恶性淋巴瘤伴乙肝
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– 发生率14％－50％
• 乙肝病毒再激活后表现
– 无症状的肝功能损害 – 急性肝炎：大片肝坏死 – 肝功能衰竭甚至死亡，死亡率5％－12％
• HBsAg阳性的NHL患者化疗后，乙肝病毒激活的发生率约 20％－50％
利妥昔单抗
• 利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20的单克隆抗体，广泛应用于B细胞恶 性淋巴瘤的治疗。
• 拉米夫定预防组11例，非预防组 20例 • 乙肝病毒再激活的发生率
– 预防组 9% – 非预防组 85%（p<0.001），其中非预防组1例发生肝功能衰竭而
死亡。
• 完成预计的多柔比星剂量强度
– 预防组 80% – 非预防组 55%
J Korean Med Sci 2003; 18: 849-854.
Cancer 2006; 106(6): 1320-1325.
• 对于化疗或其他免疫抑制药物引起的乙肝病毒再激活，拉 米夫定显示了治疗作用。
• 之后，拉米夫定被用于接受化疗的HBV携带者的预防性治 疗，所发表的一系列研究结果显示了拉米夫定的预防价值。
拉米夫定预防：历史对照研究
• Yeo等：一项非随机的历史对照研究 • 病例包括各种肿瘤类型，其中包含恶性淋巴瘤，所有患者
历史对照非随机临床研究
• 40例NHL和HL患者，化疗+拉米夫定预防 • 历史对照组116例患者未接受预防性抗病毒治疗。 • 拉米夫定预防组肝炎发生率17.5%，其中1例为病毒激活后
肝炎，YMDD突变。 • 非预防组肝炎发生率51.7%，其中6例（5.2%）因肝炎死亡。 • 但非预防组未检测HBV DNA。
• 诊断乙肝病毒再激活性肝炎应同时符合上述两个条件。
乙肝病毒再激活的危险因素
• 化疗前病毒负荷高 • HBeAg阳性 • anti-HBs阴性
HBsAg阳性
• 首先，检测HBV DNA水平
• 治疗期间（不论HBV DNA水平如何），均 应给予NAs
核苷类似物（HAs）
预防性抗病毒治疗研究
• 拉米夫定是一种核苷类似物，具有抗乙肝病毒的作用，首 先被批准用于慢性活动性乙肝的治疗。
Drug Saf. 2005, 4: 599-608.
Fra Baidu bibliotek
乙肝病毒再激活性肝炎的诊断
• 诊断乙肝病毒再激活导致的肝炎应除外其他原因所至的肝 功能异常。
• 化疗后肝炎定义为：
– 血清ALT水平较正常值上限升高3倍或以上 – 或ALT增高的绝对值超过100U/L。
• 乙肝病毒再激活的诊断标准为：
– HBV DNA负荷是基线水平的10倍或以上 – 或HBV DNA绝对值 ＞105拷贝/ml
• 停止利妥昔单抗治疗至抗体滴度恢复可能需要6个月。
利妥昔单抗+化疗后病毒血清学的变化
• Tsutsumi等监测了5个NHL接受利妥昔单抗+化疗患者的病 毒血清学的变化。
• 3个anti-HBs 阳性的患者经R+化疗后发生了病毒激活性肝 炎
– anti-HBs 滴度下降 – HBsAg转阳 – HBV DNA可检测到
Cancer 2007;109:1360–1364
恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活
• 血液系统恶性肿瘤接受化疗后发生乙肝病毒激活 的报告最早见于1975年。
• 至今，已经广泛认识到细胞毒药物化疗和其他免 疫抑制治疗与乙肝病毒的再激活有关。
–化疗导致的免疫抑制使肝细胞内乙肝病毒复制增加。 –免疫重建时，细胞毒T淋巴细胞杀伤含乙肝病毒的肝细
非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感 染经化疗后再肝炎病毒再激活的
余双
乙肝病毒感染发生率
• 全世界
–大约1/3人口感染过HBV –超过3.5亿人口为乙肝病毒携带者
• 我国卫生部调查结果
–1992年，全国HBsAg阳性者占总人口的9.75%。 –2006年，1-59岁人口HBsAg阳性占7.18%，15-59岁人口
24.4
P值 p<0.001
肝炎发生率 （%）
44.6
P值 p<0.0001
预防组 65
4.6
17.5
•对照组发生乙肝病毒再激活的危险因素：应用蒽环类药物和恶性淋巴瘤。
J Clin Oncol 2004, 22:927-934.
回顾性非随机研究
• Lee等回顾性分析了31例HBsAg阳性的接受化疗的NHL患 者
均HBsAg阳性。 • 拉米夫定预防性治疗65例患者，化疗前7天起服用拉米夫
定至化疗结束后8周停药。 • 历史对照组193例各种肿瘤患者，仅接受化疗未接受拉米
夫定预防。
J Clin Oncol 2004, 22:927-934.
拉米夫定预防：历史对照研究
病例数 历史对照 193
乙肝病毒激活 率（%）
• 临床研究显示主要不良反应是输注相关反应，未增加患者感染的发生 率。
• 已经认识到利妥昔单抗治疗后导致病毒感染发生机会增加带状疱疹、 巨细胞病毒、JC疱疹病毒等感染。
• 利妥昔单抗加化疗后发生乙肝病毒再激活，甚至爆发性肝炎而死亡。 • 2004年美国FDA发出警告，乙肝病毒携带者接受利妥昔单抗治疗时应
警惕乙肝病毒再激活的危险
利妥昔单抗治疗与乙肝病毒再激活
• 浆细胞不表达CD20，利妥昔单抗治疗不会影响浆细胞分泌免疫 球蛋白。
• 随着CD20细胞被清除，记忆B细胞数量减少，导致免疫球蛋白 水平下降。
• 多疗程利妥昔单抗治疗后，HBV抗体滴度下降或消失，乙肝病 毒抗原重新出现。
• Anti-HBs滴度下降和利妥昔单抗治疗次数有关，抗体滴度下降 和HBV DNA负荷升高也有关。
胞，使肝细胞大量破坏，发生急性肝炎甚至爆发性肝 炎。
恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活发生率
• 伴有HBsAg（+）或HBcAb（+）淋巴瘤患 者接受化疗或免疫抑制治疗时，HBV再激 活风险高
•
HBsAg阳性：20-50%
•
HBcAb阳性：3-45%
乙肝病毒再激活导致急性肝炎的发生率
• 乙肝病毒再激活导致急性肝炎甚至爆发性肝炎
阳性率最高占8.57%。而1-4岁儿童阳性率最低，仅占 0.96%(近10年计划免疫成效) 。
• 按人口推算，我国约9300万人为乙肝病毒携带者。
恶性淋巴瘤伴乙肝感染发生率
• 中山大学肿瘤医院的病例对照研究， HBV感染率 （HBsAg+, HBeAg+, HBeAb+, HBcAb+)
–B细胞淋巴瘤 30.2% –T细胞淋巴瘤 19.8% –其他恶性肿瘤 14.8%
• 乙肝病毒再激活后表现
– 无症状的肝功能损害 – 急性肝炎：大片肝坏死 – 肝功能衰竭甚至死亡，死亡率5％－12％
• HBsAg阳性的NHL患者化疗后，乙肝病毒激活的发生率约 20％－50％
利妥昔单抗
• 利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20的单克隆抗体，广泛应用于B细胞恶 性淋巴瘤的治疗。
• 拉米夫定预防组11例，非预防组 20例 • 乙肝病毒再激活的发生率
– 预防组 9% – 非预防组 85%（p<0.001），其中非预防组1例发生肝功能衰竭而
死亡。
• 完成预计的多柔比星剂量强度
– 预防组 80% – 非预防组 55%
J Korean Med Sci 2003; 18: 849-854.
Cancer 2006; 106(6): 1320-1325.
• 对于化疗或其他免疫抑制药物引起的乙肝病毒再激活，拉 米夫定显示了治疗作用。
• 之后，拉米夫定被用于接受化疗的HBV携带者的预防性治 疗，所发表的一系列研究结果显示了拉米夫定的预防价值。
拉米夫定预防：历史对照研究
• Yeo等：一项非随机的历史对照研究 • 病例包括各种肿瘤类型，其中包含恶性淋巴瘤，所有患者
历史对照非随机临床研究
• 40例NHL和HL患者，化疗+拉米夫定预防 • 历史对照组116例患者未接受预防性抗病毒治疗。 • 拉米夫定预防组肝炎发生率17.5%，其中1例为病毒激活后
肝炎，YMDD突变。 • 非预防组肝炎发生率51.7%，其中6例（5.2%）因肝炎死亡。 • 但非预防组未检测HBV DNA。
• 诊断乙肝病毒再激活性肝炎应同时符合上述两个条件。
乙肝病毒再激活的危险因素
• 化疗前病毒负荷高 • HBeAg阳性 • anti-HBs阴性
HBsAg阳性
• 首先，检测HBV DNA水平
• 治疗期间（不论HBV DNA水平如何），均 应给予NAs
核苷类似物（HAs）
预防性抗病毒治疗研究
• 拉米夫定是一种核苷类似物，具有抗乙肝病毒的作用，首 先被批准用于慢性活动性乙肝的治疗。
Drug Saf. 2005, 4: 599-608.
Fra Baidu bibliotek
乙肝病毒再激活性肝炎的诊断
• 诊断乙肝病毒再激活导致的肝炎应除外其他原因所至的肝 功能异常。
• 化疗后肝炎定义为：
– 血清ALT水平较正常值上限升高3倍或以上 – 或ALT增高的绝对值超过100U/L。
• 乙肝病毒再激活的诊断标准为：
– HBV DNA负荷是基线水平的10倍或以上 – 或HBV DNA绝对值 ＞105拷贝/ml
• 停止利妥昔单抗治疗至抗体滴度恢复可能需要6个月。
利妥昔单抗+化疗后病毒血清学的变化
• Tsutsumi等监测了5个NHL接受利妥昔单抗+化疗患者的病 毒血清学的变化。
• 3个anti-HBs 阳性的患者经R+化疗后发生了病毒激活性肝 炎
– anti-HBs 滴度下降 – HBsAg转阳 – HBV DNA可检测到
Cancer 2007;109:1360–1364
恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活
• 血液系统恶性肿瘤接受化疗后发生乙肝病毒激活 的报告最早见于1975年。
• 至今，已经广泛认识到细胞毒药物化疗和其他免 疫抑制治疗与乙肝病毒的再激活有关。
–化疗导致的免疫抑制使肝细胞内乙肝病毒复制增加。 –免疫重建时，细胞毒T淋巴细胞杀伤含乙肝病毒的肝细
非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感 染经化疗后再肝炎病毒再激活的
余双
乙肝病毒感染发生率
• 全世界
–大约1/3人口感染过HBV –超过3.5亿人口为乙肝病毒携带者
• 我国卫生部调查结果
–1992年，全国HBsAg阳性者占总人口的9.75%。 –2006年，1-59岁人口HBsAg阳性占7.18%，15-59岁人口
24.4
P值 p<0.001
肝炎发生率 （%）
44.6
P值 p<0.0001
预防组 65
4.6
17.5
•对照组发生乙肝病毒再激活的危险因素：应用蒽环类药物和恶性淋巴瘤。
J Clin Oncol 2004, 22:927-934.
回顾性非随机研究
• Lee等回顾性分析了31例HBsAg阳性的接受化疗的NHL患 者
均HBsAg阳性。 • 拉米夫定预防性治疗65例患者，化疗前7天起服用拉米夫
定至化疗结束后8周停药。 • 历史对照组193例各种肿瘤患者，仅接受化疗未接受拉米
夫定预防。
J Clin Oncol 2004, 22:927-934.
拉米夫定预防：历史对照研究
病例数 历史对照 193
乙肝病毒激活 率（%）
• 临床研究显示主要不良反应是输注相关反应，未增加患者感染的发生 率。
• 已经认识到利妥昔单抗治疗后导致病毒感染发生机会增加带状疱疹、 巨细胞病毒、JC疱疹病毒等感染。
• 利妥昔单抗加化疗后发生乙肝病毒再激活，甚至爆发性肝炎而死亡。 • 2004年美国FDA发出警告，乙肝病毒携带者接受利妥昔单抗治疗时应
警惕乙肝病毒再激活的危险
利妥昔单抗治疗与乙肝病毒再激活
• 浆细胞不表达CD20，利妥昔单抗治疗不会影响浆细胞分泌免疫 球蛋白。
• 随着CD20细胞被清除，记忆B细胞数量减少，导致免疫球蛋白 水平下降。
• 多疗程利妥昔单抗治疗后，HBV抗体滴度下降或消失，乙肝病 毒抗原重新出现。
• Anti-HBs滴度下降和利妥昔单抗治疗次数有关，抗体滴度下降 和HBV DNA负荷升高也有关。
胞，使肝细胞大量破坏，发生急性肝炎甚至爆发性肝 炎。
恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活发生率
• 伴有HBsAg（+）或HBcAb（+）淋巴瘤患 者接受化疗或免疫抑制治疗时，HBV再激 活风险高
•
HBsAg阳性：20-50%
•
HBcAb阳性：3-45%
乙肝病毒再激活导致急性肝炎的发生率
• 乙肝病毒再激活导致急性肝炎甚至爆发性肝炎
阳性率最高占8.57%。而1-4岁儿童阳性率最低，仅占 0.96%(近10年计划免疫成效) 。
• 按人口推算，我国约9300万人为乙肝病毒携带者。
恶性淋巴瘤伴乙肝感染发生率
• 中山大学肿瘤医院的病例对照研究， HBV感染率 （HBsAg+, HBeAg+, HBeAb+, HBcAb+)
–B细胞淋巴瘤 30.2% –T细胞淋巴瘤 19.8% –其他恶性肿瘤 14.8%