放出质子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸（PMAA）。弱有机碱聚合物如聚(4-乙烯基吡啶)在较高pH下接受质子，在较低pH下放质子，如聚[甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯](PDMAEMA)，侧基带有取代氨基，因而在中性或酸性条件下可获得质子[3,4]。

药物载体在酸性或碱性条件下，聚合物中pH敏感基团会水解断裂或极性发生变化，使得聚合物纳米粒子破裂，同时负载其中的药物会被释放出来[5-7]，释放过程中没有药物和载体之间没有化学键的变化。

Armes等[8]制备了聚[2-(二甲基胺基)甲基丙烯酸乙酯]-聚[2-(二乙基胺基)甲基丙烯酸乙酯](DMAEMA-DEAEMA)，DMAEMA-聚[2-(N-吗啉)甲基丙烯酸乙

酯](DMAEMA-MEMA)[9]，PEO-b-DMAEMA[10]和PEO-DMAEMA-DEAEMA[11]等具有三级胺的两亲性嵌段共聚物。由于含有三级胺，这些共聚物在形成胶束时表现出明显的pH依赖性。它们的转相pH值由于嵌段憎水性和所含胺基的pK b不同而略有差别，但是都在6-7的范围内。

一个典型的由聚阳离子电解质和聚阴离子电解质组成的pH敏感两性离子嵌段双亲性聚合物例子是，Tam等[12]通过原子转移自由基聚合法(ATRP)获得了具有pH响应的PMAA-b-PDEAEMA嵌段共聚物。PDEAEMA是一种弱碱，具有疏水性，在酸性介质中质子化形成亲水性基团-N+H(CZHS)；而PMAA是一种弱酸，在碱性介质中产生亲水性-COO-，使聚合物变得可溶。氢核磁共振和动态光散射研究证明，Ph=12时，聚合物形成以PDEAEMA 为核、PMAA为花冠的胶束结构；而pH=3时，则形成以PMAA为核PEDEAEMA为花冠的胶束结构。说明PMAA-b-PDEAEMA共聚物在不同的pH介质中可以形成可逆胶束结构。

1.2有能在酸性条件下水解的连接段的聚合物

酸敏感连接段是指在碱性条件下稳定，在弱酸性条件下能够较快水解的分子或基团，包括顺乌头酰胺、腙键、原甲酸酯、缩醛和亚胺键等。聚合物的亲水段和疏水段或者聚合物和药物间用这些酸敏感段连接，就可以制备成对酸敏感的聚合物。在酸性水溶液中连接段水解断裂，破坏了聚合物的结构，药物也就释放出来。在药物输送系统中，将抗癌药物与聚合物直接通过酸性敏感的化学键相连，得到的高分子抗癌药物到达肿瘤组织后，受到酸性刺激后小分子药物会释放出来，从而达到缓释的作用[13,14]。

Frechet等[15]将疏水性三甲氧基苯基通过环状缩醛结构连接到聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物的侧基上或含聚乙二醇(PEO)的嵌段型树枝状分子外围，得到了酸敏感两亲性共聚物并制备了一类新型酸敏感高分子胶束，并考察了该类胶束用于阿霉素的控制释放行为。

原酸酯是一类在碱性或中性环境中较稳定，在酸性条件下易发生水解的有机官能团，作为酸裂解型连接基团被用于制备pH敏感的脂类化合物。黄潇楠等[16]通过ATRP方法合成了一类酸敏感两亲性嵌段共聚物，其中，亲水段为PEO，疏水段为含原酸酯侧基的聚甲基丙烯酸酯衍生物。疏水段长度可通过改变投料比进行调控。由这类共聚物形成的胶束状聚集体在中性水溶液中比较稳定，但在弱酸条件下随原酸酯侧基的水解，产生亲水性羟基，使聚集体疏水核的亲水性增加，导致聚集体膨胀或解散。该类胶束状聚集体可用作酸敏感型疏水药物载体，在肿瘤治疗或细胞内给药方面发挥作用。

李红霞等[17]以羧甲基壳聚糖为原料，在其2-NH2上引入pH敏感的亚胺键，合成两亲性的羧甲基壳聚糖希夫碱衍生物（N-辛基-N′-亚胺基-O-羧甲基壳聚糖衍生物）。这种pH敏感高分子材料形成的胶束在血液的中性条件下稳定，而在酸性较强的内含体中发生水解，胶束被破坏，释放出药物，达到提高治疗药物胞内浓度的目的，从而实现肿瘤治疗的有效性和安

全性。

2．pH敏感双亲性聚合物的合成方法

2.1可控/活性自由基聚合

为实现自由基聚合和活性离子聚合的优势互补，可控/活性自由基聚合(如ATRP或RAFT)已应用于合成环境敏感高聚物，用这样的技术合成的高聚物具有较窄的相对分子

质量分布且聚合过程中活性基本保持不变。活性自由基聚合的几种最重要、最有效的方

法包括引发转移终止剂法、氮氧自由基控制的稳定自由基方式聚合S(FRP)、原子转移自

由基聚合(ATRP)以及可逆加成-裂解链转移聚合(RAFT)。其中ATRP方法速度快，反应

温度适中，适用单体范围广，甚至可以在少量氧存在下进行，分子设计能力强是现有其

他活性聚合方法无法比拟的。

Jing Fung Tan等[18]用原子转移自由基法（ATRP）合成了PMMA-Based 多星聚合物

P4-12，合成的pH敏感双亲性多星聚合物可以增强载体粒子的pH响应，同时聚合物的

两亲性赋予了它自组装的特性。

Schilli等[19]用可逆加成断裂链转移聚合法（RAFT）合成了聚（N-异丙基丙烯酰胺）

-嵌段-聚（丙烯酸）共聚物（PNIPAAm-b-PAA），该聚合物在pH4.5时形成大的聚结，

但是在pH5-7时形成胶束。这种pH敏感胶束可以应用于肿瘤，炎性组织或者内含体腔

室的给药系统。

可逆断裂链转移聚合法(RAFT)比ATRP聚合法发现的晚，但发展非常迅速，是一种

不含金属离子的新型活性可控自由基聚合。RAFT适用的单体多，凡是能用于自由基聚

合的单体都能进行RAFT聚合，但是由于自由基之间容易发生中止反应，且链增长速度

比链引发快，导致共聚物分子量分布较宽。

2.2开环聚合（ROP）合成法

开环聚合是环状化合物单体经过开环加成转变为线型聚合物的反应，也是合成两亲性聚合物的一种优异的方法，PEG是生物相容性好，FDA认证的生物材料，因此在合成生物材料方面应用较广，尤其是在制备两亲性聚合物方面。PEG的端羟基可以引发很多环状单体开环聚合（如：己内酯、丙交酯、环状碳酸酯等）。

2.3自由基法与ROP联用合成法

自由基法和ROP的联用可以合成各种结构新颖的聚合物，主要是由于使用于这种合成方