GMP与无菌操作相关要求知识培训

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谢 谢 大 家
B级区
• 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 指无菌配制和灌装等高风险操作A
C、D级区
• 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
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洁净度级别的标准
最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP） GMP） 最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP C级背景下的局部A级 级背景下的局部A • 高污染风险的产品灌装（或灌封） C级 • 产品灌装（或灌封） • 高污染风险产品的配制和过滤 • 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） • 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 • 轧盖 • 灌装前物料的准备 • 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） • 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗
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洁净度级别的标准
• 我国洁净度级别的标准（新版GMP） 我国洁净度级别的标准（新版GMP）
A级区
• 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶 的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作 台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区 必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有 必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有 数据证明单向流的状态必须验证。 • 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
关键点
“B”级
0.45±20% m/s
“A”级
M 包材 灭菌 灭菌 灭菌 灭菌
M
操作者不能进 入“A”级别区 域。
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环境监测
• 环境监测
考虑以下方面
• • •
洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域
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我们应谨记： 我们应谨记：
我们的工作关系着人的生命安危和健康 我们的职业是一个崇高的职业，责任重大 我们的职业是一个崇高的职业， 我们的工作质量直接影响着产品质量 我们应自觉遵守GMP和操作规范，提高个人修养， 我们应自觉遵守GMP和操作规范，提高个人修养， 和操作规范 保证产品使用安全、稳定、有效！ 保证产品使用安全、稳定、有效！
•
手是我们工作时使用的最重要的工具之一，只要触摸到污染的东西， 微生物就会留在你手上或指甲里，因此手是最大的细菌传播工具和途 径。在药品生产时必须保持手的清洁。
无菌操作
洁净室清场与清洁方法 洁净室清场顺序及注意事项：
天花板、墙壁、与墙壁连接的物体、管道、台面、 设备、地面。 先上后下、先里后外、先清洗、再清洁、后消毒， 不要在清洁过的地面上走动。
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洁净度级别的检测标准（新版GMP与98版比较 洁净度级别的检测标准（新版GMP与98版比较） 检测标准 版比较）
悬浮粒子最大允许数/立方 悬浮粒子最大允许数 立方 微生物监测的动态 标准 米 表面微生 洁净 静态 静态 动态 物 沉降 洁净度 度级 菌 接触 级别 浮 沉 别 浮游 （90 碟 （98版 版 游菌 降 （新 菌 指 mm） mm） （55 5指 GMP） ） cfu/ / 立 菌/ 版 cfu/ ≥5µ ≥0.5µ 手套 ≥0.5µm ≥5µm 方米 皿 GMP） ≥0.5µm ≥5µm m3 cfu mm ） m m /4小 /4小 ） cfu / 时(2) cfu / 手套 碟 100级 级 / 3,500 / 0 / 5 / 1 / A级 级 B级 级 3520 3520 20 3520 29 20 <1 <1 <1 <1 5 － － 尘粒最大允许数 微生物最 /立方米 立方米 大允许数
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2011年 2011年4月24日星期日 24日星期日
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无菌药品GMP管理的基本原则 无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 培养基模拟灌装 灭菌方法
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培养基无菌灌装试验 培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下 原则：
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灌装少于5000支时，不应检出污染品； 灌装少于5000支时，不应检出污染品； 灌装在5000至10000时： 灌装在5000至10000时： • 有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌 装试验 • 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理 由 灌装超过10000支时： 灌装超过10000支时： • 1支污染需进行调查 • 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理 由 发生任何微生物污染时，均应进行调查
10,000 2,90 350,000 2,000 100 3 C级 352,000 级 0 级 100,000 3,500,00 3,520,0 29,0 20,000 500 10 D级 级 0 00 00 级 300,000 10,500,0 1,00 60,000 15 00 0 级
35200 2900 0 10 5 5 35200 29000 00 100 50 25 不作 不作规 规定 定 200 100 50
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无菌操作
无菌更衣程序验证 无菌更衣程序验证
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无菌操作
在洁净区内工作的要求
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接触物品前应对手（手套）消毒 工作时，不要触摸口罩 揉鼻子去更衣室，并更换手套和口罩 操作时，不要坐着 不要在层流下面的工作台上休息 休息时，站着，手臂顺着身体下垂，不要把两臂交叉， 也不要放在臀部 休息时，坐着，双手放在膝盖上，不要交叉双手或双脚 工作中必要时才讲话 工作时，可使用电话，不可通过气锁讲话。
无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应根据 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应根据 产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择
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无菌药Baidu Nhomakorabea的厂房、设备设计 无菌药品的厂房、
关键操作区气流方向示例
10000级
100级
M
包材
灭菌
M
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无菌药品的厂房、设备设计 无菌药品的厂房、
关键操作区气流方向示例
无菌操作
物料卫生： 符合要求的物料是生产合格产品的前提，因此用于生 产的物料必须是符合质量标准的。一方面我们所使用的 物料必须经检验合格，最重要的另一方面必须保证物料 在使用的过程中不得受到污染。
进入洁净区的物料必须对其外包装处理。 流转过程的物料必须密闭。 盛装物料的容器具必须是经过消毒的。
卫生管理
洁净室的清洁方法：
真空吸尘：仅对大尘埃粒子有效 干擦：干擦可能脱落尘埃粒子，通常仅用于擦干潮 湿表面 湿擦：这是大多数的除污及清洁的方法。
培养基无菌灌装试验
• 培养基模拟灌装(新版GMP) 培养基模拟灌装(新版GMP) • 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有 影响的关键生产工序 • 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 • 首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验 首次验证每班次需要连续进行3 • 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺 及人员有重大的变更后重复进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每 次至少一批
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灭菌方法
• 灭菌：杀灭所有微生物 • 灭菌方法
热力学灭菌
• 湿热灭菌 • 干热灭菌 121℃ 30min，115℃ 121℃ 30min，115℃ 30min
辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤
• 流通蒸汽处理不属于最终灭菌
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任何GMP和规范 任何GMP和规范都不可能把药品生产方方面面的细节要求 和规范都不可能把药品生产方方面面的细节要求 都规定清楚; 对于没有明确规定的，我们可基于科学和风险来判断可采纳 对于没有明确规定的，我们可基于科学和风险来判断可采纳 的恰当方式或方法。 的恰当方式或方法。
无菌药品的厂房、设备设计 无菌药品的厂房、
• 无菌药品的厂房、设备设计
最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险， 用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的 次数和复杂程度
• 通常采用以下方法 • 将人员与环境隔离 • 限制人员接触无菌物品 • 使其完全离开（操作）环境 • 上述方法结合使用
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洁净度级别的标准
WHO GMP 美国 209E 美国 习惯分类 ISO/TC （209） ） ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EEC GMP
中国新版 GMP A
A B C D
M3.5 M3.5 M4.5 M6.5
100 100 10 000 100 000
A B C D
B C D
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无菌药品GMP管理的基本原则 无菌药品GMP管理的基本原则
• 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产 应有各种特殊要求 • 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及 其工作态度 • 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制 订并经验证的方法及规程进行 • 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最 终操作或成品检验
设备卫生： 除了对设备保养外，更重要的目的是防止交叉污染。因 此，每次使用完或使用前都要对设备进行清洁，确保产 品符合标准。
清除 清除文件、器具和残余物料。 清洁 用饮用水、纯化水或注射用水进行冲洗。 消毒 对需要用消毒液对设备消毒的进行消毒。
无菌操作
卫生管理
生产现场卫生： • 如果我们所用的物料微生物指标均符合要求，可生产出来的成品的微 生物指标检测却不符合要求，这就是未做好生产现场卫生管理的直接 体现。 • 生产前注意上批清场是否在效期内，超过有效期应重新清场且符合 要求。 • 生产过程中随时保持现场的卫生工作，不得出现脏、乱、差的场面， 物料、设备应符合要求。 人员卫生： • 要养成良好的卫生习惯，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、 勤换衣。
合理确定取样点的位置
• • • •
无菌操作
• 无菌操作
• 更衣 • 无菌生产操作
• 当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净 区内的各种活动。 • 人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活 动散发过多的微粒和微生物。
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无菌操作
更衣要求
正确的更衣要求
• • • • • • • • • • • 在净化室工作，必须遵守洁净室内每一个细节的工作规范 不允许将任何有害的物质带入洁净室； 避免污染带给产品可能的严重损害； 人员的清洁和卫生是很重要的； 进入洁净室必须卸妆； 工作服帽子大小要合适，必须遮盖所有头发，以防止皮肤 碎片及头发屑污染； 不得将手机、手表及首饰带入洁净室； 戴口罩是控制来自口腔污染的有效方法之一； 洁净工作服不得接触地面； 穿洁净鞋或鞋套时，其他部位不得接触地面； 进入洁净室要正确着装。
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洁净度级别的标准
非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP） GMP） 最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP
B级背景下的A级 级背景下的A 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、 压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态 下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌