保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗精品PPT课件

120
不受抑制的胰高糖素
110
100
90
240
–60
0
60
120
180
时间（分钟）
胰高糖素 (µµg/ml)
2型DM患者β细胞功能下降
HOMA % 敏感性 HOMA % beta
60
胰岛素敏感性
40
20
0
0
2Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.
– 胰岛素分泌量的缺陷：β细胞数量减少功能障碍。 – 胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。 – 胰岛素分泌时相缺陷：
• 胰岛β细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛 素分泌的第1时相消失，第2时相代偿性增高；
• 失代偿期时，1相和2相分泌均下降，此时胰岛β细胞功能 只及原来的50％；
• 葡萄糖毒性的产生机制：
– GLUT-2基因表达及活性下调。 – GK基因表达及活性下调。 – PKC活性降低。 – PDX-1基因表达减少。 – 胰岛素原/胰岛素比例增高。 – ROS增加。 – 胰岛β细胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等过度表达。
β细胞功能进行性丢失的原因
• 脂毒性作用
– 神经酰胺途径：胞质内脂酰辅酶A增多，软脂酰辅酶A与丝 氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）的催化下合成神经酰 胺，激活核因子NF-κB而上调iNO，NO源性自由基生成增 加，使DNA受损而引发凋亡。
– 氧化应激途径：FFA介导激活NF-κB，增加ROS形成及减少 谷胱甘肽有关。
– 激素敏感性脂肪酶（HSL）过表达：HSL通过PPAR及其他 转录因子提供脂质体配基，进而改变UCP-2等基因表达介导 β细胞的脂毒性作用。
保护胰岛功能及促进胰岛再生 临床治疗
内容
• β细胞的发育和正常胰岛素分泌 • 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 • β细胞功能进行性丢失的影响因素 • 临床干预对β细胞的保护及再生作用
β细胞的发育和正常胰岛素分泌
• 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。 • 胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。 • 胰岛β细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或
临床干预对beta细胞的保护及再生作用
• 短期胰岛素强化治疗 • β细胞K通道开放剂 • 抗凋亡药物
–Aminoguanidine –Incretin mimetics and enhancers –Thiazolidinediones • 其他药物 –ACEI/ARB –那格列奈/瑞格列奈
对T2DM的短期胰岛素强化治疗
β细胞功能进行性丢失的原因
•炎症因子作用
–2型糖尿病是一种炎症性疾病。 –胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-α和IL-6浓度
升高,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。 –血清炎症标志物C反应蛋白(CRP)的升高可能与糖
尿病大血管病变－动脉粥样硬化的发生密切相关。
β细胞功能进行性丢失的原因
•胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积
β细胞功能进行性丢失的原因
•胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积
–激活凋亡信号蛋白 –导致细胞膜受损 –干扰钙离子调节 –诱导氧化应激和内质网应激 –影响凋亡相关基因的表达
内容
• β细胞的发育和正常胰岛素分泌 • 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 • β细胞功能进行性丢失的影响因素 • 临床干预对β细胞的保护及再生作用
• 2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平,缓解 高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应,使β细胞功能得到最 大程度的恢复。
– 线粒体相关途径：ATP含量及ATP/ADP比例减低，丙酮酸 脱氢酶（PDH）活性降低和解偶联蛋白-2（UCP-2）过表达， GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损。
– 内质网应激：FFA启动内质网应激，生长抑制和DNA损害 的基因153、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族 (Caspase) 占主导地位，诱导细胞凋亡。
– 胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变， 也是造成2型糖尿病胰岛β细胞数量减少的主要原因之一。
– 胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽，即胰 淀素（Amylin）。
– 当胰淀素前体呈不当比例分泌时，该区域与细胞基底膜的乙 酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变， 形成β片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。
萎缩来维持动态平衡。
β细胞的发育和正常胰岛素分泌
• β细胞分泌胰岛素的过程:
–葡萄糖转运子(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内 –ADP转化为ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道 –膜电位发生变化,细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流 –细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上,并释放胰岛素
β细胞的发育和正常胰岛素分泌
• 体内胰岛素呈双相分泌:
–第一时相分泌快速,血糖升高后1～3min即开始,大 约10min内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成, 限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。
–第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数小时,持续的时间 和血糖水平升高程度相一致。
2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷
• 胰岛细胞功能受损表现主要：
80
Beta细胞功能
60
40
20
0
0
2
4
6
诊断之后的年限
β细胞功能进行性丢失及原因
• UKPDS结果显示,无论采取何种治疗手段,糖尿病患者 胰岛β细胞功能均进行性丧失
• 早期存在的IR和胰岛β细胞功能异常受遗传因素影响 • β细胞功能进行性下降
– 葡萄糖毒性 – 脂毒性 – 炎症因子 – 胰淀素
β细胞功能进行性丢失的原因
• 其后β细胞功能逐渐衰竭至丧失。
2型DM患者对高碳水化合物餐的 胰岛素及胰高糖素反应
葡萄糖 (mg/100 ml)
I胰岛素 (µU/ml)
2型糖尿病 (n=12)*
360
非糖尿病对照 (n=11)
330
300
进餐
270
240
110 80
150 120
胰岛素反应被抑制/延迟
90
60
30
0
140
130
– PPAR途径：UCP-2蛋白过表达，ATP/ADP水平降低。 – 蛋白激酶途径：PKB的磷酸化活性降低，β细胞凋亡增加。
PKC-δ信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡。
β细胞功能进行性丢失的原因
• 脂毒性作用
– 转录因子途径：cAMP反应元件调控因子阻遏物（CREM17X及ICER-1）mRNA水平明显升高，抑制第1时相的分泌。