糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病的关系

糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变关系研究进展

全网发布：2011-06-23 21:40 发表者：徐勇2577人已访问

糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变关系研究进展

彭艳1综述徐勇审校

【摘要】糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病中最常见的两种并发症。由于二者同属糖尿病微血管并发症，发生机制和发生时间具有相似性，但也有异质性。一种并发症的出现可预测另一种并发症发生发展。认清二者关系可以在一系列相关征象出现时提示糖尿病微血管疾病的发生发展，更早的诊断、治疗，减少并发症的危害。

【关键词】糖尿病肾病；糖尿病视网膜病

The advance of the relationship between diabetic nephropathy and diabetic retinopathy Peng Yan,Xu Yong.Department of Endocrinology,The affiliated hospital of Luzhou Medical College,Sichuan 646000,China

【Abstract】diabetic nephropathy(DN) and Diabetic retinopathy(DR) are the most common microvascular complications in diabetes. Because both of them belong to microvascular complications in diabetes, they share some similarity in pathogenesis and clinical duration, but there are some difference between them. The presence of one can predict the development of another. A scoring system that can predict the development of diabetic microvascular complications may facilitate the early identification of those patients so as to early diagnose ,treat and reduce the harm.

【Key words】Diabetic retinopathy; Diabetic nephropathy

糖尿病糖尿病肾病(DN)与视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的两种微血管并发症，糖尿病视网膜病可导致不可逆性失明，是致盲的主要因素之一。糖尿病肾病则是导致西方国家终末期肾病的首要原因,也是1型糖尿病患者死亡的主要因素。经DCCT和UKPDS证实慢性高血糖是二者的共同病因，其发病机制、临床病程有相似性，也有差异性。了解二者异同和联系，指导临床诊断及治疗，具有临床实用价值。故本文对二者发病机制、临床联系进展做一综述。

1 糖尿病视网膜病变与糖尿病肾脏病变的发病机制

1.1 共同发病机制

1．1.1 遗传因素：

Fogarty 等在96 个2 型糖尿病肾病家系的6 481 对亲属对的研究中发现,尿白蛋白排泄率、系统性高血压呈高度遗传,两者呈显著正相关,提示这些性状可能共有某种相同的遗传决定

因素［1］。群体研究也表明DN 的发生存在遗传易感性。DN 与染色体相关位点或等位基因的连锁同样也支持遗传因素在DN 易感性中的作用。Rf1、Rf2可能为糖尿病肾病易感基因。美国DCCT 研究小组及其他研究曾报道发现,家族性糖尿病成员中严重DR 也呈现家庭性群集发生，人白细胞抗原表现型4/0,3/0,x/x与视网膜病变密切相关［2］。

1.1.2 高血糖所致代谢异常：

①糖基化终产物（AGES）形成：引起视网膜内皮细胞紊乱，促内皮细胞增殖，可促使肾小球系膜增殖和肾小球基底膜增厚，血管通透性增大。还可使肾小管上皮细胞发生表型转化，转化成肌纤维细胞。②多元醇通路活化：山梨醇增多，视网膜血管周细胞凋亡。肾小管上皮细胞可刺激AR生成山梨醇，使细胞肿胀，机构，功能受损。③蛋白激酶C(PKC)激活：蛋白激酶C某些异构体激活，可导致糖尿病相关性并发症的细胞事件。④磷酸戊糖：过量的细胞内葡萄糖可以分流至己糖胺途径,并可以导致几种糖尿病并发症的产生。己糖胺途径被激活后[1]

,导致高血糖诱导的PAI-1 基因转录的增加。还可以调节其他葡萄糖反应基因。这些转录因子乙酰糖胺化和磷酸化的相反修饰比例可能发挥着调节葡萄糖反应基因的转录水平的作用［3］。⑤氧化应激：Chen等［4］在动物实验中发现oxLDL可通过刺激过氧化物、氧自由基的产生，损伤肾小球。由于氧化应激的亢进，表皮生长因子(EGF)，IL- 8，粘附分子PDGF 等可促进参与微血管病变的发病及与进展的有关因素基因的表达［5］。⑥活性氧族（ROS）与肾素血管紧张素醛固酮系统（RAS）：二者会有放大信号传导作用，ROS增加会使细胞外基质（ECM）增加加速肾损害。AGE会使RAS升高，MCP-1会使ROS表达增加。达到损害肾脏结果［6-12］。二者都可损害视网膜。

1.1.3 血液流变学

糖尿病时血流变学异常，可导致视网膜毛细血管微小血栓形成，视网膜血流量减少，视网膜缺血。而肾血流动力学改变，可导致肾小球高灌注，使肾小球毛细血管通透性增加和蛋白尿发生，最终导致肾小球硬化。

1.1.4 各种细胞因子、生长因子作用

①血管内皮生长因子（VEGF）在糖尿病视网膜病变中起关键作用，在血管增生紊乱患者血中可查见VEGF［14-15］。VEGF能强烈地刺激视网膜血管内皮细胞的增殖和迁移,促进新生血管形成,引起一系列并发症，同时在糖尿病肾病中起重要作用。②胰岛素生长因子(IGF)，Lauszas等研究103个孕妇，发现视网膜病变与IGF-1升高有关。Chantelau发现2型糖尿病血糖控制不好的IGF-1高，视网膜病变重。③转化生长因子（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）引起细胞增生、肥大,诱导内皮细胞凋亡与损伤,造成视网膜与肾脏损害。④其他因子：NF-KB、MMP-9、ET等都在糖尿病视网膜病变及肾病中均起重要作用。

1.1.5 其他因素

如免疫炎症因素，一氧化氮和一氧化氮合酶等都参与糖尿病微血管并发症的发生。

1.2 不同机制

1.2.1 糖尿病视网膜病变发病机制

与糖尿病肾病不同，糖尿病视网膜病变不仅是微血管病变，也是神经疾病。糖尿病病人及动物试验都证实视网膜病变有神经损害，这种损害发生在疾病早期，特别是神经节细胞的程序性死亡，在早期就出现并贯穿于整个病程。1型糖尿病在出现视网膜病变临床症状前视网膜电图就有异常，B波波幅下降。这提示神经胶质细胞功能减退。①视网膜神经保护机制在防治糖尿病视网膜的不可逆细胞死亡中起重要作用。②糖尿病使谷氨酸增加，谷氨酸可使钙内流，产生氧化应激，导致神经细胞、神经胶质细胞死亡。神经胶质细胞死亡可以增加内皮受损，导致血管通透性增加，致视力丧失，特别是有斑点出血患者［16］。

与糖尿病肾病不同的分子机制：①间质衍生因子1（SDF-1）：SDF-1通过其受体CXCR-4与VEGF共同提高内皮形成。VEGF使内皮表达CXCR-4，SDF-1又促进VEGF表达。SDF-1使原始内皮细胞与内皮细胞迁移，形成新生血管与大量视网膜血管。SDF-1在糖尿病视网膜病变中起重要作用。SDF-1与VEGF聚集在玻璃体，引起视网膜斑点出血与水肿。玻璃体内抗-SDF-1可抑制血管发生［17］。②色素上皮衍生因子（PEDF）：PEDF可积极减少或修复视力下降［18］，同时PEDF刺激视网膜多种细胞成分增生,最终导致新生血管增生,牵拉性视网膜脱离而失明，相关性也明显。③生长抑素类似物(SS):眼球内SS减少会导致血管增生［19］。④抗血管内皮因子(ARMD):也与糖尿病视网膜病变有关。

眼部因素如玻璃体、眼轴长短、眼压及自身调节的损害对DR的发生、发展均有一定影响。

1.2.2糖尿病肾病发病机制

与糖尿病视网膜病变不同的参与糖尿病肾病的细胞因子有：

①肝素结合细胞因子(MK):高血糖时MK可使MdK-/-细胞磷酸化，在糖尿病肾病中起关键作用。MK使局部缺血可致细胞死亡［20］。缺血再灌注损伤可致肾损害［21］。还可使抗ODN表